Verfahren zur Herstellung substituierter Butyramide
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Tertiäramino- 4-niedrig-alkyl-butyramiden.
Es ist bekannt, primäre Tertiäramino-2, 2-diphenyl-alkanoamide durch Alkylieren von 2, 2-Diphenylacetonitril mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid und Hydrolysieren der erhaltenen Nitrile zum ge wünschten Amid, herzustellen. Siehe diesbezüglich Bockmühl et al., Deutsches Patent Nr. 731561 ; Bock mühl et al., Ann. 561, 52 (1948) ; Cheney et al., J. Org. Chem. 17, 771 (1952) ; Wheatley et al., J. Org.
Chem. 19, 794 (1954) und Speeter (USA-Patent Nr. 2 647 926). Sekundäre und tertiäre Amide, das heisst Amide, in welchen eine, respektive zwei der Wasserstoffatome der Amidogruppe substituiert sind, können jedoch auf diese Art nicht hergestellt werden.
Es ist ferner bekannt, tertiäre Amide von Tertiär- amino-2, 2-diphenyl-alkansäuren durch Reaktion eines 2, 2-Diphenyl-essigsäurehalogenids mit einem sekundären Amin zu einem tertiären Amid und Alkylierung des Produktes mit einem Tertiäraminoalkylhalogenid herzustellen. Siehe Bockmühl et al. und Cheney et al., wie oben erwähnt. Sekundäre Amide können jedoch nach diesem Verfahren nicht hergestellt werden.
Es ist ebenfalls bekannt, dass Amide durch Reaktion der entsprechenden Säurehalogenide mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin erhalten werden können. Ein Verfahren dieser Art wurde von Bockmühl et al., siehe oben, verwendet, um a, a-Diphenyl-l-piperidinbutyramid herzustellen unter Verwendung von Phosphorpentachlorid zur Bildung des Säurechlorides. Versuche, 4-Tertiäramino- 2, 2-diphenyl-butyramide nach diesem Verfahren zu erhalten unter Verwendung von Thionylchlorid zur Herstellung des Säurechlorids waren jedoch nicht erfolgreich, weil das Säurehalogenid entweder nicht entsteht, wenn Thionylchlorid verwendet wird, oder unstabil ist, so dass statt der gewünschten Säurehalogenide Pyrrolidone gebildet werden [Clarke et al., J. Am.
Chem. Soc., 71, 2821 (1949)]. Diese Ringbildungen sind unabhängig von der Natur der tertiären Aminogruppe. Sogar mit cyclischen tertiären Gruppen wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-und dergleichen Gruppen wird der Heteroring geöffnet und die Ringbildung tritt ein (Clarke et al., loc. cit., Lucas et al., USA-Patent Nr. 2555354).
Es wurde. nun gefunden, dass keine Ringbildung bei 4-Tertiäramino-butyrylhalogeniden, die aus Thionylchlorid hergestellt wurden, eintritt, oder dass sie stark herabgesetzt ist, wenn in 4-Stellung eine Methyloder eine andere niedere Alkylgruppe vorhanden ist, und dass 4-Tertiäramino-4-niedrig-alkyl-butyramide hergestellt werden können, indem 4-Tertiäramino-4- niedrig-alkyl-buttersäuren mit Thionylhalogenid umgesetzt werden und erhaltene Säurehalogenide der Aminolyse (inkl. Ammonolyse) unterworfen werden, um die gewünschten Amide zu ergeben.
Die Umwandlung der Säuren in die Säurehalogenide mittels Thionylhalogenid kann nach den bekannten Methoden zur Herstellung der Säure- halogenide von Carboxylsäuren durchgeführt werden.
Im allgemeinen wird es genügen, die Komponenten bei Zimmertemperatur zu vermischen und gegen Ende der Reaktion hin leicht zu erwärmen, beispielsweise auf dem Dampfbad, und sodann den Überschuss an Thionylhalogenid durch Destillation unter verminder- tem Druck zu entfernen. Es ist wünschenswert, die Temperatur immer unter etwa 80-100 C zu halten, um die Ringbildung herabzusetzen oder zu verhindern.
Auch die Aminolyse kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden. Im allgemeinen wird es genügen, die Komponenten zu mischen, falls nötig unter anfänglichem Kühlen, z. B. in einem Eisbad, und leichtem Erwärmen, z. B. auf einem Dampfbad.
Die Temperatur sollte etwa 80-100 C nie überstei- gen, um die Ringbildung herabzusetzen oder zu verhindern. Die Aminolyse wird mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Äthylendichlorid, aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder Di-niedrig-alkyl-äthern ausgeführt. Auch die Herstellung der Säurehalogenide kann in solchen inerten Lösungsmitteln erfolgen.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich zur Herstellung bekannter Amide, z. B. 4-Dimethylamino2, 2-diphenyl-valeramid, 4-Piperidino-2, 2-diphenylvaleramid, 4-Diäthylamino-2, 2-diphenyl-valeramid usw. (Speeter, loc. cit). Es kann ferner zur Herstellung von N-mono-und N-disubstituierten Analogen derselben herangezogen werden. Insbesondere eignet es sich zur Herstellung von Amiden von 4-Tertiäramino- 4-niedrig-alkyl-butyramiden mit zwei Substituenten in a-Stellung. Die a-Substituenten können sehr verschiedener Art sein, wie durch Clarke et al. und Speeter (loc. cit.) gezeigt wurde.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich deshalb besonders zur Herstellung von Amiden der Formel
EMI2.1
worin R ein Alkylradikal mit nicht über 4 C-Atomen, R1 und R2 niedrige Kohlenwasserstoffgruppen wie z. B. niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Arylund ähnliche Gruppen oder substituierte niedere Kohlenwasserstoffgruppen, Z ein Amidorest und Y ein tertiäres Aminoradikal ist.
Der Ausdruck nieder bedeutet nicht mehr als 8 C Atome. Als substituierte Kohlenwasserstoffreste kommen solche in Frage, welche indifferente Substituenten aufweisen, das heisst Substituenten, die sich in den in diesem Verfahren auftretenden Reaktionen inert verhalten, wie z. B. Chlor, Brom, Jod, Nitro, Oxy, niedrig-Alkoxy, niedrig Tertiäramino usw. Die ter tiären Aminoradikale können acyclisch oder cyclisch (heterocyclisch) sein und sind meist Di-niedrig-alkyl amino-radikale, in welchen die Alkylgruppen miteinander verbunden sein können, um mit dem Stickstoffatom eine gesättigte, heterocyclische Gruppe zu bilden, wie z. B. Pyrrolidino-, Piperidino-und Morpholinogruppen und deren Homologe. Die Amidogruppe kann primär, sekundär oder tertiär sein.
In den sekundären und tertiären Amidogruppen sind die N-Substituenten vorteilhafterweise niedere Kohlenwasser stoffgruppen.
Beispiele von niederen Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Octyl, inklusive ihren isomeren Formen. Beispiele niedriger Alkenylgruppen sind Allyl, 1-Propenyl, die verschiedenen Butenyle, Hexenyle, Octenyle usw. und ihre Isomeren. Beispiele von niedrigen cycloaliphatischen Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclo- pentyl, Cyclohexyl, Dimethyl-cyclohexyl, Cyclohexenyl usw., sowie ihre Isomeren. Beispiele von niederen Aralkylgruppen sind Benzyl, Methylbenzyl, Phenetyl und dergleichen sowie ihre Isomeren. Beispiele von niederen Arylgruppen sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Chlorophenyl, Dichlorophenyl, Chlorotolyl usw. und ihre Isomeren.
Beispiele von tertiären Aminoradikalen sind Di-niedrig-alkylaminoradikale, in welchen die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können und Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Octyl usw. sowie deren Isomere sein können, und Di-niedrig-alkylamino-radikale, in welchen die Alkylgruppen zu einer gesättigten heterocyclischen Gruppe miteinander verbunden sind, wie Pyrrolidino, Morpholino und Piperidino-radikale und ihre Homologen wie 2-Methyl-morpholino, 2, 2-Dimethyl-pyrrolidino, 4-Methyl-piperidino und dergleichen.
Die Ausgangsstoffe können durch folgende Reaktionen erhalten werden :
EMI2.2
Die erfindungsgemässe Herstellung der Amide erfolgt nach den folgenden Reaktionen :
EMI3.1
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen stellen eine Klasse von therapeutisch und pharmakologisch aktiven Aminen dar.
Die unsubstituierten Amide haben eine anticholinergische Wirkung, während die substituierten Amide diuretisch wirken. Die monosubstituierten Amide haben gute oxytoxische Eigenschaften.
Beispiel 1
Der Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden : A. Saures Sulfat von 4-Dimethylamino-2, 2 diphenyl-valeriansäure
Eine Lösung von 600 cm3 konzentrierter Schwe felsäure und 350 cm3 Wasser wurde in einem Eisbad ekühlt und unter Rühren allmählich in einen 3-Liter Kolben gegeben, der 500 g (1, 8 Mol) 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeronitril (Cheney et al., loc. cit.) enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde während 5 Stunden gerührt und auf 1500 C erhitzt, über Nacht stehengelassen und durch eine Glasfilternutsche abfiltriert. Das erhaltene rohe, feste Produkt wurde mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen und aus 3 Litern Methanol umkristallisiert.
Auf diese Art wurden 627 g (88% Ausbeute) an saurem Sulfat der 4 Dimethylamino-2, 2-diphenylvaleriansäure erhalten, F. 220-222 C.
B. Saures Sulfat des 4-Dimethylamino-2, 2 diphenyl-valezylchlorids
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wurden unter Rühren 525 cm3 Thionylchlorid rasch zu 350 g (0, 885 Mol) des sauren Sulfates von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 1% Stunden bei Zimmertemperatur und anschliessend während einer Stunde auf dem Dampfbad gerührt. Der Überschuss an Thionylchlorid wurde durch Vakuumdestillation bei 50 C entfernt, bis das Gemisch sich verfestigte. Dann wurden 500 cm3 Benzol zugesetzt und etwa die Hälfte davon unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der halbflüssige Rückstand wurde abfiltriert und der gewonnene Feststoff zunächst mit Benzol, dann mit Äther gewaschen und im Vakuum Exsiccator über Kalziumchlorid getrocknet. Man erhielt auf diese Art 335 g (97% Ausbeute) an saurem Sulfat des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorids in kristalliner Form.
C. 4-Dimethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenyl- valeramid als freie Base
Zu einem im Eisbad gekühlten Gemisch von 400 cm3 Benzol und 207 g (0, 5 Mol) des sauren Sulfates von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorid (Teil B dieses Beispiels) wurden nach und nach 177, 6 g (3 Mol) Isopropylamin zugefügt. Das Gemisch wurde während einer Stunde auf einem Dampfbad erwärmt und vom festen Material abfiltriert. Das Filtrat wurde sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert.
Das zurückbleibende 01 verfestigte sich rasch, und dieser feste Stoff wurde aus 200 cm3 Cyclohexan umkristallisiert. Das umkristallisierte Material wurde mit einer Lösung von 100 cm3 konzentrierter Salzsäure und 500 cm3 Wasser geschüttelt. Dann wurde das Gemisch von unlöslichem Material durch Filtrieren getrennt und dieses letztere mit Wasser gewaschen.
Die vereinten sauren Filtrate und Waschwasser wurden alkalisch gemacht, worauf sich ein öliger Stoff bildete. Dieser wurde mit Benzol extrahiert und die Benzollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wurde aus 200 cm3 Cyclohexan umkristallisiert und ergab 80, 3 g (47, 5% Ausbeute) an 4-Dimethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenyl-valeramid, das einen Schmelzpunkt von 115-117 C und folgende Analyse aufwies : Analyse : Berechnet für C22H30N2O : C 78, 06 H 8, 93 N 8, 28 Gefunden : C 78, 16 H 8, 89 N 8, 29
Die derart erhaltene Verbindung lässt sich in das Methobromid (Smp. 155 bis 158 C) überführen.
D. 4-Dnrrmethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenyl- valeramid-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Teil C dieses Beispiels) in Methyläthylketon wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zugegeben. Das erhaltene 4 Dimethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenyl-valeramidhydrochlorid ergab einen Schmelzpunkt von 216 bis 2180 C und folgende Analyse.
Analyse : Berechnet für C12H3, ClN20 :
C 70, 47 H 8, 33 Cl 9, 46 N 7, 47 Gefunden : C 70, 22 H 8, 37 Cl 9, 50 N7, 73
Beispiel 2 Herstellung von N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2 diphenyl-valeramid und seinem Hydrochlorid A. N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl valeramid als freie Base
45, 5 g (0, 11 Mol) des sauren Sulfates des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvalerylchlorids (Beispiel 1, Teil B) wurden in kleinen Portionen einer Lösung von 54, 5g (0, 55 Mol) Cyclohexylamin in 150 cm3 trok- kenem Benzol beigefügt. Während dieser Zugaben und weiteren 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und gerührt.
Das Gemisch wurde sodann auf Zimmertemperatur gebracht und filtriert und das Filtrat mit mehreren Portionen ver dünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinten wässrigen Säureextrakte wurden alkalisch gemacht und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der feste Rückstand wurde aus 50% igem wässrigem Isopropylalkohol umkristallisiert, und man erhielt N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenylvaleramid vom Smp. 80909 C. Eine Probe dieses Produktes, die bei 78O C im Vakuum getrocknet wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 94-97 C und folgende Analyse : Analyse : Berechnet für C2, H3, N20 : C 79, 32 H 9, 05 N 7, 40 Gefunden : C 79, 66 H 8, 91 N 7, 48
Aus der erhaltenen Verbindung lässt sich das entsprechende Methobromid (Smp. 130-135 C) herstellen.
B. N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl valeramid-hydrochlorid
Eine Lösung von einem Gramm Chlorwasserstoff in 3, 8 cm3 Äthanol wurde zu einer Lösung von 4 g (0, 011 Mol) N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid (Teil A dieses Beispiels) gegeben.
Durch Zugabe von Äther wurde N-Cyclohexyl-4dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid-hydrochlorid als gummiartige Masse ausgeschieden. Umkristallisation aus Äthylacetat ergab das Hydrochlorid als kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191 C und folgender Analyse : Analyse : Berechnet für CHggClN., 0 :
C 72, 35 H 8, 50 Cl 8, 54 N 6, 75 Gefunden :
C 72, 07 H 8, 64 Cl 8, 40 N 6, 22
Beispiel 3
Herstellung von 4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2 diphenyl-valeramid und seinem Hydrochlorid A. 4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid als freie Base
Einem im Eisbad gekühlten Brei des sauren Sulfates von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorid (Beispiel 1, Teil B) in Benzol wurde unter Rühren langsam so viel einer Lösung von Methylamin in Benzol zugegeben, bis letztere im Überschuss vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss während einer Stunde erhitzt und anschliessend Wasser und verdünnte Salzsäure zugefügt. Die wäss- rige Phase wurde sodann abgetrennt, mit Benzol gewaschen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. 4 Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid schied daraufhin als fester Stoff aus.
Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 168-169 C und folgende Analyse auf : Analyse : Berechnet für C20H20N2O : C 77, 38 H 8, 44 N9, 03 Gefunden : C 77, 71 H 8, 46 N9, 22
Das aus dieser Verbindung erhältliche Methobromid weist einen Schmelzpunkt von 190l91çC auf.
B. 4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid-hydrochlorid
4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid-hydrochlorid, das durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in geringem tuber- schuss zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-Nmethyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Teil A dieses Beispiels) in Athylacetat erhalten wurde, wies einen Schmelzpunkt von 219-221 C und folgende Analyse auf : Analyse : Berechnet für C2oH27clN2o
C 69, 24 H 7, 84 Cl 10, 22 N 8, 08 Gefunden :
C 69, 17 H 7, 58 Cl 10, 10 N 8, 31
Beispiel 4
Herstellung von 4-Dimethylamino-N-äthyl-2, 2 diphenyl-valeramid und seinem Hydrochlorid A. 4-Dimethylamino-N-äthyl-2, 2-diphenyl- valeramid als freie Base
Eine Lösung von 45 g (1 Mol) Äthylamin in 200 cm3 Benzol wurde nach und nach unter Rühren einem Brei von 82, 8 g (0, 2 Mol) des sauren Sulfates von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorid (Beispiel 1, Teil B) in 100 cm3 Benzol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss während einer Stunde erhitzt und anschliessend unter Rühren mit einer Lösung von 100 cms konzentrierter Salzsäure in 200 cm3 Wasser versetzt.
Die wässrige Phase wurde sodann abgetrennt und mit 400 cm3 20%iger Natronlauge versetzt. Der entstandene feste Niederschlag wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Art wurde eine 84% ige Ausbeute an 4-Dimethyl amino-N-äthyl-2, 2-diphenyl-valeramid mit einem Schmelzpunkt von 133-135 C und folgender Analyse erhalten : Analyse : Berechnet für C2tH28N2O : C 77, 73 H 8, 70 N 8, 64 Gefunden : C 78, 01 H 8, 40 N 8, 42
Aus dem erhaltenen Amid lässt sich das Methobromid (Smp. 176-178 C) herstellen.
B. 4-Dirmnethylamino-N-äthyl-2, 2-diphenyl- valeramid-hydrochlorid
Eine äthanolische Lösung von Chlorwasserstoff wurde in geringem Überschuss einer Lösung von 16, 2 g (0, 05 Mol) 4-Dimethylamino-N-äthyl-2, 2diphenyl-valeramid (Teil A dieses Beispiels) in Äthylacetat beigefügt.
Man erhielt eine 86% ige Ausbeute an 4-Dimethylamino-N-äthyl-2, 2-diphenyl-valeramidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 197-199 C und folgender Analyse : Analyse : Berechnet für C2tH29C1N2O : C 69, 88 H 8, 10 C19, 82 N7, 76 Gefunden :
C 69, 69 H 7, 83 C19, 66 N7, 63
Beispiel 5
Herstellung von N-allyl-4-dimethylamino-2, 2 diphenyl-valeramid und seinem Hydrochlorid A. N-Allyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl- valeramid als freie Base
Allylamin (57, 1 g, 1 Mol) wurde langsam unter Rühren einem Brei von 82, 8 g (0, 2 Mol) des sauren Sulfats von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorid (Beispiel 1, Teil B) in 100 cm3 Benzol beigefügt und das Reaktionsgemisch während einer Stunde am Rückfluss erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte im wesentlichen wie in Beispiel 4, Teil A beschrieben.
Auf diese Art wurde rohes N Allyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid erhalten, welches nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol 56, 8 g (84, 4% Ausbeute) eines reinen Produktes vom Schmelzpunkt 99-101 C und folgender Analyse erhalten : A nalyse : Berechnet für C22H2SN2O : C 78, 53 H 8, 39 N 8, 33 Gefunden : C 78, 78 H 8, 32 N 8, 59
Aus dem erhaltenen Amid lässt sich das Methobromid (Smp. 167-169 C) herstellen.
B. N-Allyl-4-dimethylamino-2,2-diphenyl valeramid-hydrochlorid
Eine Lösung von 16, 8 g (0, 05 Mol) N-Allyl-4dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid (Teil A dieses Beispiels) in 100 cm3 Äthylacetat wurde die theoretische Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in iithylalkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisschrank stehengelassen, wobei das gewünschte Produkt, N-Allyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenylvaleramid-hydrochlorid, auskristallisierte.
Nachdem dieses Produkt abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet war, wog es 13, 5 g (72% Ausbeute) und ergab einen Schmelzpunkt von 167-170 C und folgende Analyse : Analyse : Berechnet für C2, H29ClN20 :
C 70, 85 H 7, 84 CL 9, 51 N 7, 51 Gefunden : C 70, 55 H 7, 59 Cl 9, 53 N 7, 25
Beispiel 6
Herstellung von N-n-butyl-4-dimethylamino
2, 2-diphenyl-valeramid
70 g N-n-butyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenylvaleramid (freie Base) wurden als dickes Öl nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, indem Allylamin durch 1 Mol n-Butylamin ersetzt wurde.
Aus der erhaltenen freien Base lässt sich das Methobromid (Smp. 175-1770 C) herstellen.
Beispiel 7
Herstellung von 4-Dimethylamino-2, 2-Diphenyl valeranilid und seines Hydrochlorids A. 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeranilid als freie Base 40 g (0, 1 Mol) des sauren Sulfates von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorids (Beispiel 1, Teil B) wurde nach und nach unter Rühren einer Lösung von 46 g (0, 5 Mol) Anilin in 500 cm3 Benzol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geleert und alkalisch gemacht.
Das erwünschte Produkt, 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeranilid, kri stallisierte aus und wies nach Umkristallisation aus Methylalkohol einen Schmelzpunkt von 169-171 C und folgende Analyse auf : Analyse :
Berechnet für C25H28N2O : N 7, 52
Gefunden :
N 6, 86 B. 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeranilid hydrochlorid
Eine Ätherlösung von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeranilid (Teil A dieses Beispiels) wurde mit einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff vermischt und ergab 4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvaleranilid-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol einen Schmelzpunkt von 243-244, 5 C aufwies.
Beispiel 8
Herstellung von 1-4-Dimethylamino-N-methyl
2, 2-diphenyl-valeramid und seinem Hydrochlorid A. Saures Sulfat der 1-4-Dimethylamino-2, 2 diphenyl-valeriansdut-e
Das saure Sulfat der 1-4-Dimethylamino-2, 2-di phenyl-valeriansäure wurde gemäss dem in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei das dort verwendete racemische 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeronitril durch 1-4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeronitril [Pohland et al., J. Am. Chem. Soc.
71, 461 (1949)] ersetzt wurde.
B. Saures Sulfat des l-4-dimehtylamino-2, 2 diphenyl-valesylchlorids
Das saure Sulfat des 1-4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorids wurde nach dem in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei das dort verwendete saure Sulfat der racemischen 4 Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäure durch das saure Sulfat der 1-4-Dimethyl-amino-2, 2-diphenylvaleriansäure (Teil A dieses Beispiels) ersetzt wurde.
C. l-4-Dimethylamino-N-methyl-2,2-diphenyl valeramid als freie Base
Eine Lösung von 20 g Methylamin in 100 cm3 Benzol wurde tropfenweise unter Rühren einem Brei von 36 g des sauren Sulfates von 1-4-Dimethylamino2, 2-diphenyl-valerylchlorid (Teil B dieses Beispiels) und 200 cm3 Benzol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann während 1/2 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 200 cm3 10% iger Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit 200 cm3 20% iger Natronlauge alkalisch gemacht, worauf 1-4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid als fester Körper ausfiel.
Nach Umkristallisation aus verdünn- tem Isopropylalkohol wog dieses Produkt 25, 5 g (94, 5% Ausbeute) und wies einen Schmelzpunkt von 116-117 C, eine Drehung [a] 22 von-980 (c = 1, 4 in Methanol) sowie folgende Analyse auf : Analyse : Berechnet für C20H2ssN2O : C 77, 38 H 8, 44 N9, 03 Gefunden : C 77, 78 H 8, 12 N9, 06
Die erhaltene freie Base lässt sich z. B. in das Methobromid (Smp. 181-182 C) umwandeln.
D. 1-4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl- valeramid-hydrochlorid
Einer Lösung von 10 g 1-4-Dimethylamino-Nmethyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Teil C dieses Beispiels) in 100 cm3 Äthylacetat wurde ein geringer Überschuss einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung zugefügt, worauf 11 g (98, 5% Ausbeute) 1-4 Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramidhydrochlorid ausfielen, die einen Schmelzpunkt von 221-223 C, eine Drehung [a] 2D2 von640 (c = 0, 7 in Methanol) und folgende Analyse aufwiesen : Analyse : Berechnet für C20H > 7CIN2O :
C 69, 24 H 7, 84 Cl 10, 22 N 8, 08 Gefunden :
C 69, 49 H 7, 71 Cl 10, 22 N 7, 87
Beispiel 9
Herstellung von d-4-Dimethylamino-N-methyl
2, 2-diphenyl-valeramid und seiner Salze A. Saures Sulfat der d-4-Dimethylamino-2, 2 diphenyl-valeriansäure
Man erhielt das saure Sulfat der d-4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäure nach dem, in Beispiel 8, Teil A, beschriebenen Verfahren, wobei an Stelle des 1-Isomeren 2-4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeronitril (Pohland et al., loc. cit.) verwendet wurde.
B. Saures Sulfat des d-4-Dimethylamino-2, 2 diphenyl-valerylchlorids
Man erhielt das saure Sulfat des d-4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorids nach dem in Beispiel 8, Teil B, beschriebenen Verfahren, wobei das saure Sulfat der d-4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvaleriansäure an Stelle des 1-Isomers verwendet wurde.
C. d-4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid als freie Base
Durch Verwendung des sauren Sulfates von d-4 Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorid (Teil B dieses Beispiels) an Stelle des 1-Isomeren erhielt man nach dem in Beispiel 8, Teil C, beschriebenen Verfahren eine 89% ige Ausbeute an 2-4-Dimethylamino- N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid vom Schmelzpunkt 114-116 C und der optischen Drehung 976 (c = 0, 9 in Methanol).
Diese Verbindung lässt sich in das entsprechende Methobromid (Smp. 184-186"C) umwandeln.
D. d-4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid-hydrochlorid
Durch Verwendung von d-4-Dimethylamino-Nmethyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Teil C dieses Beispiels) an Stelle des 1-Isomers erhielt man nach dem in Beispiel 8, Teil D, beschriebenen Verfahren d-4 Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramidhydrochlorid.
Diese Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 224-225 C, eine Drehung [a] 2D2 von + 663 (c = 1, 4 in Methanol) und folgende Analyse auf : Analyse : Berechnet für C2oH27clN2o
C 69, 24 H 7, 84 Cl 10, 22 Gefunden : C 69, 11 H 7, 63 Cl 9, 94
Beispiel 10
Herstellung von 4-Dimethylamino-N-(2'-oxy-äthyl)-
2, 2-diphenyl-valeramid und seinem Hydrochlorid A. 4-DIlmethylamino-N-(2'-oxy-äthyl)-2, 2 diphenyl-valeramid als freie Base
Zu einer gekühlten Lösung von 161, 9 g (2, 65 Mol) Athanolamin in 300 cm3 Benzol wurden nach und nach unter Rühren 109, 5 g (0, 265 Mol) des sauren Sulfates von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorid (Beispiel 1, Teil B) zugegeben.
Das Rühren wurde während mehreren Stunden fortgesetzt, wäh- rend gleichzeitig die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf 259 C ansteigen gelassen wurde.
Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und dann Wasser und Chloroform zugesetzt. Sodann wurde die organische Lösungsmittelschicht abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das verbleibende 4-Dimethyl amino-N- (2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramid wurde zweimal aus einem Gemisch von Cyclohexan und Benzol umkristallisiert und ergab 69, 4 g (77% Ausbeute) an gereinigtem Produkt vom Schmelzpunkt 149, 5 bis 151, 5 C und folgender Analyse : Analyse : Berechnet für C2IH28N202 : C 74, 08 H 8, 29 N 8, 23 Gefunden : C 74, 55 H 8, 27 N 8, 17
Das erhaltene Amid lässt sich in das Methobromid (Smp. 170-171 C) überführen.
B. 4-Dimethylamino-N- (2'-oxy-äthyl)-2, 2 diphenyl-valeramid-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 10g (0, 0295 Mol) 4-Di methylamino-N-(2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramid (Teil A dieses Beispiels) in 50 cm3 Athylacetat wurde ein geringer Überschuss an äthanolischer Chlorwasser stofflösung zugesetzt. Es entstand ein Niederschlag, der jedoch beim Stehen ölig wurde.
Durch Zugabe von 10 cm3 Athanol zum Gemisch und Erhitzen auf dem Dampfbad während 10 Minuten wurden 8, 5 g kristallines 4-Dimethylamino-N- (2'-oxy-äthyl)-2, 2-di phenyl-valeramid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 198-201 C und folgender Analyse erhalten : Analyse : Berechnet für C,, lH2, CIN202 :
C 66, 91 H 7, 75 Cl 9, 41 N 7, 43 Gefunden :
C 66, 59 H 7, 74 Cl 9, 38 N 7, 15
Beispiel 11 Herstellung von 4-Dimethylamino-N-(2'-pyrrolidino- äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramidund seinem Hydrochlorid
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter wurden 70 g (0, 662 Mol) 2-Pyrrolidinoäthylamin in 200 cm3 Benzol langsam, unter Kühlen, mit 82, 8 g (0, 2 Mol) des sauren Sulfates von 4-Dimethyl-amino-2, 2-diphenyl-valerylchlorid (Beispiel 1, Teil B) in 200 cm3 Benzol versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 6 Stunden und eine weitere halbe Stunde am Rückfluss gerührt, anschliessend mit Wasser gewaschen und mit einer Lösung von 50 cm3 konzentrierter Salzsäure in 200 cm3 Wasser extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit 200 cm3 20% iger Natronlauge alkalisch gemacht und das entstandene Öl mit Benzol extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit Natrium