<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Amino-äthyl)-indolen Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Amino-äthyl)- indolen (Tryptaminen) und deren Säureadditionssalze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein am Ringstickstoff unsubstituiertes Indolyl-(3)- glyoxylsäureamid oder Indolyl-(3)-glycolsäureamid mit Lithium-Aluminiumhydrid reduziert.
Es ist bekannt, dass Indolyl-(3)-glyoxylsäureester mit Aluminiumamalgam reduziert werden können (Baker, J. Chem. Soc., 1940, 458-4.60), doch wird bei diesem Verfahren die ringgebundene Carbonyl- gruppe nur zur Carbinolgruppe reduziert und das Carboxylcarbonyl wird überhaupt nicht reduziert.
So erhielt Baker bei der Reduktion von Indolyl-(3)- glyoxylsäureestern (Methyl- oder Äthylester) mit Aluminiumamalgam den entsprechenden Ester der In- dolyl-(3)-glycolsäure. Es ist auch bekannt, dass gewisse Glyoxylsäuren mit Lithium-Aluminiumhydrid reduziert werden können. Bei diesem Verfahren erhält man jedoch das entsprechende Äthylenglycol. So wurde Phenylglyoxylsäure von Nystrom und Mit- arb., J.
Am. Chem. Soc. 69, 2548-2549 (1947) mit Lithium-Aluminiumhydrid zum Phenyläthylenglycol reduziert.
Es wurde gefunden, dass im Gegensatz zu den früheren Angaben, bei Verwendung von Lithium- Aluminiumhydrid zur Reduktion eines Indolyl-(3)- glyoxylsäureamids sowohl die ringgebundene Car- bonylgruppe als auch die Carboxylcarbonylgruppe vollständig zu Methylengruppen reduziert werden.
Der Indolkern kann substituiert oder unsubstituiert sein, wobei jedoch der Ringstickstoff stets unsubstituiert bleibt. Substituenten, die unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens mit Lithium-Aluminium- hydrid reduzierbar sind, sind in der Regel unerwünscht, sofern nicht die reduzierte Form des Sub- stituenten im Endprodukt gewünscht wird. Arbeitsweisen für die Herstellung von Indolyl-3- glyOxylsäuren oder deren Derivate sind bekannt.
Zum Beispiel ist in Gazz. chim. ital. 54, 593-597 (1924) die Herstellung von 2-Methyl-indolyl-3-glyoxylsäure- chlorid durch direkte Einwirkung von Oxalylchlorid auf 2-Methylindol beschrieben.
Die entsprechenden Amide können ebenfalls nach bekannten Methoden erhalten werden, indem man einen Ester der Aminolyse, das heisst der Solvolyse mit Ammoniak oder einem Amin (primär oder sekundär) unterwirft. Am besten stellt man die Amide durch Umsetzung des Indols mit Oxalylhalogenid, z. B. Oxalylchlorid, und Aminolyse des so gebildeten In- dolyl-(3)-glyoxylsäurehalogenids dar. Man erhält so leicht die gewünschten Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide oder glykolsäureamide, die die Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren sind, und z.
B. durch folgende Formeln dargestellt werden können:
EMI1.82
in denen Z ein unsubstituierter, mono- oder disub- stituierter Aminrest ist. So kann Z ein Aminrest sein,
<Desc/Clms Page number 2>
der dem Ammoniak oder einem primären bzw.
sekundären Aikyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylamin oder einem heterocyclischen Amin, wie Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Hexamethylen- imin, Tetrahydroisochinolin, Hexahydroisochinolin (cis und trans) und dgl., entspricht. R2 bedeutet Wasserstoff; ein Arylrest, z.
B. die Radikale der Benzol- und Naphthalinreihe, wie Phenyl, Naphthyl, niedrig alkoxysubstituierte Phenyl- und Naphthylreste, @vie Methoxyphenyl, 2-Äthoxy-naphthyl, halogensubstituierte Phenyl- und Naphthylreste wie ChIor- phenyl, 2-Chlor-naphthy4 Biphenylyl und dergleichen;
ein Aralkylradikal wie p-Chlor-benzyl, Alkylbenzyl wie p-Äthyl-benzyl, Alkoxybenzyl wie p-Methoxy- benzyl und dergleichen; ein niedriges Alkylradikal mit bis zu einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Me- thyl, Propyl, Octyl und dergleichen, wobei R\-' vorzugsweise nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome enthält. R-' bedeutet Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod; ein Cyanradikal, ein Carboxyrest, ein niedriger Carbalkoxyrest, wie z.
B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbobutoxy und dergleichen; ein Dialkylaminrest, z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Methylbutyl- amino und dergleichen; ein niedriger Alkylrest; ein Arylrest; ein Aralkylrest; ein Aryloxyrest, z. B. Phenoxy und dergleichen; ein niedriger Alkoxyrest, z. B. Methoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen; ein Benzyloxyrest, z.
B. Benzyloxy, Benzhydryloxy und p,p'-Dimethyl-benz-hydryloxy, Halobenzyloxy, wie p-Chlor-benzyloxy und p,p'-Dichlor-benzhydryl- oxy, Alkoxybenzyloxy, wie p-Methoxy-benzyloxy und p,p'-Dimethoxybenzhydryloxy und dergleichen; ein Acyloxyrest, in dem der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit 1-8 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, wie Formoxy, Acetoxy, Butyroxy, Pro- pionoxy, Benzoxy und dergleichen;
und ein ankonden- sierter Arylenrest, wie Phenylen, Naphthylen und dergleichen; wobei R-3 vorzugsweise nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome aufweist. n ist eine ganze Zahl von 0-4, und wenn n grösser als 1, können die R3 gleich oder verschieden sein. Ein ankondensierter Arylen- rest bedeutet hierin ein zweiwertiger Arylenrest, der an die Seiten e, f oder g des Benzolrings des Indol- kernes gebunden ist.
Geeignete Indolylglyoxylsäureamide bzw. -glykol- säureamide leiten sich ausser von Indol selbst von folgenden Indolderivaten ab: 5-Methoxy-indol, 4- Acetoxy-indol, 5-Benzyloxy-indol, 5-(p-Methyl-ben- zyloxy)-indol, 5-Äthoxy-indol, 7-Äthoxy-indol, 5- Methoxy-2-phenyl-indol, 5-Äthoxy-2-phenyl-indol, 6- Acetoxy-2-phenethyl-indol, 5-Acetoxy-2-methyl-indol, 6-(p-Chlor-benzyloxy)-indol, 7-Benzhydryloxy-indol,
4-(p-Methoxy-benzyloxy)-indol, 6-(p,p'-Dimethyl- benzhydryloxy) - indol, 5 - Benzhydryloxy-indol, 6- Äthoxy-2-(p-äthyl-benzyl)-indol, 7-Propionyloxy- 2-phenethyl-indol, 5-Butyryloxy-2-äthyl-indol, 6HexanoyIoxy-indol, 4-Benzyloxy-indol, 6-Benz- hydryloxy-2-naphthyl-indol, 7-Benzyloxy-2-tolyl- indol, 7-Benzhydryloxy-2-(p-methyl-phenyl)-indol, 4-(p-Methyl-benzyloxy)-2-methyl-indol, 6-(p,p'- Dichlorbenzhydryloxy)-indol, 5-(p-Chlor-benzyloxy)- indole,
4-(p,p'-Dimethyl-benzhydryloxy)-2-(p-äthyl- benzyl)-indol, 5-(p,p'-Dimethoxy-benzhydryloxy)- 2-methyl-indol, 4-Benzyloxy-2-äthyl-indol, 4- Benzhydryloxy-indol, 4-Methoxy-indol, 7-Äthoxy- 2-(p-chlor-phenyl)-indol, 4-Propoxy-2-(p-äthyl- benzyl)-indol, 6-Butoxy-indol, 5-(p,p'-Dichlor- benzhydryloxy) - 2 - (p - äthoxy - benzyl) - indol, 6 - Hexanoyloxy-2-phenyl-indol,
7-Octanoyloxy-2-naph- thyl-indol, 5-Benzyloxy-2-naphthyl-indol, 4-Benz- hydryloxy-2-(2'-äthoxy-naphthyl)-indol, 7-(p,p= diäthoxy-benzhydryioxy)-2-(p-chlor-benzyl)-indol, 4Hexoxy-2-(p-äthoxy-phenyl)-indol, 6-Hexanoyloxy-2- naphthyl-indol, 4-Octanoyloxy-indol, 6-(p,p'-Dibrom- benzhydryloxy)-2-phenyl-indol, 6-Propoxy-2-äthyl- indol, 4-Äthoxy-2-propyl-indol, 5-Acetoxy-2-äthyl- indol, 5-Äthoxy-2-(2'-chlor-naphthyl)-indol,
5- Propionyloxy-2-(p-äthyl-benzyl)-indol, 4-Propionyl- oxy-2-(p-brom-benzyl)-indol, 4-Acetoxy-2-phenethyl- indol, 4-Butyryloxy-2-(p-propyl-phenyl)-indol, 5- Propoxy-2-äthyl-indol, 6-(p,p'-Dichlor-benzhydryl- oxy)-2-naphthyl-indol, 7-Äthoxy-2-äthyl-indol, 7- Butoxy-2-propyl-indol, 4-Chlor-indol, 6-Carb- äthoxy-indol, 7-Cyano-indol, 5-Carboxy-indol, 5- Cyano-indol,
6-Carbomethoxy-indol, 5-Brom-indol, 7-Brom -2-äthyl-indol, 4-Carbomethoxy-2-benzyl- indol, 7-Cyano-2-tolyl-indol, 6-Carboxy-2-(2'- methyl-naphthyl)-indol, 4-Carbomethoxy-2-phenyl- indol, 6-Carboxy-2-methyl-indol, 4-Cyano-2-phene- thyl-indol, 6-Carbopropoxy-2-propyl-indol, 5-Carbo- butoxy-2-butyl-indol, 4-Cyano-2-phenethyl-indol, 4-Carboxy-2-phenyl-indol, 6-Carboxy-indol,
6- Cyano-2-(p-methoxy-benzyl)-indol, 4-Carbäthoxy- 2-äthyl-indol, 4,5-Dimethoxy-2-methyl-indol, 5,7- Dichlor-indol, 4,7-Dicarbäthoxy-2-äthyl-indol, 6,7- Dibenzyloxy-indol, 5-Benzyloxy-6-chlor-indol, 6- Acetoxy-7-methoxy-indol, 5-Diäthylamino-indol, 6- Dimethylamino-2-methyl-indol, 5,6-Dimethoxy-indol, 5-Brom-indol, 2-Hexyl-inclol, 4-Methyl-indol, 5-Me- thyl-indol,
6-Methyl-indol, 7-MethyI-indol, 2,5-Di- methyl-indol, 5,6-Dimethyl-indol, 2,5-Diphenyl-indol, 2,4-Diphenyl-indol, 5-Benzyl-indol, 4-Phenethyl- indol, 5,7-Dichlor-2-biphenyl-indol, 2-t-Butyl- indol, 2,4,7-Trimethyl-indol, 1-Benz-(g)-indol, 1- Benz-(f)-indol, 5-Phenoxy-indol und dergleichen.
Die entsprechenden Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide oder -glykolsäureamide werden mit Lithium-Alumi- niumhydrid zu den entsprechenden Tryptaminen der Formel:
EMI2.270
(bezüglich Nomenklatur e, f, g vgl.
The Ring Index 1940, Seite 229)
<Desc/Clms Page number 3>
reduziert, in der R5 Hydroxyl, Dialkylamino, Methylol (CH.OH) Aminomethyl (CH@NH2), Halogen, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, ein ankondensierter Arylen- rest den Benzyloxyrest und ein niedriger Alkoxyrest sein kann.
Die Reduktion der Indolyl-(3)-glyoxyl- säureamide, in denen Rs wie schon gesagt ein Acyl- oxy-, Cyan-, Carboxy- oder niedriger Carbalkoxyrest ist, wandelt auch diese Substituenten in einen Hydr- oxyl-Aminomethyl-(-CH.NHz) bzw. einen Methylol- rest (-CH@OH) um.
Die Reduktion der Indolyl-(3)- glyoxylsäureamide erfolgt vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, N-Äthyl- morpholin und Dibutyläther oder dergleichen, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, doch kann man auch bei andern Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 C, vorzugsweise zwischen 0 und 65 C, arbeiten.
Nach einer geeigneten Reaktionszeit, die in der Regel 30 Minuten bis 5 Stunden dauert, werden die freien Tryptamine leicht als viskose öle oder manchmal auch in kristalliner Form erhalten, wenn man das Reaktionsgemisch mit wässrigem Äther behandelt, dann mit verdünntem Alkali hydrolysiert, die Lösungsmittelschicht abdekantiert, den alkalischen Rückstand mehrmals mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte mit dem dekantierten Lösungsmittel vereinigt und eindampft. Gewünschtenfalls kann man andere bekannte Hydroly- sierverfahren und andere Lösungsmittel anstelle des Äthers verwenden.
Die so erhaltenen freien Basen können gewünsch- tenfalls weiter gereinigt werden, z. B. nach üblichen Methoden, wie Umkristallisieren, Rektifizieren oder Umwandlung in ein Salz. Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht z. B. darin, einen die freie Base enthaltenden Ätherextrakt ohne Abtrennung des Lösungsmittels mit der stöchiometrischen Menge einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefel-, Essig, Wein-, Zitronensäure od. dgl. umzusetzen, um das Säureanlagerungssalz des 3-(2'-Amino-äthyl-indols zu bilden.
Auf diese Weise kann man die Base als kristallines Salz abtrennen, das sich in der Regel aus der Lösung abscheidet. Quaternäre Ammoniumsalze lassen sich herstellen, indem man eine freie tertiäre Aminbase mit einem Alkylhalogenid oder Aralkyl- halogenid umsetzt. Solche quaternäre Ammoniumsalze sind das Methochlorid, Äthobromid, Benzyl- chlorid usw.
Man kann aber auch die freie Base isolieren, indem man das Lösungsmittel entfernt, wonach man sie mit der stöchiometrischen Menge Säure, wie Salzsäure, in das entsprechende Salz überführt. Die so erhaltenen 3-(2'-Amino-äthyl)-indolsalze können durch Filtration isoliert und als solche verwendet werden, oder man kann den Salzniederschlag ge- wünschtenfalls durch Umkristallisieren aus Alkoholwasser weiterreinigen. Man kann Mischungen von Methanol, Äthanol, Isopropanol und Wasser verwenden, wobei Äthanol-Wasser bevorzugt wird.
Die Reduktion der als Ausgangsmaterial verwendeten Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide kann ge- wünschtenfalls auch stufenweise erfolgen. So kann man die ringgebundene Carbonylbaruppe partiell zur Carbinolgruppe reduzieren, wobei man andere Reduktionsmittel als Lithium-Aluminiumhydrid verwendet, und dann die Reduktion zum Tryptamin mit Lithium-Aluminiumhydrid zu Ende führt.
So kann man das Indolglyoxylamid mit Reduktionsmitteln wie Natrium-Borhydrid, Lithium-Borhydrid, Aluminiumamalgam oder mit Katalysatoren wie Platinoxyd und Wasserstoff in das Indolyl-(3)-glycolsäureamid überführen, das dann mit Lithium-Aluminiumhydrid in das entsprechende Tryptamin umgewandelt werden kann.
Viele der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen wechselnde pharmakologische Wirkung, während andere wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindungen sind.
Die 4-, 5-, 6- und 7-substituierten Benzyloxy- und Alkoxy- 3 - (2)'- amino - äthyl) - indole, die erfindungsgemäss erhältlich sind, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Hydroxy-3-(2'-amino- äthyl)-indolen einschliesslich Serotonin, das heisst 5- Hydroxy-3-(2'-amino-äthyl)-indol. Serotonin wurde ursprünglich von Rapport, J. Biol. Chem., 180, 961 (1949) beschrieben und zeigt gefässverengende Wirkung. Die andern Hydroxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole zeigen ebenfalls gefässverengende Wirkung.
Die Hy- droxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole werden aus den 4-, 5-, 6- oder 7-benzyloxy- oder alkoxysubstituierten 3-(2'-Amino-äthyl)-indolen hergestellt durch Ent- benzylierung bzw. Entalkylierung. Die Entbenzylie- rung der Benzyloxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole erfolgt durch katalytische Hydrogenolyse, vorzugsweise unter Verwendung von Palladium auf Kohle, wie dies in dem USA-Patent Nr. 2 708197 eingehender beschrieben ist.
Die Alkoxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole werden nach dem von Asero und Mitarb in Arm. 576, 69-74 (1952) beschriebenen Verfahren mit Aluminiumchlorid entalkyliert. Die Reduktion der 4-, 5-, 6- und 7-Acyloxy-indolyl-(3)-glyoxylsäureamide nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung führt zur Reduktion der Carbonylgruppen des Glyoxylsäure- amidteils sowie zur gleichzeitigen Entacylierung des Indols zum Hydroxy-tryptamin, aus dem man pharmakologisch aktive Hydroxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole herstellen kann. Die nichthydroxylierten Tryptamine, z.
B. Halogen -3-(2'-amino-äthyl)-indole, Amino- methyl- 3 - (2'- amino - äthyl)-indole, Methylol- 3 - (2'- amino-äthyl)-indole, Dialkylamino-3-(2'-amino-äthyl)- indole, 3-(2'-Amino-äthyl)-indole, Alkyl-3-(2'-amino- äthyl) - indole, Aryl - 3 - (2' - amino - äthyl) - indole, Aralkyl-3-(2'-amino-äthyl)-indole, Aryloxy-3-(2'- amino-äthyl)
-indole und ankondensierte Arylen (e, f und g) 3-(2'-Amino-äthyl)-indole, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden können, haben diuretische, die Geburt beschleunigende, die Geburt verzögernde, antibakterielle und hypnoti-
<Desc/Clms Page number 4>
sehe Eigenschaften. Die monosubstituierten Amino- äthyl)-indole, wie z. B. 3-(2'-N-Methyl amino-äthyl)- indol, haben vornehmlich die Geburt beschleunigende Wirkung, während die 3-(2'-N,N-disubstituierten Aminoäthyl)-indole, z.
B. 3-(2'-N,N-Diäthyl-amino- äthyl)-indol, die Geburt hemmen. Die nicht hydroxy- lierten Amine erwiesen sich auch als kräftige drucksenkende Mittel.
Ausserdem sind sie auch wertvoll für die Herstellung von Inhibitoren für Metallbeizen, wie im USA-Patent Nr. 2586331 beschrieben wurde.
Beispiel 1 Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 17,6 g (0,079 Mol) 5-Ben- zyloxy-indol in 800 cm3 wasserfreiem Äther gab man eine Lösung von 9,6 g (0,076 Mol) Oxalylchlorid in 100 cm3 wasserfreiem Äther. Nach etwa 15 Minuten begann sich aus der Ätherlösung ein hellgelber Niederschlag abzuscheiden, und nach 4 Stunden wurde die Mischung im Eisbad abgekühlt und der gelbe Niederschlag durch Filtration gewonnen. Nach dem Waschen mit mehreren Portionen wasserfreiem Äther wurde die Verbindung im Vakuumexsikator bei 146 bis 150 C getrocknet.
Die Ausbeute an kristallinem Benzyloxy-indolyl-(3)-gIyjxylsäurechlorid betrug 14 g, entsprechend etwa 88%.
5,8 g (0,02 Mol) 5-Benzyloxy-indolyl-(3)-glyoxyl- säurechlorid in 100 cms trockenem Benzol gelöst, werden zu 11,8 g (0,06 Mol) Dibenzylamin gegeben. Nachdem die zuerst exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde die Mischung 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand zweimal aus Iso- propanol umkristallisiert. Man erhielt 8,5 g (91 Ausbeute) an 5-Benzyloxy-N,N-dibenzyl-indolyl-(3)- glyoxylsäureamid vom Smp. l50-151 C.
EMI4.50
Analyse:
ber. für C"H@,N..03: C78,67; H5,52; N5,90 gef.: C 78,40; H 5,52; N 5,68 Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wurden 6 g 5-Benzyloxy-N,N-dibenzyl-indolyl- (3)-glyoxylsäureamid in 150 cm3 wasserfreiem Tetra- hydrofuran gelöst. Diese Lösung gab man tropfenweise zu einer Lösung von 3,7 g (0,1 Mol) Lithium- Aluminiumhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran, wonach man eine Stunde am Rückfluss kochte und auf 50 cms einengte. Das Konzentrat wurde im Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 800 cm3 Äther versetzt.
Dann gab man 50 cm3 10%ige Natronlauge zu, worauf sich die Lithium- und Aluminiumrückstände mit dem Alkali als viskose untere Schicht abschieden. Die überstehende ätherische Lösung wurde abgetrennt und die alkalische Schicht mehrmals mit je 200 cm-' Äther kräftig gemischt, um das gewünschte Produkt zu extrahieren. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 10 cm3 Salzsäure, die mit 30 cm3 Wasser verdünnt war, geschüt- telt, worauf sich ein voluminöser Niederschlag ausschied.
Dieser wurde auf dem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6,2 g (98% Ausbeute) an 5-Benzyloxy-3-(2'-N,N-dibenzyl- amino-äthyl)-indol-hydrochlorid. Das Produkt schmolz nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 231-232 C.
Beispiel 2 In praktisch gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Reduktion von 5-Benzyloxy-N-benzyl- indolyl-(3)-glyoxylsäureamid vom Smp. 201-202 C anstelle des 5-Benzyloxy-N,N-dibenzyl-indolyl-(3)- glyoxylsäureamids des Beispiels 1 des 5-Benzyloxy-3- (2'-N-benzyl-amino-äthyl-indol-hydrochlorid.
Beispiel 3 Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 25 g Indol in 500 cm3 trockenem Äther gibt man 25 cm3 Oxalylchlorid. Nachdem die heftige Reaktion nachgelassen hat, wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Indolyl-(3)-glyoxylsäurechlorid wird in einem 1-Literkolben zu 700 cm3 Äther gegeben und auf 0-10 C abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren wasserfreies Ammoniak zu, bis die gelbe Farbe verschwunden ist. Der Niederschlag wird weitere 2 Stunden gerührt, eine Stunde in 500 cm3 Wasser aufgeschlämmt, dann gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wiegt das Indolyl- (3)-glyoxylsäureamid 33,7 g (92,4% Ausbeute).
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das so hergestellte Amid in die Patrone eines Soxhlet-Extraktionsapparates gegeben und etwa 10 Stunden mit einer siedenden Mischung von 2000 cm3 Tetrahydrofuran und 44,5 g Lithium-Alu- miniumhydrid extrahiert.
Die Mischung wird gekühlt und im Verlaufe von 4 Stunden sorgfältig mit einer Lösung von 54 cm3 Wasser und 375 cm3 Tetra- hydrofuran versetzt, wonach man 40 g Natrium- hydroxyd und 200 cm3 Wasser zusetzt. Nach etwa 20 Minuten Stehen wird filtriert und der Niederschlag gründlich mit Äther gewaschen. Das gewünschte 3- (2'-Amino-äthyl)-indol destilliert bei 0,07 mm Hg bei 148-150 C. Das Rohprodukt schmilzt bei 109 -115 C und nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 115-117 C.
Die Gesamtausbeute ist 35,1%.
EMI4.119
<tb> Analyse
<tb> ber. <SEP> für <SEP> C1aH12Nz <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,95; <SEP> H <SEP> 7.55; <SEP> N <SEP> 17,48
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 75,45; <SEP> H <SEP> 7,27; <SEP> N <SEP> 17,42
Beispiel 4 30 g Indolyl-(3)-glyoxylsäurechlorid, hergestellt wie im Beispiel 3, gibt man zu einer Lösung von N-Ben- zyl-N-äthyl-amin in 300 cm3 Benzol. Die Mischung wird warm, und es scheidet sich langsam ein Niederschlag von N-Benzyl-N-äthyl-amin-chlorhydrat aus. Nach 2 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird vom Niederschlag abfiltriert und die Lösung ein-
<Desc/Clms Page number 5>
Beengt.
Das erhaltene rohe öl, 28 g, wird mit verdünnter Salzsäure und Benzol gewaschen, in Tetra- hydrofuran gelöst und etwa 8 Stunden über Kaliumkarbonat getrocknet.
Die trockene Lösung gibt man zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens tropfenweise zu 7,4 g Lithium-Aluminiumhydrid, das in 200 cm3 Tetrahydrofuran gelöst ist. Die Mischung wird mit Äther und 10%iger Natronlauge hydrolysiert und die Äther-Tetrahydrofuranschicht abdekantiert und konzentriert. In das Ätherkonzentrat leitet man trockenes Salzsäuregas ein, um das kristalline 3-(2'-N-Benzyl-N- äthyl-amino-äthyl)-indol-hydrochlorid auszufällen.
Dieses wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 224-225 C.
EMI5.13
<tb> Analyse
<tb> ber. <SEP> für <SEP> C19H=3C1N.,: <SEP> C <SEP> 72,48; <SEP> H <SEP> 7,36; <SEP> N <SEP> 8,87
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 72,19; <SEP> H <SEP> 7,20; <SEP> N <SEP> 8,76
Beispiel 5 5 g N-Methyl-indolyl-(3)-glyoxylsäureamid, hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben, werden in 300 cm- Äthanol suspendiert und 0,3 g Platinoxydkatalysator nach Adams zugegeben. Die Mischung wird unter einem Wasserstoffdruck von 24,5 kg geschüttelt. Die Wasserstottaufnahme verläuft mässig rasch. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, ist die Lösung klar.
Die Mischung wird zum Sieden erhitzt und filtriert, und man erhält N- Methyl-3-indolglycolsäureamid vom Smp. 193 bis 194 C.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 2 g N-Methyl-indolyl-(3)-glycolsäure- amid in 50 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und dieser Lösung 1 g Lithium-Aluminiumhydrid, in 50 cm3 Tetrahydrofuran gelöst, zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden am Rückfluss gekocht und mit USP-Äther und 10%iger Natronlauge hydrolysiert. Die Lösungsmittelschicht wird abdekantiert und im Vakuum konzentriert. Das verbleibende öl wird in trockenem Äther gelöst und mit trockenem Salzsäuregas gesättigt.
Der Niederschlag, 3-(2'-N-Methyl- amino-äthyl)-indol-hydrochlorid, wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 176-177 C.
EMI5.34
<tb> Analyse
<tb> ber. <SEP> für <SEP> C"H1l,CLN,: <SEP> C <SEP> 62,70; <SEP> H <SEP> 7,17 <SEP> N <SEP> 13,20
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 62,64; <SEP> H <SEP> 7,16; <SEP> N <SEP> 13,70
Beispiel 6 Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt 14,6 g (0,1 Mol) 6-Methoxy-indol werden in 400 cm-' trockenem Äther gelöst; die Lösung wird im Eisbad gekühlt und 12,6 g (0,1 Mol) Oxalylchlorid in 100 cm-' Äther zugesetzt. Der sich langsam ausscheidende hellgelbe Niederschlag wird nach 4 Stunden filtriert und mit Äther gewaschen.
Das so erhaltene 6-Methoxy-indolyl-(3)-glyoxylsäurechlorid wird in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 31 g (0,2 Mol) 7-Hydroxy-decahydroisochinolin (hergestellt durch Hydrierung von 7-Hydroxy-isochinolin, Woodward und Mitarb. J. A. C. S. 67, 860, 1945) gegeben. Der Niederschlag des Aminchlorhydrats wird filtriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und das Harz aus Isopropanol umkristallisiert.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 2-(6'-Methoxy-indolyl- (3)-glyoxylyl)-7-hydroxy-decahydroisochinolin in Tetrahydrofuran gelöst und die Mischung zu einer Lösung von 7,4 g Lithium-Aluminiumhydrid in 300 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Nach dreistündigem Kochen wird die Mischung gekühlt und mit nassem Äther und anschliessend mit 50 cm3 10%iger Natronlauge hydrolysiert. Die Äther-Tetrahydro- furanschicht wird dekantiert und konzentriert, wobei man 6-Methoxy-3-[2'-(7"-hydroxy-decahydroiso- chinolyl-2")-äthyl]-indo1 erhält.
In der gleichen Weise wie in den vorangehenden Beispielen wurden folgende 3-(2'-Amino-äthyl)-indole hergestellt (in Klammern die Schmelzpunkte in C): 3 - (2'-N- Benzyl - amino-äthyl)-indol-hydrochlorid (232,5-233,5), 3-(2'-N,N-Dibenzyl-amino-äthyl)- indol-hydrochlorid (207,5-208), 3-(2'-N-Morpho- linyl-äthyl)-indol (142,5-145), 5-Benzyloxy-3-(2'- N,N-dimethyl-amino-äthyl)-indol-hydrochlorid (153 bis 155), 5-Benzyloxy-3-(2'-anilin-äthyl)-indol (184 bis 185), 3 - [2'-N-Benzyl-N-(2"-äthyl-hexyl)-amino- äthyl]-indol-hydrochlorid (173-174),
2-Methyl-3- (2'-N- hexamethylenimino-äthyl) - indol-hydrochlorid (252-254), 1- Benz- (g) - 3 - (2-piperidyl-äthyl)-indol- hydrochlorid (229-231). In wesentlich gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen wurden folgende 3-(2'-Amino- äthyl)-indole hergestellt, indem man die entsprechenden Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide reduzierte:
3-(2'N-Benzyl-N-cyclohexyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-Nbenzyl-N-n-propyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N-Benzyl- N-n-butyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N-Benzyl- N-isobutyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N-Benzyl- N-sec. butyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N-Cyclo- hexyl - amino - äthyl)-indol, 4-Hydroxy-tryptamin, 5-Methoxy-tryptamin, 5 - (p - Methyl-benzyloxy)- tryptamin, 5-Äthoxy-2-tolyl-tryptamin, 5-Methoxy- 2-phenyl-tryptamin,
7 - Benzhydryloxy - tryptamin, 5-Benzhydryloxy-tryptamin, 5-(p-Chlor-benzyl- oxy)-tryptamin, 5-(p,p'-Dimethoxy-benzhydryloxy)-2- methyl-tryptamin, 4-Propoxy-2-(p-äthyl-benzyl)-3-(2- N-piperidyl-äthyl)-indol, 5-Benzyloxy-2-naphthyl- tryptamin, 4-Benzhydryloxy-2-(2'-äthoxy-naphthyl)- tryptamin, 5-Athoxy-2-(2'-chlor-naphthyl)-tryptamin, 7-Butoxy-2-propyl-tryptamin, 4-Chlor-tryptamin, 5- Methylol-2-hexyl-tryptamin,
5-Aminomethyl-trypt- amin, 7-Aminomethyl-2-tolyl-tryptamin, 6-Methylol- 2-(2'-methyl-naphthyl)-tryptamin, 4,5-Dimethoxy-2- methyl-tryptamin, 4,7-Dimethylol-2-äthyl-tryptamin, 5-Benzyloxy-6-chlor-tryptamin, 5-(N,N-Diäthyl- amino)-tryptamin, 6-(N,N-Diäthyl-amino)-tryptamin, 6-(N,N-Dimethyl-amino)-2-methyl-tryptamin, 4-(N,N-
<Desc/Clms Page number 6>
Dipropyl-amino) -3 -(2'-N-benzyl-amino-äthyl)-indol, 5,7-Dichlor-tryptamin, 6,7-Dibenzyloxy-3-(2'-N,
N- dibenzyl-amino-äthyl)-indol, 6-Methylol-2-phenyl- propyl-tryptamin, -7 -Aminomethyl-3 -(2'-N-methyl- amino-äthyl)-indol, 4-Methylol-2-phenyl-tryptamin, 6-Hydroxy-2-phenethyl-tryptamin, 7-Methoxy-2-ben- zyl-3-(2'-N-benzyl-amino-äthyl)-indol, 5-Hydroxy- tryptamin, 4-Hydroxy-3-(2'-N,N-dibenzyl-amino- äthyl)-indol, 6-Hydroxy-7-methoxy-3-(2'-N,N-diben- zyl-amino-äthyl)-indol, 7-Methyl-tryptamin, 2-Hexyl-3- (2'-N-phenethyl-amino-äthyl)-indol,
2,4-Diphenyl- tryptamin, 6 Naphthyloxy-3-(2' N-äthyl-amino-äthyl)- indol, 6-Phenethyl-tryptamin, 1-Benz-(f)-3-(2' N,N- dibenzyl-amino-äthyl)-indol, 6-Benzyl-3-(2'-N-butyl- amino-äthyl)-indol, 2,4,7-Trimethyl-3-(2'-N propyl- amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N,N-diäthyl-amino-äthyl)- indol-hydrochlorid, 5-Benzyl-3-(2'-N-benzyl-N-äthyl- amino-äthyl)-indol-hydrochlorid, 5-Phenoxy-3-(2'- N,N-diäthyl-amino-äthyl)-indol-sulfat,
2,5-Diphenyl- 3 - (2'-N,N-diphenyl-amino-äthyl)-indol-hydrochlorid, 4-Methyl- 3 - (2'-N- phenyl-amino-äthyl)-indol-hydro- chlorid, 5,6-Dimethoxy-3-(2'-N,N-dibenzyl-amino- äthyl)-indol-hydrochlorid, 5,6-Dimethoxy-3-(2'-N- hexamethylen-imino-äthyl)-indol-hydrochlorid, 6- Hydroxy-3 -(2'-N-cyclohexyl-amino - äthyl)-indol- hydrochlorid, 4-Amino-methyl-2-methyl-3-(2'-amino- äthyl)-indol-sulfat, 5-Methylol-2-phenyl-3-(2'-N,N- diphenyl-amin-äthyl)
-indol-hydrochlorid, 5-Methylol- 2- (p - chlor-benzyl)-3-(2'-N,N-dibenzyl-amino-äthyl)- indol-hydrochlorid, 4-Chlor-3-(2'-N,N-dibenzyl- amino-äthyl)-indol-hydrochlorid, 5-(N,N-Diäthyl- amino-2-äthyl-3-(2'-N,N-dibutyl-amino-äthyl)-indol- hydrochlorid usw.