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Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Amino-äthyl)-indolen Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Amino-äthyl)- indolen (Tryptaminen) und deren Säureadditionssalze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein am Ringstickstoff unsubstituiertes Indolyl-(3)- glyoxylsäureamid oder Indolyl-(3)-glycolsäureamid mit Lithium-Aluminiumhydrid reduziert.
Es ist bekannt, dass Indolyl-(3)-glyoxylsäureester mit Aluminiumamalgam reduziert werden können (Baker, J. Chem. Soc., 1940, 458-4.60), doch wird bei diesem Verfahren die ringgebundene Carbonyl- gruppe nur zur Carbinolgruppe reduziert und das Carboxylcarbonyl wird überhaupt nicht reduziert.
So erhielt Baker bei der Reduktion von Indolyl-(3)- glyoxylsäureestern (Methyl- oder Äthylester) mit Aluminiumamalgam den entsprechenden Ester der In- dolyl-(3)-glycolsäure. Es ist auch bekannt, dass gewisse Glyoxylsäuren mit Lithium-Aluminiumhydrid reduziert werden können. Bei diesem Verfahren erhält man jedoch das entsprechende Äthylenglycol. So wurde Phenylglyoxylsäure von Nystrom und Mit- arb., J.
Am. Chem. Soc. 69, 2548-2549 (1947) mit Lithium-Aluminiumhydrid zum Phenyläthylenglycol reduziert.
Es wurde gefunden, dass im Gegensatz zu den früheren Angaben, bei Verwendung von Lithium- Aluminiumhydrid zur Reduktion eines Indolyl-(3)- glyoxylsäureamids sowohl die ringgebundene Car- bonylgruppe als auch die Carboxylcarbonylgruppe vollständig zu Methylengruppen reduziert werden.
Der Indolkern kann substituiert oder unsubstituiert sein, wobei jedoch der Ringstickstoff stets unsubstituiert bleibt. Substituenten, die unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens mit Lithium-Aluminium- hydrid reduzierbar sind, sind in der Regel unerwünscht, sofern nicht die reduzierte Form des Sub- stituenten im Endprodukt gewünscht wird. Arbeitsweisen für die Herstellung von Indolyl-3- glyOxylsäuren oder deren Derivate sind bekannt.
Zum Beispiel ist in Gazz. chim. ital. 54, 593-597 (1924) die Herstellung von 2-Methyl-indolyl-3-glyoxylsäure- chlorid durch direkte Einwirkung von Oxalylchlorid auf 2-Methylindol beschrieben.
Die entsprechenden Amide können ebenfalls nach bekannten Methoden erhalten werden, indem man einen Ester der Aminolyse, das heisst der Solvolyse mit Ammoniak oder einem Amin (primär oder sekundär) unterwirft. Am besten stellt man die Amide durch Umsetzung des Indols mit Oxalylhalogenid, z. B. Oxalylchlorid, und Aminolyse des so gebildeten In- dolyl-(3)-glyoxylsäurehalogenids dar. Man erhält so leicht die gewünschten Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide oder glykolsäureamide, die die Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren sind, und z.
B. durch folgende Formeln dargestellt werden können:
EMI1.82
in denen Z ein unsubstituierter, mono- oder disub- stituierter Aminrest ist. So kann Z ein Aminrest sein,
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der dem Ammoniak oder einem primären bzw.
sekundären Aikyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylamin oder einem heterocyclischen Amin, wie Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Hexamethylen- imin, Tetrahydroisochinolin, Hexahydroisochinolin (cis und trans) und dgl., entspricht. R2 bedeutet Wasserstoff; ein Arylrest, z.
B. die Radikale der Benzol- und Naphthalinreihe, wie Phenyl, Naphthyl, niedrig alkoxysubstituierte Phenyl- und Naphthylreste, @vie Methoxyphenyl, 2-Äthoxy-naphthyl, halogensubstituierte Phenyl- und Naphthylreste wie ChIor- phenyl, 2-Chlor-naphthy4 Biphenylyl und dergleichen;
ein Aralkylradikal wie p-Chlor-benzyl, Alkylbenzyl wie p-Äthyl-benzyl, Alkoxybenzyl wie p-Methoxy- benzyl und dergleichen; ein niedriges Alkylradikal mit bis zu einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Me- thyl, Propyl, Octyl und dergleichen, wobei R\-' vorzugsweise nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome enthält. R-' bedeutet Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod; ein Cyanradikal, ein Carboxyrest, ein niedriger Carbalkoxyrest, wie z.
B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbobutoxy und dergleichen; ein Dialkylaminrest, z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Methylbutyl- amino und dergleichen; ein niedriger Alkylrest; ein Arylrest; ein Aralkylrest; ein Aryloxyrest, z. B. Phenoxy und dergleichen; ein niedriger Alkoxyrest, z. B. Methoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen; ein Benzyloxyrest, z.
B. Benzyloxy, Benzhydryloxy und p,p'-Dimethyl-benz-hydryloxy, Halobenzyloxy, wie p-Chlor-benzyloxy und p,p'-Dichlor-benzhydryl- oxy, Alkoxybenzyloxy, wie p-Methoxy-benzyloxy und p,p'-Dimethoxybenzhydryloxy und dergleichen; ein Acyloxyrest, in dem der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit 1-8 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, wie Formoxy, Acetoxy, Butyroxy, Pro- pionoxy, Benzoxy und dergleichen;
und ein ankonden- sierter Arylenrest, wie Phenylen, Naphthylen und dergleichen; wobei R-3 vorzugsweise nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome aufweist. n ist eine ganze Zahl von 0-4, und wenn n grösser als 1, können die R3 gleich oder verschieden sein. Ein ankondensierter Arylen- rest bedeutet hierin ein zweiwertiger Arylenrest, der an die Seiten e, f oder g des Benzolrings des Indol- kernes gebunden ist.
Geeignete Indolylglyoxylsäureamide bzw. -glykol- säureamide leiten sich ausser von Indol selbst von folgenden Indolderivaten ab: 5-Methoxy-indol, 4- Acetoxy-indol, 5-Benzyloxy-indol, 5-(p-Methyl-ben- zyloxy)-indol, 5-Äthoxy-indol, 7-Äthoxy-indol, 5- Methoxy-2-phenyl-indol, 5-Äthoxy-2-phenyl-indol, 6- Acetoxy-2-phenethyl-indol, 5-Acetoxy-2-methyl-indol, 6-(p-Chlor-benzyloxy)-indol, 7-Benzhydryloxy-indol,
4-(p-Methoxy-benzyloxy)-indol, 6-(p,p'-Dimethyl- benzhydryloxy) - indol, 5 - Benzhydryloxy-indol, 6- Äthoxy-2-(p-äthyl-benzyl)-indol, 7-Propionyloxy- 2-phenethyl-indol, 5-Butyryloxy-2-äthyl-indol, 6HexanoyIoxy-indol, 4-Benzyloxy-indol, 6-Benz- hydryloxy-2-naphthyl-indol, 7-Benzyloxy-2-tolyl- indol, 7-Benzhydryloxy-2-(p-methyl-phenyl)-indol, 4-(p-Methyl-benzyloxy)-2-methyl-indol, 6-(p,p'- Dichlorbenzhydryloxy)-indol, 5-(p-Chlor-benzyloxy)- indole,
4-(p,p'-Dimethyl-benzhydryloxy)-2-(p-äthyl- benzyl)-indol, 5-(p,p'-Dimethoxy-benzhydryloxy)- 2-methyl-indol, 4-Benzyloxy-2-äthyl-indol, 4- Benzhydryloxy-indol, 4-Methoxy-indol, 7-Äthoxy- 2-(p-chlor-phenyl)-indol, 4-Propoxy-2-(p-äthyl- benzyl)-indol, 6-Butoxy-indol, 5-(p,p'-Dichlor- benzhydryloxy) - 2 - (p - äthoxy - benzyl) - indol, 6 - Hexanoyloxy-2-phenyl-indol,
7-Octanoyloxy-2-naph- thyl-indol, 5-Benzyloxy-2-naphthyl-indol, 4-Benz- hydryloxy-2-(2'-äthoxy-naphthyl)-indol, 7-(p,p= diäthoxy-benzhydryioxy)-2-(p-chlor-benzyl)-indol, 4Hexoxy-2-(p-äthoxy-phenyl)-indol, 6-Hexanoyloxy-2- naphthyl-indol, 4-Octanoyloxy-indol, 6-(p,p'-Dibrom- benzhydryloxy)-2-phenyl-indol, 6-Propoxy-2-äthyl- indol, 4-Äthoxy-2-propyl-indol, 5-Acetoxy-2-äthyl- indol, 5-Äthoxy-2-(2'-chlor-naphthyl)-indol,
5- Propionyloxy-2-(p-äthyl-benzyl)-indol, 4-Propionyl- oxy-2-(p-brom-benzyl)-indol, 4-Acetoxy-2-phenethyl- indol, 4-Butyryloxy-2-(p-propyl-phenyl)-indol, 5- Propoxy-2-äthyl-indol, 6-(p,p'-Dichlor-benzhydryl- oxy)-2-naphthyl-indol, 7-Äthoxy-2-äthyl-indol, 7- Butoxy-2-propyl-indol, 4-Chlor-indol, 6-Carb- äthoxy-indol, 7-Cyano-indol, 5-Carboxy-indol, 5- Cyano-indol,
6-Carbomethoxy-indol, 5-Brom-indol, 7-Brom -2-äthyl-indol, 4-Carbomethoxy-2-benzyl- indol, 7-Cyano-2-tolyl-indol, 6-Carboxy-2-(2'- methyl-naphthyl)-indol, 4-Carbomethoxy-2-phenyl- indol, 6-Carboxy-2-methyl-indol, 4-Cyano-2-phene- thyl-indol, 6-Carbopropoxy-2-propyl-indol, 5-Carbo- butoxy-2-butyl-indol, 4-Cyano-2-phenethyl-indol, 4-Carboxy-2-phenyl-indol, 6-Carboxy-indol,
6- Cyano-2-(p-methoxy-benzyl)-indol, 4-Carbäthoxy- 2-äthyl-indol, 4,5-Dimethoxy-2-methyl-indol, 5,7- Dichlor-indol, 4,7-Dicarbäthoxy-2-äthyl-indol, 6,7- Dibenzyloxy-indol, 5-Benzyloxy-6-chlor-indol, 6- Acetoxy-7-methoxy-indol, 5-Diäthylamino-indol, 6- Dimethylamino-2-methyl-indol, 5,6-Dimethoxy-indol, 5-Brom-indol, 2-Hexyl-inclol, 4-Methyl-indol, 5-Me- thyl-indol,
6-Methyl-indol, 7-MethyI-indol, 2,5-Di- methyl-indol, 5,6-Dimethyl-indol, 2,5-Diphenyl-indol, 2,4-Diphenyl-indol, 5-Benzyl-indol, 4-Phenethyl- indol, 5,7-Dichlor-2-biphenyl-indol, 2-t-Butyl- indol, 2,4,7-Trimethyl-indol, 1-Benz-(g)-indol, 1- Benz-(f)-indol, 5-Phenoxy-indol und dergleichen.
Die entsprechenden Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide oder -glykolsäureamide werden mit Lithium-Alumi- niumhydrid zu den entsprechenden Tryptaminen der Formel:
EMI2.270
(bezüglich Nomenklatur e, f, g vgl.
The Ring Index 1940, Seite 229)
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reduziert, in der R5 Hydroxyl, Dialkylamino, Methylol (CH.OH) Aminomethyl (CH@NH2), Halogen, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, ein ankondensierter Arylen- rest den Benzyloxyrest und ein niedriger Alkoxyrest sein kann.
Die Reduktion der Indolyl-(3)-glyoxyl- säureamide, in denen Rs wie schon gesagt ein Acyl- oxy-, Cyan-, Carboxy- oder niedriger Carbalkoxyrest ist, wandelt auch diese Substituenten in einen Hydr- oxyl-Aminomethyl-(-CH.NHz) bzw. einen Methylol- rest (-CH@OH) um.
Die Reduktion der Indolyl-(3)- glyoxylsäureamide erfolgt vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, N-Äthyl- morpholin und Dibutyläther oder dergleichen, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, doch kann man auch bei andern Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 C, vorzugsweise zwischen 0 und 65 C, arbeiten.
Nach einer geeigneten Reaktionszeit, die in der Regel 30 Minuten bis 5 Stunden dauert, werden die freien Tryptamine leicht als viskose öle oder manchmal auch in kristalliner Form erhalten, wenn man das Reaktionsgemisch mit wässrigem Äther behandelt, dann mit verdünntem Alkali hydrolysiert, die Lösungsmittelschicht abdekantiert, den alkalischen Rückstand mehrmals mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte mit dem dekantierten Lösungsmittel vereinigt und eindampft. Gewünschtenfalls kann man andere bekannte Hydroly- sierverfahren und andere Lösungsmittel anstelle des Äthers verwenden.
Die so erhaltenen freien Basen können gewünsch- tenfalls weiter gereinigt werden, z. B. nach üblichen Methoden, wie Umkristallisieren, Rektifizieren oder Umwandlung in ein Salz. Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht z. B. darin, einen die freie Base enthaltenden Ätherextrakt ohne Abtrennung des Lösungsmittels mit der stöchiometrischen Menge einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefel-, Essig, Wein-, Zitronensäure od. dgl. umzusetzen, um das Säureanlagerungssalz des 3-(2'-Amino-äthyl-indols zu bilden.
Auf diese Weise kann man die Base als kristallines Salz abtrennen, das sich in der Regel aus der Lösung abscheidet. Quaternäre Ammoniumsalze lassen sich herstellen, indem man eine freie tertiäre Aminbase mit einem Alkylhalogenid oder Aralkyl- halogenid umsetzt. Solche quaternäre Ammoniumsalze sind das Methochlorid, Äthobromid, Benzyl- chlorid usw.
Man kann aber auch die freie Base isolieren, indem man das Lösungsmittel entfernt, wonach man sie mit der stöchiometrischen Menge Säure, wie Salzsäure, in das entsprechende Salz überführt. Die so erhaltenen 3-(2'-Amino-äthyl)-indolsalze können durch Filtration isoliert und als solche verwendet werden, oder man kann den Salzniederschlag ge- wünschtenfalls durch Umkristallisieren aus Alkoholwasser weiterreinigen. Man kann Mischungen von Methanol, Äthanol, Isopropanol und Wasser verwenden, wobei Äthanol-Wasser bevorzugt wird.
Die Reduktion der als Ausgangsmaterial verwendeten Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide kann ge- wünschtenfalls auch stufenweise erfolgen. So kann man die ringgebundene Carbonylbaruppe partiell zur Carbinolgruppe reduzieren, wobei man andere Reduktionsmittel als Lithium-Aluminiumhydrid verwendet, und dann die Reduktion zum Tryptamin mit Lithium-Aluminiumhydrid zu Ende führt.
So kann man das Indolglyoxylamid mit Reduktionsmitteln wie Natrium-Borhydrid, Lithium-Borhydrid, Aluminiumamalgam oder mit Katalysatoren wie Platinoxyd und Wasserstoff in das Indolyl-(3)-glycolsäureamid überführen, das dann mit Lithium-Aluminiumhydrid in das entsprechende Tryptamin umgewandelt werden kann.
Viele der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen wechselnde pharmakologische Wirkung, während andere wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindungen sind.
Die 4-, 5-, 6- und 7-substituierten Benzyloxy- und Alkoxy- 3 - (2)'- amino - äthyl) - indole, die erfindungsgemäss erhältlich sind, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Hydroxy-3-(2'-amino- äthyl)-indolen einschliesslich Serotonin, das heisst 5- Hydroxy-3-(2'-amino-äthyl)-indol. Serotonin wurde ursprünglich von Rapport, J. Biol. Chem., 180, 961 (1949) beschrieben und zeigt gefässverengende Wirkung. Die andern Hydroxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole zeigen ebenfalls gefässverengende Wirkung.
Die Hy- droxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole werden aus den 4-, 5-, 6- oder 7-benzyloxy- oder alkoxysubstituierten 3-(2'-Amino-äthyl)-indolen hergestellt durch Ent- benzylierung bzw. Entalkylierung. Die Entbenzylie- rung der Benzyloxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole erfolgt durch katalytische Hydrogenolyse, vorzugsweise unter Verwendung von Palladium auf Kohle, wie dies in dem USA-Patent Nr. 2 708197 eingehender beschrieben ist.
Die Alkoxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole werden nach dem von Asero und Mitarb in Arm. 576, 69-74 (1952) beschriebenen Verfahren mit Aluminiumchlorid entalkyliert. Die Reduktion der 4-, 5-, 6- und 7-Acyloxy-indolyl-(3)-glyoxylsäureamide nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung führt zur Reduktion der Carbonylgruppen des Glyoxylsäure- amidteils sowie zur gleichzeitigen Entacylierung des Indols zum Hydroxy-tryptamin, aus dem man pharmakologisch aktive Hydroxy-3-(2'-amino-äthyl)-indole herstellen kann. Die nichthydroxylierten Tryptamine, z.
B. Halogen -3-(2'-amino-äthyl)-indole, Amino- methyl- 3 - (2'- amino - äthyl)-indole, Methylol- 3 - (2'- amino-äthyl)-indole, Dialkylamino-3-(2'-amino-äthyl)- indole, 3-(2'-Amino-äthyl)-indole, Alkyl-3-(2'-amino- äthyl) - indole, Aryl - 3 - (2' - amino - äthyl) - indole, Aralkyl-3-(2'-amino-äthyl)-indole, Aryloxy-3-(2'- amino-äthyl)
-indole und ankondensierte Arylen (e, f und g) 3-(2'-Amino-äthyl)-indole, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden können, haben diuretische, die Geburt beschleunigende, die Geburt verzögernde, antibakterielle und hypnoti-
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sehe Eigenschaften. Die monosubstituierten Amino- äthyl)-indole, wie z. B. 3-(2'-N-Methyl amino-äthyl)- indol, haben vornehmlich die Geburt beschleunigende Wirkung, während die 3-(2'-N,N-disubstituierten Aminoäthyl)-indole, z.
B. 3-(2'-N,N-Diäthyl-amino- äthyl)-indol, die Geburt hemmen. Die nicht hydroxy- lierten Amine erwiesen sich auch als kräftige drucksenkende Mittel.
Ausserdem sind sie auch wertvoll für die Herstellung von Inhibitoren für Metallbeizen, wie im USA-Patent Nr. 2586331 beschrieben wurde.
Beispiel 1 Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 17,6 g (0,079 Mol) 5-Ben- zyloxy-indol in 800 cm3 wasserfreiem Äther gab man eine Lösung von 9,6 g (0,076 Mol) Oxalylchlorid in 100 cm3 wasserfreiem Äther. Nach etwa 15 Minuten begann sich aus der Ätherlösung ein hellgelber Niederschlag abzuscheiden, und nach 4 Stunden wurde die Mischung im Eisbad abgekühlt und der gelbe Niederschlag durch Filtration gewonnen. Nach dem Waschen mit mehreren Portionen wasserfreiem Äther wurde die Verbindung im Vakuumexsikator bei 146 bis 150 C getrocknet.
Die Ausbeute an kristallinem Benzyloxy-indolyl-(3)-gIyjxylsäurechlorid betrug 14 g, entsprechend etwa 88%.
5,8 g (0,02 Mol) 5-Benzyloxy-indolyl-(3)-glyoxyl- säurechlorid in 100 cms trockenem Benzol gelöst, werden zu 11,8 g (0,06 Mol) Dibenzylamin gegeben. Nachdem die zuerst exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde die Mischung 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand zweimal aus Iso- propanol umkristallisiert. Man erhielt 8,5 g (91 Ausbeute) an 5-Benzyloxy-N,N-dibenzyl-indolyl-(3)- glyoxylsäureamid vom Smp. l50-151 C.
EMI4.50
Analyse:
ber. für C"H@,N..03: C78,67; H5,52; N5,90 gef.: C 78,40; H 5,52; N 5,68 Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wurden 6 g 5-Benzyloxy-N,N-dibenzyl-indolyl- (3)-glyoxylsäureamid in 150 cm3 wasserfreiem Tetra- hydrofuran gelöst. Diese Lösung gab man tropfenweise zu einer Lösung von 3,7 g (0,1 Mol) Lithium- Aluminiumhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran, wonach man eine Stunde am Rückfluss kochte und auf 50 cms einengte. Das Konzentrat wurde im Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 800 cm3 Äther versetzt.
Dann gab man 50 cm3 10%ige Natronlauge zu, worauf sich die Lithium- und Aluminiumrückstände mit dem Alkali als viskose untere Schicht abschieden. Die überstehende ätherische Lösung wurde abgetrennt und die alkalische Schicht mehrmals mit je 200 cm-' Äther kräftig gemischt, um das gewünschte Produkt zu extrahieren. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 10 cm3 Salzsäure, die mit 30 cm3 Wasser verdünnt war, geschüt- telt, worauf sich ein voluminöser Niederschlag ausschied.
Dieser wurde auf dem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6,2 g (98% Ausbeute) an 5-Benzyloxy-3-(2'-N,N-dibenzyl- amino-äthyl)-indol-hydrochlorid. Das Produkt schmolz nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 231-232 C.
Beispiel 2 In praktisch gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Reduktion von 5-Benzyloxy-N-benzyl- indolyl-(3)-glyoxylsäureamid vom Smp. 201-202 C anstelle des 5-Benzyloxy-N,N-dibenzyl-indolyl-(3)- glyoxylsäureamids des Beispiels 1 des 5-Benzyloxy-3- (2'-N-benzyl-amino-äthyl-indol-hydrochlorid.
Beispiel 3 Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 25 g Indol in 500 cm3 trockenem Äther gibt man 25 cm3 Oxalylchlorid. Nachdem die heftige Reaktion nachgelassen hat, wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Indolyl-(3)-glyoxylsäurechlorid wird in einem 1-Literkolben zu 700 cm3 Äther gegeben und auf 0-10 C abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren wasserfreies Ammoniak zu, bis die gelbe Farbe verschwunden ist. Der Niederschlag wird weitere 2 Stunden gerührt, eine Stunde in 500 cm3 Wasser aufgeschlämmt, dann gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wiegt das Indolyl- (3)-glyoxylsäureamid 33,7 g (92,4% Ausbeute).
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das so hergestellte Amid in die Patrone eines Soxhlet-Extraktionsapparates gegeben und etwa 10 Stunden mit einer siedenden Mischung von 2000 cm3 Tetrahydrofuran und 44,5 g Lithium-Alu- miniumhydrid extrahiert.
Die Mischung wird gekühlt und im Verlaufe von 4 Stunden sorgfältig mit einer Lösung von 54 cm3 Wasser und 375 cm3 Tetra- hydrofuran versetzt, wonach man 40 g Natrium- hydroxyd und 200 cm3 Wasser zusetzt. Nach etwa 20 Minuten Stehen wird filtriert und der Niederschlag gründlich mit Äther gewaschen. Das gewünschte 3- (2'-Amino-äthyl)-indol destilliert bei 0,07 mm Hg bei 148-150 C. Das Rohprodukt schmilzt bei 109 -115 C und nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 115-117 C.
Die Gesamtausbeute ist 35,1%.
EMI4.119
<tb> Analyse
<tb> ber. <SEP> für <SEP> C1aH12Nz <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,95; <SEP> H <SEP> 7.55; <SEP> N <SEP> 17,48
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 75,45; <SEP> H <SEP> 7,27; <SEP> N <SEP> 17,42
Beispiel 4 30 g Indolyl-(3)-glyoxylsäurechlorid, hergestellt wie im Beispiel 3, gibt man zu einer Lösung von N-Ben- zyl-N-äthyl-amin in 300 cm3 Benzol. Die Mischung wird warm, und es scheidet sich langsam ein Niederschlag von N-Benzyl-N-äthyl-amin-chlorhydrat aus. Nach 2 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird vom Niederschlag abfiltriert und die Lösung ein-
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Beengt.
Das erhaltene rohe öl, 28 g, wird mit verdünnter Salzsäure und Benzol gewaschen, in Tetra- hydrofuran gelöst und etwa 8 Stunden über Kaliumkarbonat getrocknet.
Die trockene Lösung gibt man zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens tropfenweise zu 7,4 g Lithium-Aluminiumhydrid, das in 200 cm3 Tetrahydrofuran gelöst ist. Die Mischung wird mit Äther und 10%iger Natronlauge hydrolysiert und die Äther-Tetrahydrofuranschicht abdekantiert und konzentriert. In das Ätherkonzentrat leitet man trockenes Salzsäuregas ein, um das kristalline 3-(2'-N-Benzyl-N- äthyl-amino-äthyl)-indol-hydrochlorid auszufällen.
Dieses wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 224-225 C.
EMI5.13
<tb> Analyse
<tb> ber. <SEP> für <SEP> C19H=3C1N.,: <SEP> C <SEP> 72,48; <SEP> H <SEP> 7,36; <SEP> N <SEP> 8,87
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 72,19; <SEP> H <SEP> 7,20; <SEP> N <SEP> 8,76
Beispiel 5 5 g N-Methyl-indolyl-(3)-glyoxylsäureamid, hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben, werden in 300 cm- Äthanol suspendiert und 0,3 g Platinoxydkatalysator nach Adams zugegeben. Die Mischung wird unter einem Wasserstoffdruck von 24,5 kg geschüttelt. Die Wasserstottaufnahme verläuft mässig rasch. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, ist die Lösung klar.
Die Mischung wird zum Sieden erhitzt und filtriert, und man erhält N- Methyl-3-indolglycolsäureamid vom Smp. 193 bis 194 C.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 2 g N-Methyl-indolyl-(3)-glycolsäure- amid in 50 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und dieser Lösung 1 g Lithium-Aluminiumhydrid, in 50 cm3 Tetrahydrofuran gelöst, zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden am Rückfluss gekocht und mit USP-Äther und 10%iger Natronlauge hydrolysiert. Die Lösungsmittelschicht wird abdekantiert und im Vakuum konzentriert. Das verbleibende öl wird in trockenem Äther gelöst und mit trockenem Salzsäuregas gesättigt.
Der Niederschlag, 3-(2'-N-Methyl- amino-äthyl)-indol-hydrochlorid, wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 176-177 C.
EMI5.34
<tb> Analyse
<tb> ber. <SEP> für <SEP> C"H1l,CLN,: <SEP> C <SEP> 62,70; <SEP> H <SEP> 7,17 <SEP> N <SEP> 13,20
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 62,64; <SEP> H <SEP> 7,16; <SEP> N <SEP> 13,70
Beispiel 6 Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt 14,6 g (0,1 Mol) 6-Methoxy-indol werden in 400 cm-' trockenem Äther gelöst; die Lösung wird im Eisbad gekühlt und 12,6 g (0,1 Mol) Oxalylchlorid in 100 cm-' Äther zugesetzt. Der sich langsam ausscheidende hellgelbe Niederschlag wird nach 4 Stunden filtriert und mit Äther gewaschen.
Das so erhaltene 6-Methoxy-indolyl-(3)-glyoxylsäurechlorid wird in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 31 g (0,2 Mol) 7-Hydroxy-decahydroisochinolin (hergestellt durch Hydrierung von 7-Hydroxy-isochinolin, Woodward und Mitarb. J. A. C. S. 67, 860, 1945) gegeben. Der Niederschlag des Aminchlorhydrats wird filtriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und das Harz aus Isopropanol umkristallisiert.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 2-(6'-Methoxy-indolyl- (3)-glyoxylyl)-7-hydroxy-decahydroisochinolin in Tetrahydrofuran gelöst und die Mischung zu einer Lösung von 7,4 g Lithium-Aluminiumhydrid in 300 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Nach dreistündigem Kochen wird die Mischung gekühlt und mit nassem Äther und anschliessend mit 50 cm3 10%iger Natronlauge hydrolysiert. Die Äther-Tetrahydro- furanschicht wird dekantiert und konzentriert, wobei man 6-Methoxy-3-[2'-(7"-hydroxy-decahydroiso- chinolyl-2")-äthyl]-indo1 erhält.
In der gleichen Weise wie in den vorangehenden Beispielen wurden folgende 3-(2'-Amino-äthyl)-indole hergestellt (in Klammern die Schmelzpunkte in C): 3 - (2'-N- Benzyl - amino-äthyl)-indol-hydrochlorid (232,5-233,5), 3-(2'-N,N-Dibenzyl-amino-äthyl)- indol-hydrochlorid (207,5-208), 3-(2'-N-Morpho- linyl-äthyl)-indol (142,5-145), 5-Benzyloxy-3-(2'- N,N-dimethyl-amino-äthyl)-indol-hydrochlorid (153 bis 155), 5-Benzyloxy-3-(2'-anilin-äthyl)-indol (184 bis 185), 3 - [2'-N-Benzyl-N-(2"-äthyl-hexyl)-amino- äthyl]-indol-hydrochlorid (173-174),
2-Methyl-3- (2'-N- hexamethylenimino-äthyl) - indol-hydrochlorid (252-254), 1- Benz- (g) - 3 - (2-piperidyl-äthyl)-indol- hydrochlorid (229-231). In wesentlich gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen wurden folgende 3-(2'-Amino- äthyl)-indole hergestellt, indem man die entsprechenden Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide reduzierte:
3-(2'N-Benzyl-N-cyclohexyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-Nbenzyl-N-n-propyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N-Benzyl- N-n-butyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N-Benzyl- N-isobutyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N-Benzyl- N-sec. butyl-amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N-Cyclo- hexyl - amino - äthyl)-indol, 4-Hydroxy-tryptamin, 5-Methoxy-tryptamin, 5 - (p - Methyl-benzyloxy)- tryptamin, 5-Äthoxy-2-tolyl-tryptamin, 5-Methoxy- 2-phenyl-tryptamin,
7 - Benzhydryloxy - tryptamin, 5-Benzhydryloxy-tryptamin, 5-(p-Chlor-benzyl- oxy)-tryptamin, 5-(p,p'-Dimethoxy-benzhydryloxy)-2- methyl-tryptamin, 4-Propoxy-2-(p-äthyl-benzyl)-3-(2- N-piperidyl-äthyl)-indol, 5-Benzyloxy-2-naphthyl- tryptamin, 4-Benzhydryloxy-2-(2'-äthoxy-naphthyl)- tryptamin, 5-Athoxy-2-(2'-chlor-naphthyl)-tryptamin, 7-Butoxy-2-propyl-tryptamin, 4-Chlor-tryptamin, 5- Methylol-2-hexyl-tryptamin,
5-Aminomethyl-trypt- amin, 7-Aminomethyl-2-tolyl-tryptamin, 6-Methylol- 2-(2'-methyl-naphthyl)-tryptamin, 4,5-Dimethoxy-2- methyl-tryptamin, 4,7-Dimethylol-2-äthyl-tryptamin, 5-Benzyloxy-6-chlor-tryptamin, 5-(N,N-Diäthyl- amino)-tryptamin, 6-(N,N-Diäthyl-amino)-tryptamin, 6-(N,N-Dimethyl-amino)-2-methyl-tryptamin, 4-(N,N-
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Dipropyl-amino) -3 -(2'-N-benzyl-amino-äthyl)-indol, 5,7-Dichlor-tryptamin, 6,7-Dibenzyloxy-3-(2'-N,
N- dibenzyl-amino-äthyl)-indol, 6-Methylol-2-phenyl- propyl-tryptamin, -7 -Aminomethyl-3 -(2'-N-methyl- amino-äthyl)-indol, 4-Methylol-2-phenyl-tryptamin, 6-Hydroxy-2-phenethyl-tryptamin, 7-Methoxy-2-ben- zyl-3-(2'-N-benzyl-amino-äthyl)-indol, 5-Hydroxy- tryptamin, 4-Hydroxy-3-(2'-N,N-dibenzyl-amino- äthyl)-indol, 6-Hydroxy-7-methoxy-3-(2'-N,N-diben- zyl-amino-äthyl)-indol, 7-Methyl-tryptamin, 2-Hexyl-3- (2'-N-phenethyl-amino-äthyl)-indol,
2,4-Diphenyl- tryptamin, 6 Naphthyloxy-3-(2' N-äthyl-amino-äthyl)- indol, 6-Phenethyl-tryptamin, 1-Benz-(f)-3-(2' N,N- dibenzyl-amino-äthyl)-indol, 6-Benzyl-3-(2'-N-butyl- amino-äthyl)-indol, 2,4,7-Trimethyl-3-(2'-N propyl- amino-äthyl)-indol, 3-(2'-N,N-diäthyl-amino-äthyl)- indol-hydrochlorid, 5-Benzyl-3-(2'-N-benzyl-N-äthyl- amino-äthyl)-indol-hydrochlorid, 5-Phenoxy-3-(2'- N,N-diäthyl-amino-äthyl)-indol-sulfat,
2,5-Diphenyl- 3 - (2'-N,N-diphenyl-amino-äthyl)-indol-hydrochlorid, 4-Methyl- 3 - (2'-N- phenyl-amino-äthyl)-indol-hydro- chlorid, 5,6-Dimethoxy-3-(2'-N,N-dibenzyl-amino- äthyl)-indol-hydrochlorid, 5,6-Dimethoxy-3-(2'-N- hexamethylen-imino-äthyl)-indol-hydrochlorid, 6- Hydroxy-3 -(2'-N-cyclohexyl-amino - äthyl)-indol- hydrochlorid, 4-Amino-methyl-2-methyl-3-(2'-amino- äthyl)-indol-sulfat, 5-Methylol-2-phenyl-3-(2'-N,N- diphenyl-amin-äthyl)
-indol-hydrochlorid, 5-Methylol- 2- (p - chlor-benzyl)-3-(2'-N,N-dibenzyl-amino-äthyl)- indol-hydrochlorid, 4-Chlor-3-(2'-N,N-dibenzyl- amino-äthyl)-indol-hydrochlorid, 5-(N,N-Diäthyl- amino-2-äthyl-3-(2'-N,N-dibutyl-amino-äthyl)-indol- hydrochlorid usw.
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Process for the preparation of 3- (2'-amino-ethyl) -indoles The present invention relates to a new process for the preparation of 3- (2'-amino-ethyl) -indoles (tryptamines) and their acid addition salts. The process is characterized in that an indolyl- (3) -glyoxylic acid amide or indolyl- (3) -glycolic acid amide which is unsubstituted on the ring nitrogen is reduced with lithium aluminum hydride.
It is known that indolyl- (3) -glyoxylic acid esters can be reduced with aluminum amalgam (Baker, J. Chem. Soc., 1940, 458-4.60), but in this process the ring-bound carbonyl group is only reduced to the carbinol group and that Carboxyl carbonyl is not reduced at all.
In the reduction of indolyl (3) glyoxylic acid esters (methyl or ethyl esters) with aluminum amalgam, for example, Baker obtained the corresponding ester of indolyl (3) glycolic acid. It is also known that certain glyoxylic acids can be reduced with lithium aluminum hydride. In this process, however, the corresponding ethylene glycol is obtained. For example, phenylglyoxylic acid was used by Nystrom et al., J.
At the. Chem. Soc. 69, 2548-2549 (1947) reduced with lithium aluminum hydride to phenylethylene glycol.
It has been found that, in contrast to the earlier information, when lithium aluminum hydride is used to reduce an indolyl (3) glyoxylic acid amide, both the ring-bonded carbonyl group and the carboxyl carbonyl group are completely reduced to methylene groups.
The indole nucleus can be substituted or unsubstituted, but the ring nitrogen always remains unsubstituted. Substituents which can be reducible with lithium aluminum hydride under the conditions of the present process are generally undesirable unless the reduced form of the substituent is desired in the end product. Procedures for the production of indolyl-3-glyoxylic acids or their derivatives are known.
For example, in Gazz. chim. ital. 54, 593-597 (1924) describes the preparation of 2-methyl-indolyl-3-glyoxylic acid chloride by the direct action of oxalyl chloride on 2-methylindole.
The corresponding amides can also be obtained by known methods by subjecting an ester to aminolysis, that is to say to solvolysis with ammonia or an amine (primary or secondary). It is best to make the amides by reacting the indole with oxalyl halide, e.g. B. oxalyl chloride, and aminolysis of the indolyl- (3) -glyoxylsäurehalogenids thus formed. The desired indolyl- (3) -glyoxylsäureamide or glycolic acid amides, which are the starting materials for the present process, and z.
B. can be represented by the following formulas:
EMI1.82
in which Z is an unsubstituted, mono- or disubstituted amine radical. Z can be an amine residue,
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the ammonia or a primary resp.
secondary alkyl, cycloalkyl, aralkyl and aryl amine or a heterocyclic amine such as piperidine, morpholine, thiamorpholine, pyrrolidine, hexamethylene imine, tetrahydroisoquinoline, hexahydroisoquinoline (cis and trans) and the like. R2 is hydrogen; an aryl radical, e.g.
B. the radicals of the benzene and naphthalene series, such as phenyl, naphthyl, low alkoxy-substituted phenyl and naphthyl radicals, @vie methoxyphenyl, 2-ethoxy-naphthyl, halogen-substituted phenyl and naphthyl radicals such as chlorophenyl, 2-chloro-naphthyl and the like ;
an aralkyl radical such as p-chlorobenzyl, alkylbenzyl such as p-ethylbenzyl, alkoxybenzyl such as p-methoxybenzyl and the like; a lower alkyl radical of up to and including 8 carbon atoms, e.g. B. methyl, propyl, octyl and the like, where R \ - 'preferably contains no more than 15 carbon atoms. R- 'denotes halogen, such as chlorine, bromine or iodine; a cyano radical, a carboxy radical, a lower carbalkoxy radical, such as e.g.
B. carbomethoxy, carbethoxy, carbobutoxy and the like; a dialkylamine residue, e.g. B. dimethylamino, diethylamino, methylbutylamino and the like; a lower alkyl radical; an aryl radical; an aralkyl group; an aryloxy radical, e.g. B. phenoxy and the like; lower alkoxy, e.g. Methoxy, isopropoxy, butoxy and the like; benzyloxy, e.g.
B. benzyloxy, benzhydryloxy and p, p'-dimethyl-benz-hydryloxy, halobenzyloxy, such as p-chloro-benzyloxy and p, p'-dichloro-benzhydryl-oxy, alkoxybenzyloxy, such as p-methoxy-benzyloxy and p, p ' -Dimethoxybenzhydryloxy and the like; an acyloxy radical in which the acyl radical is derived from an organic carboxylic acid having 1-8 carbon atoms, such as formoxy, acetoxy, butyroxy, propionoxy, benzoxy and the like;
and a fused arylene radical such as phenylene, naphthylene and the like; with R-3 preferably having no more than 15 carbon atoms. n is an integer from 0-4, and when n is greater than 1, the R3s can be the same or different. A fused-on arylene radical here means a divalent arylene radical which is bonded to sides e, f or g of the benzene ring of the indole nucleus.
Suitable indolylglyoxylic acid amides or -glycolic acid amides are derived from the following indole derivatives, in addition to indole itself: 5-methoxy-indole, 4-acetoxy-indole, 5-benzyloxy-indole, 5- (p-methyl-benzyloxy) -indole , 5-ethoxy-indole, 7-ethoxy-indole, 5-methoxy-2-phenyl-indole, 5-ethoxy-2-phenyl-indole, 6-acetoxy-2-phenethyl-indole, 5-acetoxy-2-methyl -indole, 6- (p-chloro-benzyloxy) -indole, 7-benzhydryloxy-indole,
4- (p-methoxy-benzyloxy) -indole, 6- (p, p'-dimethyl-benzhydryloxy) -indole, 5 - benzhydryloxy-indole, 6- ethoxy-2- (p-ethyl-benzyl) -indole, 7 Propionyloxy-2-phenethyl-indole, 5-butyryloxy-2-ethyl-indole, 6-hexanoxy-indole, 4-benzyloxy-indole, 6-benzyloxy-2-naphthyl-indole, 7-benzyloxy-2-tolyl-indole , 7-Benzhydryloxy-2- (p-methyl-phenyl) -indole, 4- (p-methyl-benzyloxy) -2-methyl-indole, 6- (p, p'-dichlorobenzhydryloxy) -indole, 5- (p -Chlor-benzyloxy) - indoles,
4- (p, p'-dimethyl-benzhydryloxy) -2- (p-ethyl-benzyl) -indole, 5- (p, p'-dimethoxy-benzhydryloxy) -2-methyl-indole, 4-benzyloxy-2- ethyl indole, 4- benzhydryloxy indole, 4-methoxy indole, 7-ethoxy 2- (p-chlorophenyl) indole, 4-propoxy-2- (p-ethylbenzyl) indole, 6- Butoxy-indole, 5- (p, p'-dichlorobenzhydryloxy) - 2 - (p - ethoxy - benzyl) - indole, 6 - hexanoyloxy-2-phenyl-indole,
7-octanoyloxy-2-naphthyl-indole, 5-benzyloxy-2-naphthyl-indole, 4-benzhydryloxy-2- (2'-ethoxy-naphthyl) -indole, 7- (p, p = diethoxy- benzhydryioxy) -2- (p-chlorobenzyl) -indole, 4-hexoxy-2- (p-ethoxy-phenyl) -indole, 6-hexanoyloxy-2-naphthyl-indole, 4-octanoyloxy-indole, 6- (p, p'-dibromobenzhydryloxy) -2-phenyl-indole, 6-propoxy-2-ethyl-indole, 4-ethoxy-2-propyl-indole, 5-acetoxy-2-ethyl-indole, 5-ethoxy-2- (2'-chloro-naphthyl) -indole,
5- propionyloxy-2- (p-ethyl-benzyl) -indole, 4-propionyloxy-2- (p-bromobenzyl) -indole, 4-acetoxy-2-phenethyl-indole, 4-butyryloxy-2- (p-propyl-phenyl) -indole, 5-propoxy-2-ethyl-indole, 6- (p, p'-dichlorobenzhydryloxy) -2-naphthyl-indole, 7-ethoxy-2-ethyl-indole , 7-butoxy-2-propyl-indole, 4-chloro-indole, 6-carbethoxy-indole, 7-cyano-indole, 5-carboxy-indole, 5-cyano-indole,
6-carbomethoxy-indole, 5-bromo-indole, 7-bromo-2-ethyl-indole, 4-carbomethoxy-2-benzyl-indole, 7-cyano-2-tolyl-indole, 6-carboxy-2- (2 '- methyl-naphthyl) indole, 4-carbomethoxy-2-phenyl-indole, 6-carboxy-2-methyl-indole, 4-cyano-2-phenethyl-indole, 6-carbopropoxy-2-propyl-indole , 5-carbo-butoxy-2-butyl-indole, 4-cyano-2-phenethyl-indole, 4-carboxy-2-phenyl-indole, 6-carboxy-indole,
6- cyano-2- (p-methoxy-benzyl) -indole, 4-carbethoxy-2-ethyl-indole, 4,5-dimethoxy-2-methyl-indole, 5,7-dichloro-indole, 4,7- Dicarbethoxy-2-ethyl-indole, 6,7-dibenzyloxy-indole, 5-benzyloxy-6-chloro-indole, 6- acetoxy-7-methoxy-indole, 5-diethylamino-indole, 6- dimethylamino-2-methyl- indole, 5,6-dimethoxy-indole, 5-bromo-indole, 2-hexyl-inclole, 4-methyl-indole, 5-methyl-indole,
6-methyl-indole, 7-methyl-indole, 2,5-dimethyl-indole, 5,6-dimethyl-indole, 2,5-diphenyl-indole, 2,4-diphenyl-indole, 5-benzyl- indole, 4-phenethyl-indole, 5,7-dichloro-2-biphenyl-indole, 2-t-butyl-indole, 2,4,7-trimethyl-indole, 1-benz- (g) -indole, 1- Benz- (f) -indole, 5-phenoxy-indole and the like.
The corresponding indolyl- (3) -glyoxylic acid amides or -glycolic acid amides are converted with lithium aluminum hydride to the corresponding tryptamines of the formula:
EMI2.270
(for nomenclature e, f, g cf.
The Ring Index 1940, p. 229)
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reduced, in which R5 hydroxyl, dialkylamino, methylol (CH.OH) aminomethyl (CH @ NH2), halogen, alkyl, aryl, aralkyl, aryloxy, a fused arylene radical can be the benzyloxy radical and a lower alkoxy radical.
The reduction of the indolyl- (3) -glyoxylamides, in which Rs is an acyloxy, cyano, carboxy or lower carbalkoxy radical, as already mentioned, also converts these substituents into a hydroxyl-aminomethyl - (- CH .NHz) or a methylol residue (-CH @ OH).
The reduction of the indolyl (3) glyoxylic acid amides is advantageously carried out in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, N-ethylmorpholine and dibutyl ether or the like, tetrahydrofuran being preferred. The reduction is advantageously carried out at the boiling point of the solvent used, but other temperatures between about 0 and 100 ° C., preferably between 0 and 65 ° C., can also be used.
After a suitable reaction time, which usually lasts 30 minutes to 5 hours, the free tryptamines are easily obtained as viscous oils or sometimes in crystalline form if the reaction mixture is treated with aqueous ether, then hydrolyzed with dilute alkali and the solvent layer is decanted off , the alkaline residue extracted several times with ether, the ether extracts combined with the decanted solvent and evaporated. If desired, other known hydrolysis processes and other solvents can be used instead of the ether.
The free bases obtained in this way can, if desired, be purified further, e.g. B. by customary methods such as recrystallization, rectification or conversion into a salt. A preferred mode of operation is e.g. B. in an ether extract containing the free base without separation of the solvent with the stoichiometric amount of an acid, such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric, vinegar, tartaric acid, citric acid or the like. To implement the acid addition salt of 3- (2 ' -Amino-ethyl-indole to form.
In this way, the base can be separated off as a crystalline salt which usually separates out of the solution. Quaternary ammonium salts can be prepared by reacting a free tertiary amine base with an alkyl halide or aralkyl halide. Such quaternary ammonium salts are methochloride, ethobromide, benzyl chloride, etc.
However, the free base can also be isolated by removing the solvent, after which it is converted into the corresponding salt with the stoichiometric amount of acid, such as hydrochloric acid. The 3- (2'-amino-ethyl) -indole salts thus obtained can be isolated by filtration and used as such, or the salt precipitate can, if desired, be further purified by recrystallization from alcohol water. Mixtures of methanol, ethanol, isopropanol and water can be used, with ethanol-water being preferred.
The reduction of the indolyl- (3) -glyoxylic acid amides used as starting material can, if desired, also take place in stages. So you can partially reduce the ring-bound carbonyl group to the carbinol group, using other reducing agents than lithium aluminum hydride, and then the reduction to tryptamine with lithium aluminum hydride is completed.
For example, the indole glyoxylamide can be converted into indolyl (3) glycolic acid amide using reducing agents such as sodium borohydride, lithium borohydride, aluminum amalgam or using catalysts such as platinum oxide and hydrogen, which can then be converted into the corresponding tryptamine with lithium aluminum hydride.
Many of the compounds obtained by the process according to the invention have varying pharmacological effects, while others are valuable intermediates for the preparation of pharmacologically active compounds.
The 4-, 5-, 6- and 7-substituted benzyloxy- and alkoxy-3 - (2) '- amino - ethyl) - indoles which are obtainable according to the invention are valuable intermediates for the preparation of hydroxy-3- (2 '-amino-ethyl) -indoles including serotonin, i.e. 5-hydroxy-3- (2'-amino-ethyl) -indole. Serotonin was originally described by Rapport, J. Biol. Chem., 180, 961 (1949) and shows a vasoconstricting effect. The other hydroxy-3- (2'-amino-ethyl) -indoles also have a vasoconstricting effect.
The hydroxy-3- (2'-amino-ethyl) -indoles are prepared from the 4-, 5-, 6- or 7-benzyloxy- or alkoxy-substituted 3- (2'-amino-ethyl) -indoles by Ent - benzylation or dealkylation. The benzyloxy-3- (2'-amino-ethyl) -indoles are debenzylated by catalytic hydrogenolysis, preferably using palladium on carbon, as described in more detail in US Pat. No. 2,708,197.
The alkoxy-3- (2'-amino-ethyl) -indoles are after that of Asero and Mitarb in Arm. 576, 69-74 (1952) described process dealkylated with aluminum chloride. The reduction of the 4-, 5-, 6- and 7-acyloxy-indolyl- (3) -glyoxylic acid amides by the process of the present invention leads to the reduction of the carbonyl groups of the glyoxylic acid amide part and to the simultaneous deacylation of the indole to hydroxy-tryptamine which one can produce pharmacologically active hydroxy-3- (2'-amino-ethyl) -indoles. The non-hydroxylated tryptamines, e.g.
B. halogen -3- (2'-amino-ethyl) -indoles, amino-methyl-3 - (2'-amino-ethyl) -indoles, methylol-3 - (2'-amino-ethyl) -indoles, dialkylamino -3- (2'-amino-ethyl) -indoles, 3- (2'-amino-ethyl) -indoles, alkyl-3- (2'-amino-ethyl) -indoles, aryl - 3 - (2 '- amino - ethyl) - indoles, aralkyl-3- (2'-amino-ethyl) -indoles, aryloxy-3- (2'-amino-ethyl)
-indoles and fused-on arylene (e, f and g) 3- (2'-amino-ethyl) -indoles, which can be obtained by the process according to the invention, have diuretic, childbirth accelerating, childbirth delaying, antibacterial and hypnotic
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see properties. The monosubstituted amino ethyl) indoles, such as. B. 3- (2'-N-methyl amino-ethyl) - indole, have primarily the birth accelerating effect, while the 3- (2'-N, N-disubstituted aminoethyl) indoles, z.
B. 3- (2'-N, N-diethyl-amino-ethyl) -indole, inhibit childbirth. The non-hydroxylated amines also proved to be powerful hypotensive agents.
They are also valuable in the manufacture of metal pickling inhibitors as described in U.S. Patent No. 2586331.
Example 1 The starting material was prepared as follows: A solution of 9.6 g (0.076 mol) oxalyl chloride in 100 cm3 was added to a solution of 17.6 g (0.079 mol) of 5-benzyloxy-indole in 800 cm3 of anhydrous ether anhydrous ether. After about 15 minutes, a light yellow precipitate began to separate out from the ethereal solution, and after 4 hours the mixture was cooled in an ice bath and the yellow precipitate was collected by filtration. After washing with several portions of anhydrous ether, the compound was dried in a vacuum desiccator at 146 to 150 ° C.
The yield of crystalline benzyloxy-indolyl- (3) -gIyjxyläurechlorid was 14 g, corresponding to about 88%.
5.8 g (0.02 mol) of 5-benzyloxy-indolyl- (3) -glyoxylic acid chloride, dissolved in 100 cms of dry benzene, are added to 11.8 g (0.06 mol) of dibenzylamine. After the initially exothermic reaction had subsided, the mixture was heated on the water bath for 30 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated and the residue was recrystallized twice from isopropanol. 8.5 g (91 yield) of 5-benzyloxy-N, N-dibenzyl-indolyl- (3) -glyoxylic acid amide of melting point 150-151 ° C. were obtained.
EMI4.50
Analysis:
for C "H @, N..03: C78.67; H5.52; N5.90 found: C 78.40; H 5.52; N 5.68 To carry out the process according to the invention, 6 g of 5 -Benzyloxy-N, N-dibenzyl-indolyl- (3) -glyoxylic acid amide dissolved in 150 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran.This solution was added dropwise to a solution of 3.7 g (0.1 mol) of lithium aluminum hydride in 100 cm3 Tetrahydrofuran, after which the mixture was refluxed for one hour and concentrated to 50 cms.The concentrate was cooled in an ice bath and 800 cm3 of ether were added while stirring.
Then 50 cm3 of 10% sodium hydroxide solution were added, whereupon the lithium and aluminum residues with the alkali separated out as a viscous lower layer. The supernatant ethereal solution was separated off and the alkaline layer was mixed vigorously several times with 200 cm ether each time in order to extract the desired product. The combined ether extracts were washed with water and shaken with 10 cm 3 of hydrochloric acid which was diluted with 30 cm 3 of water, whereupon a voluminous precipitate separated out.
This was collected on the filter, washed with ether and dried. 6.2 g (98% yield) of 5-benzyloxy-3- (2'-N, N-dibenzyl-amino-ethyl) -indole hydrochloride were obtained. After one recrystallization from ethanol, the product melted at 231-232 C.
Example 2 In practically the same way as in Example 1, reduction of 5-benzyloxy-N-benzyl-indolyl- (3) -glyoxylic acid amide of melting point 201-202 C is obtained instead of 5-benzyloxy-N, N-dibenzyl-indolyl - (3) - glyoxylic acid amide of Example 1 of 5-benzyloxy-3- (2'-N-benzyl-amino-ethyl-indole-hydrochloride.
Example 3 The starting material is prepared as follows: 25 cm3 of oxalyl chloride are added to a solution of 25 g of indole in 500 cm3 of dry ether. After the vigorous reaction has subsided, the precipitate is filtered off and washed with ether. The indolyl (3) glyoxylic acid chloride is added to 700 cm3 of ether in a 1 liter flask and cooled to 0-10 ° C. Then anhydrous ammonia is added with stirring until the yellow color has disappeared. The precipitate is stirred for a further 2 hours, slurried in 500 cm3 of water for one hour, then collected and washed thoroughly with water.
After drying, the indolyl- (3) -glyoxylic acid amide weighs 33.7 g (92.4% yield).
To carry out the process according to the invention, the amide produced in this way is placed in the cartridge of a Soxhlet extraction apparatus and extracted for about 10 hours with a boiling mixture of 2000 cm 3 of tetrahydrofuran and 44.5 g of lithium aluminum hydride.
The mixture is cooled and a solution of 54 cm3 of water and 375 cm3 of tetrahydrofuran is carefully added over the course of 4 hours, after which 40 g of sodium hydroxide and 200 cm3 of water are added. After standing for about 20 minutes, it is filtered and the precipitate is washed thoroughly with ether. The desired 3- (2'-amino-ethyl) -indole distills at 0.07 mm Hg at 148-150 C. The crude product melts at 109-115 ° C. and after recrystallization from ethyl acetate at 115-117 ° C.
The overall yield is 35.1%.
EMI4.119
<tb> analysis
<tb> ber. <SEP> for <SEP> C1aH12Nz <SEP>: <SEP> C <SEP> 74.95; <SEP> H <SEP> 7.55; <SEP> N <SEP> 17.48
<tb> found: <SEP> C <SEP> 75.45; <SEP> H <SEP> 7.27; <SEP> N <SEP> 17.42
Example 4 30 g of indolyl (3) glyoxylic acid chloride, prepared as in Example 3, are added to a solution of N-benzyl-N-ethylamine in 300 cm3 of benzene. The mixture becomes warm and a precipitate of N-benzyl-N-ethyl-amine chlorohydrate separates out slowly. After standing for 2 hours at room temperature, the precipitate is filtered off and the solution
<Desc / Clms Page number 5>
Cramped.
The crude oil obtained, 28 g, is washed with dilute hydrochloric acid and benzene, dissolved in tetrahydrofuran and dried over potassium carbonate for about 8 hours.
To carry out the process according to the invention, the dry solution is added dropwise to 7.4 g of lithium aluminum hydride which is dissolved in 200 cm 3 of tetrahydrofuran. The mixture is hydrolyzed with ether and 10% sodium hydroxide solution, and the ether-tetrahydrofuran layer is decanted off and concentrated. Dry hydrochloric acid gas is passed into the ether concentrate in order to precipitate the crystalline 3- (2'-N-benzyl-N-ethyl-amino-ethyl) -indole hydrochloride.
This is recrystallized from ethanol and melts at 224-225 C.
EMI5.13
<tb> analysis
<tb> ber. <SEP> for <SEP> C19H = 3C1N.,: <SEP> C <SEP> 72.48; <SEP> H <SEP> 7.36; <SEP> N <SEP> 8.87
<tb> found: <SEP> C <SEP> 72.19; <SEP> H <SEP> 7.20; <SEP> N <SEP> 8.76
Example 5 5 g of N-methyl-indolyl- (3) -glyoxylic acid amide, prepared as described in Example 3, are suspended in 300 cm ethanol and 0.3 g of Adam's platinum oxide catalyst is added. The mixture is shaken under a hydrogen pressure of 24.5 kg. The water stot uptake is moderately rapid. When the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the solution is clear.
The mixture is heated to the boil and filtered, and N-methyl-3-indole glycolic acid amide with a melting point of 193 to 194 ° C. is obtained.
To carry out the process according to the invention, 2 g of N-methyl-indolyl- (3) -glycolic acid amide are dissolved in 50 cm3 of tetrahydrofuran and 1 g of lithium aluminum hydride, dissolved in 50 cm3 of tetrahydrofuran, is added to this solution. The mixture is refluxed for two hours and hydrolyzed with USP ether and 10% sodium hydroxide solution. The solvent layer is decanted off and concentrated in vacuo. The remaining oil is dissolved in dry ether and saturated with dry hydrochloric acid gas.
The precipitate, 3- (2'-N-methyl-amino-ethyl) -indole-hydrochloride, is recrystallized from ethanol and melts at 176-177 C.
EMI5.34
<tb> analysis
<tb> ber. <SEP> for <SEP> C "H1l, CLN ,: <SEP> C <SEP> 62.70; <SEP> H <SEP> 7.17 <SEP> N <SEP> 13.20
<tb> found: <SEP> C <SEP> 62.64; <SEP> H <SEP> 7.16; <SEP> N <SEP> 13.70
Example 6 The starting material is prepared as follows: 14.6 g (0.1 mol) of 6-methoxy-indole are dissolved in 400 cm- 'of dry ether; the solution is cooled in an ice bath and 12.6 g (0.1 mol) of oxalyl chloride in 100 cm- 'ether are added. The light yellow precipitate which separates out slowly is filtered after 4 hours and washed with ether.
The 6-methoxy-indolyl- (3) -glyoxylic acid chloride obtained in this way is added in small portions to a solution of 31 g (0.2 mol) of 7-hydroxy-decahydroisoquinoline (prepared by hydrogenating 7-hydroxy-isoquinoline, Woodward et al. JACS 67, 860, 1945). The precipitate of the amine chlorohydrate is filtered and washed with benzene. The filtrate is concentrated and the resin is recrystallized from isopropanol.
To carry out the process according to the invention, the 2- (6'-methoxy-indolyl- (3) -glyoxylyl) -7-hydroxy-decahydroisoquinoline is dissolved in tetrahydrofuran and the mixture is added to a solution of 7.4 g of lithium aluminum hydride in 300 cm3 of tetrahydrofuran given. After boiling for three hours, the mixture is cooled and hydrolyzed with wet ether and then with 50 cm3 of 10% sodium hydroxide solution. The ether-tetrahydrofuran layer is decanted and concentrated, whereby 6-methoxy-3- [2 '- (7 "-hydroxy-decahydroisoquinolyl-2") - ethyl] -indo1 is obtained.
In the same way as in the preceding examples, the following 3- (2'-amino-ethyl) -indoles were prepared (the melting points in C in brackets): 3 - (2'-N-benzyl-amino-ethyl) -indole- hydrochloride (232.5-233.5), 3- (2'-N, N-dibenzyl-amino-ethyl) -indole hydrochloride (207.5-208), 3- (2'-N-morpholinyl ethyl) indole (142.5-145), 5-benzyloxy-3- (2'- N, N-dimethylamino-ethyl) indole hydrochloride (153 to 155), 5-benzyloxy-3- ( 2'-aniline-ethyl) indole (184 to 185), 3 - [2'-N-benzyl-N- (2 "-ethyl-hexyl) -amino-ethyl] -indole hydrochloride (173-174),
2-methyl-3- (2'-N-hexamethyleneimino-ethyl) -indole hydrochloride (252-254), 1- benz- (g) -3- (2-piperidyl-ethyl) -indole hydrochloride (229- 231). In much the same way as in the preceding examples, the following 3- (2'-amino-ethyl) -indoles were prepared by reducing the corresponding indolyl- (3) -glyoxylic acid amides:
3- (2'N-benzyl-N-cyclohexyl-amino-ethyl) -indole, 3- (2'-N-benzyl-Nn-propyl-amino-ethyl) -indole, 3- (2'-N-benzyl-Nn -butyl-amino-ethyl) -indole, 3- (2'-N-benzyl-N-isobutyl-amino-ethyl) -indole, 3- (2'-N-benzyl-N-sec. butyl-amino-ethyl ) -indole, 3- (2'-N-cyclohexyl-amino-ethyl) -indole, 4-hydroxy-tryptamine, 5-methoxy-tryptamine, 5 - (p-methyl-benzyloxy) -triptamine, 5-ethoxy -2-tolyl-tryptamine, 5-methoxy-2-phenyl-tryptamine,
7 - benzhydryloxy tryptamine, 5-benzhydryloxy tryptamine, 5- (p-chloro-benzyl-oxy) -tryptamine, 5- (p, p'-dimethoxy-benzhydryloxy) -2-methyl-tryptamine, 4-propoxy-2 - (p-ethyl-benzyl) -3- (2- N-piperidyl-ethyl) -indole, 5-benzyloxy-2-naphthyl-tryptamine, 4-benzhydryloxy-2- (2'-ethoxy-naphthyl) - tryptamine, 5-ethoxy-2- (2'-chloro-naphthyl) -tryptamine, 7-butoxy-2-propyl-tryptamine, 4-chloro-tryptamine, 5-methylol-2-hexyl-tryptamine,
5-aminomethyl-tryptamine, 7-aminomethyl-2-tolyl-tryptamine, 6-methylol-2- (2'-methyl-naphthyl) -tryptamine, 4,5-dimethoxy-2-methyl-tryptamine, 4.7 -Dimethylol-2-ethyl-tryptamine, 5-benzyloxy-6-chloro-tryptamine, 5- (N, N-diethyl-amino) -tryptamine, 6- (N, N-diethyl-amino) -tryptamine, 6- ( N, N-dimethyl-amino) -2-methyl-tryptamine, 4- (N, N-
<Desc / Clms Page number 6>
Dipropyl-amino) -3 - (2'-N-benzyl-amino-ethyl) -indole, 5,7-dichloro-tryptamine, 6,7-dibenzyloxy-3- (2'-N,
N-dibenzyl-amino-ethyl) -indole, 6-methylol-2-phenyl-propyl-tryptamine, -7-aminomethyl-3 - (2'-N-methyl-amino-ethyl) -indole, 4-methylol-2 -phenyl-tryptamine, 6-hydroxy-2-phenethyl-tryptamine, 7-methoxy-2-benzyl-3- (2'-N-benzylamino-ethyl) indole, 5-hydroxy tryptamine, 4- Hydroxy-3- (2'-N, N-dibenzyl-amino-ethyl) -indole, 6-hydroxy-7-methoxy-3- (2'-N, N-dibenzyl-amino-ethyl) -indole, 7-methyl-tryptamine, 2-hexyl-3- (2'-N-phenethyl-amino-ethyl) -indole,
2,4-diphenyl tryptamine, 6 naphthyloxy-3- (2 'N-ethyl-amino-ethyl) -indole, 6-phenethyl-tryptamine, 1-benz- (f) -3- (2' N, N- dibenzyl-amino-ethyl) -indole, 6-benzyl-3- (2'-N-butyl-amino-ethyl) -indole, 2,4,7-trimethyl-3- (2'-N-propyl-amino-ethyl ) -indole, 3- (2'-N, N-diethyl-amino-ethyl) -indole hydrochloride, 5-benzyl-3- (2'-N-benzyl-N-ethyl-amino-ethyl) -indole- hydrochloride, 5-phenoxy-3- (2'- N, N-diethyl-amino-ethyl) -indole-sulfate,
2,5-Diphenyl- 3 - (2'-N, N-diphenyl-amino-ethyl) -indole-hydrochloride, 4-methyl-3 - (2'-N-phenyl-amino-ethyl) -indole-hydro- chloride, 5,6-dimethoxy-3- (2'-N, N-dibenzyl-amino-ethyl) -indole-hydrochloride, 5,6-dimethoxy-3- (2'-N-hexamethylene-imino-ethyl) - indole hydrochloride, 6- hydroxy-3 - (2'-N-cyclohexyl-amino-ethyl) -indole hydrochloride, 4-amino-methyl-2-methyl-3- (2'-amino-ethyl) -indole- sulfate, 5-methylol-2-phenyl-3- (2'-N, N-diphenyl-amine-ethyl)
-indole hydrochloride, 5-methylol- 2- (p - chlorobenzyl) -3- (2'-N, N-dibenzyl-amino-ethyl) - indole hydrochloride, 4-chloro-3- (2'- N, N-dibenzyl-amino-ethyl) -indole-hydrochloride, 5- (N, N-diethyl-amino-2-ethyl-3- (2'-N, N-dibutyl-amino-ethyl) -indole-hydrochloride etc.