<B>Verfahren zur Herstellung von</B> 3-Acetoxy-ll-keto-tigogenin. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cyclopen- tanopolyhydrophenanthren-Reihe, die in der 11-Stellung eine Ketogruppe aufweisen.
Substanzen der Nebennierenrinde, wie bei spielsweise KendallsVerbindung E (Cortison) haben sich als sehr wertvoll für die Behand lung von verschiedenen Krankheiten erwiesen. Es ist. ferner wahrscheinlich, dass Kendalls Verbindung E und/oder andere nahverwandte 11-Hy droxy-Steroide in der Zukunft immer grössere Verwendung als Therapeutika finden erden. Für die Herstellung solcher Verbin dungen kommt bis heute hauptsächlich eine :
Methode in Betracht, die von Desoxy cholsäu- ren oder Cholsäure ausgeht. Diese Substanzen tragen Hydroxylgruppen im Ring C, und zwar in der 12-Stellung, wodurch die Ein- Führung einer Sauerstoffunktion in der 11- Stelhm.g möglich wird. .Sowohl die Cholsäure als auch die Desoxycholsäuren werden aus Tiergalle gewonnen und sind daher nur in beschränkten ylengen zugänglich.
Bisher war kaum eine praktisch anwendbare Methode be kannt, welche dazu geeignet ist, in die 11- Stellung von solchen Steroiden eine Sauer stoffunktion einzuführen, welche in reichli chen Mengen zur Verfügung stehen, wie z. B. die Sterole, Ergosterol, Cholesterol, Stigmaste- rol, oder pflanzliche Sapogenine, wie Diosge- nin u. a.
Es wurde nun gefunden, da.ss Verbindun gen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren- Reihe mit einer Ketogruppe in 11-Stellung durch die nachfolgende Serie von Reaktionen synthetisiert werden können
EMI0002.0001
Cyclopentanopolyhydrophenanthren- Ver bindungen mit einer Doppelbindung in Stel lung<B>7:8</B> (I) werden durch Einwirkung von Mercuriacetat in die entsprechenden Verbin dungen mit konjugierten Doppelbindungen in den Stellungen 7:8 und 9:11 (1I) überge- führt.
Durch Behandlung mit Persäuren entstehen sodann Epoxyde. Derzeit ist. noch nicht bekannt, ob diese Epozyde der Formel III A oder III B entsprechen, oder ob es sich um Mischungen der beiden Formen handelt. Die Epoxyde werden dann durch Behand lung mit Adsorptionsmitteln in die entspre- elienden As-7,11-Dihydroxy-Verbindungen IV erwandelt.
Die Verbindungen IV werden durch Oxydation in die entsprechenden 48-7,11-Di- keto-cyclopent.anopoly hydroplienanthren-Deri- vate V übergeführt. Durch Absättigung der J 8-Doppelbindung erhält man die entspre ehenden 7,11-Diketoverbindungen VI. Zwecks Eliminierung der 7-Ketogruppe werden die ge- sättigten Diketoverbindungen reduziert.
Die erhaltenen 11-Ket.overbindungen VII sind, wie gesagt, wertvolle Zwischenprodukte zur Ver stellung von 11-Ketoverbindungen mit thera peutischen Eigenschaften.
Die Umsetzungen werden im einzelnen zweckmässig wie folgt durchgeführt: Die Behandlung der j7-Verbindungen I mit Mereuriacetat wird in der Weise durch geführt, dass die A7-Verbindungen mit dem llercuriaeetat in Gegenwart von Eisessig und eines Lösungsmittels, z. B. Chloroform, zusam mengebracht werden, wobei die Reaktions- misehung 16-24 Stunden gerührt wird.
Nach Beendigung der Reaktion wird die 47' 9(11)- Verbindung II aus der Reaktionsmischung durch Abfiltrieren des ausgefällten Mereuro- uwetats und Eindampfen der Lösung bei ver mindertem Druck gewonnen. Der Rückstand kann durch Umkizstallisierenweiter gereinigt werden.
Zur I3erstellung .der Eiloxyde IIIA oder IIIB werden die 47'9(11)_Verbindungen II mit. einer organischen Persäure, z.
B. P#erben- z oesi äure, Perphthalsäure, Perameisensäure oder Peressigsäure, behandelt, und zwar zweck mässig in der Weise, da.ss die Persäure bei Zimmertemperatur oder darunter mit einer Lösung oder Suspension der Verbindung II in einem inerten Medium, wie z. B.
Benzol, Toluol, Nylol, Petroläther, Äther usw., in engen Kontakt gebracht wird. Die organischen Persäuren, insbesondere Perbenzoesäure und Perplithalsäure, geben bei dieser Behandlung unter optimalen Bedingungen gute Ausbeuten. Die Epoxydderiv ate können gewünsehtenfalls durch Ausziehen der sauren Nebenprodukte der Reaktion mit wässeriger Alkalilauge und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockene isoliert werden.
Der Rückstand kann weiter durch Umkristallisieren gereinigt und so das reine Epoxyd erhalten werden.
Es besteht jedoch keine Notwendigkeit, die Epoxyde für die nachfolgende Überführung in die entsprechenden d 8' 9-7,11-Dihydroxy- verbindungen IV zu isolieren.
Die Epoxydverbindungen III lassen sich durch Einwirkung von sauren Adsorptions- mitteln in die entsprechenden 4 8-7,11-Di- hydroxyverbindungen überführen. Dabei wird zweckmässig in der Weise vorgegangen, dass das Epoxyd mit dem Adsorptionsmittel in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Äther, in Berührung gebracht wird. Es kön nen verschiedene saure Adsorptionsmittel ver wendet werden, z. B. Kieselsäuregel oder mit Säure behandelte Tonerde.
Mit Säure behan delte Adsorptionsmittel werden bevorzugt, weil sie aktiver sind und das gewünschte Er gebnis in sehr kurzer Zeit liefern. Zweckmässig wird eine Lösung des Epoxyds in einem iner- ten Medium nach Art der Chromatographie durch eine Kolonne aus dem Adsorptionsmit- tel fliessen gelassen.
Man kann aber auch das gelöste Eiloxyd mit dem Adsorptionsmittel vermischen und die Mischung alsdann stehen lassen, bis praktisch die ganze Menge des Eiloxyds in die entsprechende d s-7,11-Di- hydroxyverbindung umgewandelt ist.
Die hie für benötigte Reaktionszeit variiert etwas je nach der Struktur des behandelten Eiloxyds und des verwendeten Adsorptionsmittels. Im allgemeinen ist bei Verwendung einer mit Säure behandelten Tonerde die Reaktion für Verbindungen der Cholsäurereihe in etwa 3 bis 5 Stunden beendet, während die entspre- ehenden Verbindungen der Ergosterolreihe eine Reaktionszeit von 1 bis 4 Tagen benöti gen.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Adsorbat am besten zuerst mit einem nicht polaren Lösungsmittel, z. B. Petroläther, Ben zol oder Äthyläther, eluiert, um unveränder tes Eiloxyd sowie Verunreinigungen zu ent fernen, und sodann mit einem polaren Lö- sungsmittel, z.
B. einem niederen aliphatischen Alkohol oder der Mischung eines solchen Al kohols mit einem nicht polaren Lösungsmit tel, behandelt, um die gewünschte d 8-7,11-Di- hydroxyverbindung IV zu eluieren. Im all gemeinen eignen sich hierfür besonders gut Methanol und Misehungen von Methanol mit Chloroform. Der beim Eindampfen des Eluats erhaltene Rückstand kann durch Umkristalli- sieren gereinigt werden.
Die Oxydation der 4 8-7,11-Dihydroxyver- bindungen IV zu den entsprechenden Diketo- verbindungen V wird zweckmässig in der Weise durchgeführt, dass die d 8-7,11-Di- hydroxyverbindiingen mit Chromsäure in Ge genwart einer andern Säure, z. B. Essigsäure oder Schwefelsäure, behandelt wird. Beson ders gute Resultate wurden mit einer Mi schung von Chromsäure, Aceton und Schwe felsäure erhalten. Bei der Durchführung die ser Oxydation ist es notwendig, allenfalls vor handene weitere Hydroxylgruppen, z.
B. in 3- Stellung, durch Überführung in eine Acyl- oxygruppe zu schützen.
Zur Absättigung der 8,9-Doppelbindung werden die 4 8-Verbindungen V am besten mit Zink und Essigsäure behandelt.
Die so erhaltenen 7,11-Diketocy clopentano- polyhydrophenanthrenverbindungen VI wer- den vorzugsweise mit Hy drazinhydrat und einem Alkalimetallhy droxy d in einem hoch siedenden Lösungsmittel, z. B. Diäthyleng1y- kol, in die entsprechenden 11-Ketoverbindun- genVII übergeführt.
Es ist überraschend, dass unter diesen Reaktionsbedingungen die 11- Ketogi-Lippe nicht. gleichzeitig mit. der 7- Ketogruppe reduziert wird, sondern im (4e- genteil die gewünschten 11-Ketov erbindungen in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver fahren zur Herstellung von 3-Acetoxy-11-keto- tigogenin, das dadurch gekennzeichnet. ist, dass man 47-Dehydrotigogeninacetat mit 31er- curiacetat in d7:
9(11)_Dehydrotigogeninacetat, dieses durch Behandlung mit. einer Per säure in ein Epoxyd, das Epoxyd dureh Behandlung mit einem sauren Adsorptions- mittel in 3-Acetoxy -7,11-hy droxy -d 8-dehy dro- tigogenin, diese Verbindung durch Oxydation in 3-Acetoxy-7,11-.diketo-4 8-dehydrotigogenin, das erhaltene Produkt.
dureh Reduktion in 3 Acetoxy-7,11-diketotigogenin und letzteres schliesslieh unter Behandlung mit. Hy drazin- hydrat in 3-Acetoxy-11-ketotigogenin über führt.
Der Endstoff bildet Nadeln vom Schmelz punkt 224---229 C. <I>Beispiel:</I> 47:9(11)-Delaydrotigoge7tinacetat <I>aus</I> 47-Dehydrotigogertinacetat
EMI0004.0077
Zu einer Lösung von 2,62 g (5,74Millimol) z17-Deliydrotigogeninacetat in 32 ml Chloro form wurde eine Lösung von 4,40 g Mercuri- a.cetat in 70 ml Eisessig gegeben.
Die Mischung v,nirde über Nacht gerührt, worauf das aus gefällte Mercuriacetat abfiltriert wurde. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum :ciirde der sirupartige R.üekstand mit Metha nol behandelt.
Es wurden 2,22 g eines kri stallinen Produktes erhalten, welches einen doppelten Schmelzpunkt zeigte. Als die Sub stanz in einem Bad auf 150 C erhitzt wurde, schmolz sie teilweise bei 160-190 C, erstarrte wieder und schmolz zum zweiten Mal bei 212 bis 216 C.
Das Umkristallisieren aus Hexan lieferte Kristalle mit demselben Phänomen, Umkristallisieren aus absolutem Äthanol er gab jedoch bei langsamem Abkühlen Blätt- eben vom Sehmelzpiulkt 214-219 C, ohne ein -, orheriges Schmelzen.
A",aX (in Äthanol) 2350, 2425, 2500
EMI0005.0014
= 249, 279, 181 d7:9(r1)-Dehydrotigogeninacetat-Epoxyd aus <I>d</I> 7:9(11)-Dehydrotigogeninaeetat Zu einer Lösung von 1,60 g (3,5 Millimol) J 7:9(I1)-Dehydrotigogeninacetat in 25 m1 Ben zol wurde eine Lösung von 3,67 Millimol Per benzoesäure in 10 ml Benzol gegeben. Nach 10 Minuten Stehen bei Zimmertemperatur war praktisch sämtliche Persäure verbraucht.
Die Mischung wurde mit n-Natronlauge gewaschen und mit Wasser nachgewaschen. Nach Trock nen über entwässertem Natriiunsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde in 10 ml Aeeton aufgenommen.
Ausbeute 0,82 g Epoxyd vom Schmelzpunkt 263-270 C (Bad auf 250 C vorgewärmt). [,a.] 24 _ -73 <B>D</B> 3-Acetoxy-7,11- hydroxy-d 8-dehydrotigogenin <I>aus</I> d7:
9(11)-Dehydrotigogeninacetat-Epoxyd Eine Lösung von 0,78g des Epoxyds in 20 ml Benzol wurde mit 25 g von mit Säure behandelter Tonerde vermischt. Die Mischung @surde 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann die Tonerde abfiltriert und mit 75 ml Benzol in mehreren Portionen ge waschen. Sodann wurde die Tonerde mit 50 ml heissem Methanol in mehreren Portionen, und darauf mit 75 ml heissem Chloroform, eben falls in mehreren Portionen, gewaschen.
Die vereinigten Methanol- und ChlorofÖrmlösun- gen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit wenig Methanol aufgenom men. Das in feinen Nadeln kristallisierte Produkt, das 3-Acetoxy-7,11-dihydroxy-dg- dehydrotigogenin, wurde abfiltriert und mit Methanol ausgewaschen. Ausbeute: 0,28 g. Schmelzpunkt 250-254 C.
[a] D = -I-21 (CHC13 ) Aus der Mutterlauge wurde eine zusätzliche .Ausbeute eines Stoffes vom Schmp. 245 bis 251 C in einer Menge von 0,06 g gewonnen.
3-Acetoxy-7,11-diketo-d 8-dehydrotigogenin <I>aus</I> 3-Acetoxy-7,11-dihydroxy-d8-dehydrotigogenin Zu einer Suspension von 0,346 g (0,71. 11lillimol) Acetoxy-7,11-dihydroxy-d 8-dehydro- tigogenin in 10 ml Aceton wurden 0,8 ml einer Lösung von 1,06 Millimol Chromtrioxyd in 3,6n-Schwefelsäure gegeben.
Nachdem die Mi- schung 15 Minuten gerührt worden war, wur den die ausgefüllten Chromsalze abfiltriert und mit 5 ml Aceton ausgewaschen. Das Fil trat wurde mit 50 ml Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Aus beute: 0,283 g eines Produktes vom Schmelz- punkt 190-200 C.
Durch zweimaliges Um kristallisieren aus Methanol wurde das 3- A.cetoxy-7,11-,diketo-d8-dehydrotigogenin in Massgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 226 bis 227 C erhalten. [a] D = -14 (c = 0,813 in CHC13) A",a,X (in Äthanol) 2700;
E i m = 180 3-Acetoxy-7,11-diketo-tigogenin <I>aus</I> 3-Acetoxy- 7,11-diketo-d 8-dehydrotigogeniii Eine Mischung von 130 mg 3-Acetoxy-7,11- diketo-d $-dehydrotigogenin, 4 ml Eisessig, 1 Tropfen Wasser und 400 mg Zinkstaub wurde auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Die ab gekühlte Mischung wurde mit 30 ml Wasser und 20 ml Chloroform versetzt. Nach kräfti gem Durchschütteln wurde filtriert und die gebildeten zwei Schichten voneinander ge trennt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 5 m1 Chloroform extrahiert.
Die kom binierten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes lieferte kleine Prismen vom Schmelzpunkt 241-243 C in einer Ausbeute von 75 mg.
[a] D =<B>-72"</B> (e = 0,827 in CHCl@) 3-Acetoxg-11-keto-tigogcti.i@i <I>aus</I> 3-A.cetoxg- 7,11-diketo-tigogeiiin Eine Mischung von 0,42 g 3-Acetoxy-7,11- diketo-tigogenin, 2,1 ml Diäthylenglykol, 0,20 pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 0,21 ml 85 /vigem Rydrazinhydrat wurde unter Um rühren auf dem Ölbad erhitzt. Die Tempera tur wurde auf 120-130 C erhöht und 15 Minuten gehalten.
Sodann wurde auf 195 bis 200 C erhitzt und die Temperatur 45 Minu ten gehalten. Die Mischung wurde gekühlt, in 25 ml Eiswasser gegossen und sodann mit ver dünnter Schwefelsäure neutralisiert. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet.
Das Roh produkt wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und die Lösung einige Minuten mit Aktiv kohle erhitzt. Nachdem die Kohle abfiltriert war, wurde die Methanollösung auf 10 ml ein geengt und zur heissen Lösung Wasser ge geben, bis die Kristallisation einsetzte. Es wurden 0,22 g 11-Keto-tigogenin in Form von kleinen Nadeln erhalten. Schmelzpunkt 220 bis 226 C.
Umkristallisieren aus einer Mi schung von Äthylacetat und Petroläther lie ferte ein gereinigtes Produkt vom Schmelz punkt 222-226 C. Analyse: Ber. für C27H4204 C = 75,31;H = 9,83 Gef. C = 75,40;
H = 10,20 Durch Erhitzen des Produktes mit Aeet- enhydrid am Rüekflusskühler werde das 11- Keto-tigogenin=acetat erhalten, welches, aus Methanol umkristallisiert, den Schmelzpunkt 224-229 C zeigte.
Der Endstoff dient als Zwischenprodulkt für die Synthese therapeutisch wertvoller Sub stanzen, hat aber selbst keine therapeutischen Eigenschaften.