Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-3-alkyl-2-pyrrolidonen Es wurde gefunden, dass sich die bisher unbe kannten 3-Phenyl-3-alkyl-2-pyrrolidone durch hyp notische und antikonvulsive Wirksamkeit auszeich nen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von 3-Phenyl-3-Alkyl-2-pyrrolidonen, das da durch gekennzeichnet ist, dass man Phenylalkylaceto- nitrile, deren Alkylrest 1-6 C-Atome enthält, in ihre Alkalisalze überführt und mit Athylenoxyd zu a-Phe- nyl-a-alkyl-y-hydroxy-butyronitrilen umsetzt, diese durch Zusatz von Säuren und Erwärmen zu a-Phenyl- a-alkyl-y-hydroxy-butyrolactonen cyclisiert und letz tere mit Ammoniak behandelt.
Nach einer beispielsweisen Ausführungsform des Verfahrens werden Phenyl-alkyl-acetonitrile, deren Alkylrest 1-6 C-Atome enthält, in die Natriumsalze übergeführt und diese mit Äthylenoxyd, vorzugsweise in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, zu a-Phenyl-a-alkyl-y-hydroxy-butyronitrilen umgesetzt.
Diese werden durch Einwirkung einer Säure zu den 2-Imino-3-phenyl-3-alkyl-tetrahydrofuranen cyclisiert, welche, ohne isoliert zu werden, durch Erwärmung zu den a-Phenyl-a-alkyl-y-hydroxy-butyrolactonen hydrolysiert werden. Beim Behandeln mit Amrno- niak im Autoklaven bei 180-200 gehen diese in die 3-Phenyl-3-alkyl-2-pyrrolidone über.
Die neuen, so dargestellten 3-Phenyl-3-alkyl-2- pyrrolidone sind farblose, im Vakuum destillierbare, kristallisierbare und in Wasser schwerlösliche, neu tral reagierende Substanzen, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht löslich sind.
Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden. <I>Beispiel 1</I> 3-Phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon: a-Phenyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyronitril. 145 g Phenyl-äthyl-acetonitril werden in einem mit Rührwerk, Rückflusskühler, Tropftrichter und Thermometer versehenen 2-Liter-Rundkolben mit 39 g feinpulverisiertem Natriumamid in 400 cm3 ab solutem Äther vermischt. Unter lebhafter Ammoniak entwicklung beginnt die Mischung zu sieden.
Nach beendeter Reaktion wird 1/.1 Stunde am Rückfluss ge kocht und durch Durchblasen von Stickstoff die Hauptmenge des Ammoniaks entfernt. Die entstan dene, in Äther lösliche Natriumverbindung des Phe- nyl-äthyl-acetonitrils setzt sich unter Wärmeentwick lung mit einer ätherischen Lösung von 45g Athylen- oxyd zum a-Phenyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyronitril um, das nach 1/Gstündigem Sieden am Rückfluss entsteht.
Der Kolbeninhalt wird gekühlt, mit Eis und Wasser versetzt, die ätherische Phase über Natriumsulfat ge trocknet und nach dem Abdampfen des Lösungsmit tels im Wasserstrahlvakuum destilliert. Der Siede punkt des farblosen öls liegt bei 13 mm Quecksilber druck zwischen 174-175 . a-Phenyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyrolacton. a) 189,2 g a-Phenyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyro- nitril werden unter intensivem Rühren zu 500 cm3 auf -10 abgekühlter 15 0/aiger Salzsäure gegeben.
Nach 5 Minuten Rühren werden 200 cm3 Eiswasser und 200 cm3 Äther zugefügt, die wässerige Phase abgetrennt und in Gegenwart von Eis mit 201/migem Ammoniak lakmusalkalisch gestellt, wobei ein öl aus fällt, welches mit Äther ausgezogen, getrocknet und destilliert wird. Bei 14 mm Druck gehen zwischen 154-158 120 g eines klaren farblosen öls über.
Das 2-Imino-3-phenyl-3-äthyl-tetrahydrofuran ist in Säuren in der Kälte klar löslich, aber aus den sauren wässerigen Lösungen fällt nach kurzer Zeit das a-Phe- nyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyrolacton als farbloses öl aus. Durch Erwärmen auf 90 wird die Fällung ver vollständigt.
100 g 2-Imino - 3 - phenyl-3-äthyl-tetrahydrofuran werden zu 300 cm3 einer auf 90 erwärmten 3n Schwefelsäure unter Rühren zugegeben, wobei nach anfänglicher Lösung in kurzer Zeit das a-Phe- nyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyrolacton ausfällt, welches mit Methylenchlorid ausgezogen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 13 mm Druck destilliert wird. Zwischen 168-168,5 geht das Lacton über.
b) 189,2 g a-Phenyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyronitril werden unter Rühren zu 400 cm3 15 /aiger Salzsäure gegeben und auf 90 erwärmt. Nach anfänglichem Lösen fällt a-Phenyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyrolacton in öligen Tropfen aus, welche mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahl vakuum destilliert werden. Das Lacton geht zwischen 168 und 168,5 bei 13 mm Druck über.
3-Phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon. 190 g a-Phenyl-a-äthyl-y-hydroxy-butyrolacton werden in 300 cm3 Methanol gelöst und in einem Autoklaven bei 180-200 mit 200 g 1001/oigem Ammoniak umgesetzt, im Vakuum zur Trockne ein geengt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das erhaltene 3-Phenyl-3-äthyl-2-pyrrolidon schmilzt bei 86-87 .
<I>Beispiel 2</I> 3-Phenyl-3-methyl-2-pyrrolidon. Ausgehend von Phenyl-methyl-acetonitril, erhält man analog der Umsetzung des oben beschriebenen Phenyl-äthyl-acetonitrils das a-Phenyl-a-methyl-y-hy- droxy-butyronitril (Kp. 10 mm/161-168 ), welches sich mit Salzsäure beim Erwärmen zum a-Phenyl-a- methyl-y-hydroxy-butyrolacton (Kp.
10 mm/160 bis 165 ) umsetzt. Das Erwärmen mit Ammoniak im Autoklaven führt zum 3-Phenyl-3-methyl-2-pyrroli- don (Smp. 79,5 ). Kp. 11 mm/198-200 .
<I>Beispiel 3</I> 3-Phetayl-3-n-propyl-2-pyrrolidon. Analog entsteht aus Phenyl-n-propyl-acetonitril über a-Phenyl-a-n-propyl-y-hydroxy-butyronitril (Kp. 10 mm/176 ) und a-Phenyl-a-n-propyl-y-hydroxy- butyrolacton (Kp. 12 mm/172-179 ) das 3-Phenyl- 3-n-propyl-2-pyrrolidon, das zwischen 208 und 209 bei 11 mm Druck siedet und bei 78,5 schmilzt.
<I>Beispiel 4</I> 3-Phenyl-3-isopropyl-2-pyrrolidon. Ausgehend von Phenyl-isopropyl-acetonitril wird in analoger Weise über a-Phenyl-a-isopropyl-y-hy- droxy-butyronitril (Kp. l0mm/173-178 ) und a-Phe- nyl-a-isopropyl-y-hydroxy-butyrolacton (Kp. 12 mm/ 170-176 ) das 3-Phenyl-3-isopropyl-2-pyrrolidon (Smp. 1l4 ) erhalten.