DE1010522B - Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung ungesaettigten 11-Ketonen der Ergosterinreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung ungesaettigten 11-Ketonen der Ergosterinreihe

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DE1010522B
DE1010522B DEP9935A DEP0009935A DE1010522B DE 1010522 B DE1010522 B DE 1010522B DE P9935 A DEP9935 A DE P9935A DE P0009935 A DEP0009935 A DE P0009935A DE 1010522 B DE1010522 B DE 1010522B
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David Laubach
Christian Schreiber
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung ungesättigten 11-Ketonen der Ergosterinreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 8 (9)-Stellung ungesättigten 11-Ketonen der Ergosterinreihe, die bei der Synthese von biologisch wirksamen Verbindungen, wie des Cortisons, von Nutzen sind.
  • Die Einführung einer Sauerstoffunktion in die 11-Stellung des Steroidmoleküls ist ein wesentlicher Faktor bei den meisten Synthesen zur Herstellung von Cortison und damit verwandten Steroiden. Da praktisch alle in der Natur erhältlichen Steroidverbindungen, die bei einer solchen Synthese als Ausgangsmaterial herangezogen werden können, keine Sauerstoffunktion am 11 ständigen Kohlenstoffatom besitzen, ist es wesentlich, daß wirtschaftliche Verfahren entwickelt werden, die zu dieser Konstellation führen. In der Patentanmeldung P 7535 IVb / 12 o wird gezeigt, daß gewisse, in der 8 (9)-Stellung ungesättigte Ergosterine, die im Ring C zwischen der 11- und 14-Stellung eine Peroxydbrücke haben, über eine verhältnismäßig kurze Reihe von Reaktionen aus natürlichen Steoridmaterialien, wie Ergosterin; leicht hergestellt werden können. Ziel der Erfindung ist nun ein einfaches Verfahren zur Umwandlung von Ergosterinperoxyden in 11-Ketoverbindungen.
  • Dies wird erreicht, indem man in 8 (9)-Stellung ungesättigte Ergosterin-11, 14-peroxyde mit Tonerde oder anderen anorganischen alkalischen Materialien in Berührung bringt, die die Ergosterin-11, 14-peroxyde in in 8 (9)-Stellung ungesättigte 11-Keto-14-oxyergosterine umwandeln. Das bei dieser Reaktion verwendete Ausgangsmaterial kann außer in der 8 (9)-Stellung auch in anderen Kern- und/oder Seitenkettenstellungen, z. B. in der 6 (7)-Stellung, eine Doppelbindung haben. Solche zusätzlichen Doppelbindungen stören die beschriebenen Reaktionen in keiner Weise. Außerdem wirken in der 3-Stellung befindliche Substituenten, wie Keto- und Hydroxylgruppen, und Gruppen, die leicht zu Ketogruppen hydrolysiert werden können (z. B. mit Hilfe von Alkoholen oder Glykolen, wie Methanol, Äthanol und Äthylenglykol hergestellte Ketale) oder leicht zu Hydroxylgruppen hydrolisierbare Gruppen (z. B. Ester, wie Acetat, Propionat, Butyrat usw., und Äther, wie Methyl-, Äthyl-, Benzyläther usw.), auf die Reaktion in keiner Weise störend.
  • Nach Heusser und Mitarbeitern (Helv. Chim. Acta, Bd. 34, 1951, S. 2106) ist bereits ein Verfahren bekannt, wonach 8-Ergosten-3ß-ol-11-on-3-acetat durch Umlagerung des entsprechenden Peroxyds mit Borfluorid hergestellt werden kann. Die erfindungsgemäß durchgeführte Umlagerung besitzt gegenüber dem bekannten Verfahren den wesentlichen Vorteil, daß die zur Umlagerung verwendeten .Reaktionsteilnehmer bedeutend einfacher zu handhaben sind als Borfluorid, so daß das erfindungsgemäße Verfahren auch leicht und sicher in technischem Maßstab ausgeführt werden kann. Die erfindungsgemäße Umlagerung kann an der mit Tonerde erfolgenden Umwandlung des Peroxyds des Isodehydroergosterylacetats (6, 8, 22-Ergostatrien-3ß-ol-11, 14-peroxyd-3-acetats) zu 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß,14-dio1-11-on-3-acetat, das sich in guten Ausbeuten herstellen und leicht isolieren und reinigen läßt, erläutert werden.
  • Bei der Umwandlung zum Ketoalkohol, wird die Peroxydverbindung mit Tonerde in Berührung gebracht. Tonerde ist ein bekanntes und leicht erhältliches Handelsprodukt. Es kann durch Erhitzen von hydratisierter Tonerde auf eine geeignete Temperatur, z. B. 100 bis 200°, hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß eine große Anzahl von handelsüblichen Materialien dieser Art, vorzugsweise in feinverteilter Form und mit geringem Feuchtigkeitsgehalt, für diese Reaktion brauchbar sind. Es wurde ferner beobachtet, daß verschiedene Tonerdearten sich bei den Umwandlungsgeschwindigkeiten der Peroxydverbindungen unterschiedlich verhalten, jedoch scheinen alle Arten für das Verfahren geeignet zu sein. Es wird bevorzugt, mindestens so viel Tonerde zu verwenden, als gewichtsmäßig der zu behandelnden Steroidmenge entspricht. Im allgemeinen ist es ratsam, einen merklichen Tonerdeüberschuß, etwa das 10- bis 30fache, zu verwenden. Bei der Durchführung der Reaktion ist es vorteilhaft, ein Lösungsmittel für die Peroxydverbindung anzuwenden. Hierfür eignen sich verschiedene organische Verbindungen, z. B. Äther, Ester, Alkohole, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe usw. Geeignete Materialien sind z. B. Benzol, Diäthyläther, Toluol, Pentan, Dioxan, Äthylacetat und Mischungen derselben. Die Reaktion scheint an der Oberfläche der Tonerde stattzufinden, so daß das Lösungsmittel lediglich dazu dient, die Verbindung mit dem Feststoff in Berührung zu bringen. Wenn das Lösungsmittel stark polar ist, so verhindert es in wesentlichem Ausmaß die Adsorption an den Feststoff und setzt so die Umwandlung der Peroxydverbindung herab. Deshalb sind Kohlenwasserstofflösungsmittel für dieUmwandlung in denKetoalkoholbesonders brauchbar. Die Konzentration der Peroxydverbindung im Lösungsmittel ist nicht kritisch. Je nach der Löslichkeit des Steroids im besonderen Medium, kann der Gehalt des gelösten Stoffes von einem Bruchteil eines Prozents bis zu etwa 20 Gewichtsprozent schwanken. Verdünnte Lösungen mit einem Gehalt von etwa 1 bis 5°/o sind jedoch leichter zu handhaben. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, aber auch etwas erhöhte Temperaturen sind nicht nachteilig. Ein Bereich von etwa 15 bis 50° ist am geeignetsten. Gewünschtenfalls können noch höhere Temperaturen angewandt werden, obgleich dies in der Praxis im allgemeinen keine besonderen Vorteile bringt.
  • Die Umwandlung der Peroxydverbindungen in die Ketoalkohole kann diskontinuierlich durchgeführt werden, d. h., man kann eine bestimmte Menge Peroxyd in dem gewählten Lösungsmittel lösen und mit Tonerde vermischen. Da guter Kontakt die Reaktion fördert, wird die Mischung vorzugsweise gerührt. Man kann die Tonerde auch in eine zylindrische Säule geben und eine Lösung des Peroxyds kontinuierlich so langsam durch die Säule führen, daß eine innige Berührung und damit eine merkliche Umwandlung stattfindet. Die Bestimmung des Umwandlungsgrades des Reaktionsgemisches erfolgt einfach, indem man in bestimmten Zeitabschnitten Proben entnimmt und mittels bekannter Standarttests prüft, ob Peroxydbindungen anwesend sind. Es wurde gefunden, daß der Ketoalkohol von der Tonerde etwas schwerer adsorbiert wird als das Peroxyd. Wenn für das Peroxyd ein verhältnismäßig nichtpolares Lösungsmittel verwendet wird, so kann es erforderlich sein, ein stärker polares Lösungsmittel, z. B. Benzol, Äther, Aceton oder Äthyl acetat, zu verwenden, um das Produkt aus der Tonerde auszuwaschen. Bei der Durchführung der Reaktion ist es ratsam, die Peroxydverbindung mit der Tonerde wenigstens etwa 1 Stunde in Berührung zu lassen.
  • Wie oben bereits erwähnt wurde, können auch andere anorganische alkalische Materialien an Stelle der Tonerde verwendet werden. So werden die Peroxydverbindungen durch Materialien, wie Natriummethylat in wasserfreiem Methanol und andere Alkalimetallalkoholate in niederen Alkanolen, z. B. Kalium-tert.-butylat, in das gewünschte Produkt umgewandelt. Andere alkalische Verbindungen, wie Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd undNatriumbicarbonat, können ebenfalls verwendet werden. Diese werden vorzugsweise in einem niederen Alkanol und einem Gemisch aus Wasser und niederem Alkanol, unter Verwendung einer geringeren Wassermenge, als Lösungsmittel verwendet. Wird Wasser in merklichen Mengen verwendet, so wird die Löslichkeit des Steorids stark herabgesetzt und der Reaktionsablauf gestört. Niedere Glykole, z. B. Äthylenglykol, können gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Reaktionsfähige organische Lösungsmittel, wie Aceton, können jedoch nicht zusammen mit starkem Alkali verwendet werden.
  • Im allgemeinen hängt die Ausbeute des Produktes von der Temperatur, der Reaktionszeit, der Konzentration der Verbindung und der Konzentration des verwendeten Umlagerungsmittels ab. Vorzugsweise wird eine Temperatur angewendet, die nicht viel über Raumtemperatur liegt; etwa 50° ist die oberste Grenze für die praktische Durchführung, obgleich bei Verwendung von milderen Reaktionsmitteln (z. B. Kaliumbicarbonat) in einem niederen Alkanol eine Erwärmung unter Rückfluß für mehrere Stunden nicht schädlich ist. Die Reaktion ist im allgemeinen in einigen Stunden abgeschlossen und kann auch in etwas kürzerer Zeit, je nach dem verwendeten besonderen Reaktionsmittel und der Reaktionstemperatur, beendet sein. Da das gewünschte Produkt dazu neigt, sich in Gegenwart der zur Durchführung der Umwandlung verwendeten alkalischen Materialien weiter umzusetzen, muß dafür Sorge getragen werden, daß die Reaktion abgebrochen wird, bevor eine übermäßige Zersetzung des gebildeten Produktes stattgefunden hat. Gewisse Nebenprodukte werden gleichfalls erhalten. Das Stoffgemisch kann nach verschiedenen üblichen Verfahren, z. B. durch Chromatographieren, gereinigt werden.
  • Die nach dem beschriebenen neuen Verfahren hergestellten Ketoalkohole, die neben der Doppelbindung in 8-Stellung noch weitere Doppelbindungen enthalten und in der 3-Stellung durch eine Ketogruppe, eine leicht zu einer Ketogruppe hydrolisierbaren Gruppe (z. B. eine Ketalgruppe), eine Hydroxylgruppe oder eine leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbaren Gruppe (z. B. einen Ester oder Äther) substituiert sein können, stellen neue, sehr brauchbare Verbindungen dar.
  • Die erhaltenen 11-Keto-14-oxyergosterine können durch Dehydratisierung in Ergosterine mit einer Doppelbindung in 8 (9)- und 14-Stellung umgewandelt werden. In einem dritten Verfahrensschritt schließlich kann die 14 (15)-ständige Doppelbindung der erhaltenen Produkte ohne Beeinträchtigung der 8 (9)-ständigen Doppelbindung durch Hydrierung unter nicht sauren Bedingungen selektiv hydriert werden. Hierbei werden in 8 (9)-Stellung ungesättigte, im D-Ring gesättigte 11-Ketosteroide erhalten.
  • Die Dehydratisierangsstufe kann an der Dehydratisierung des 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetats erläutert werden. Als Produkt wird hierbei 6, 8, 14, 22-Ergostatetraen-3ß-ol-11-on-3-acetat Erhalten. Zur Durchführung dieser Dehydratisierung, die bemerkenswert leicht vor sich geht, können verschiedene Mittel verwendet werden. Geeignet sind starke Säuren, wie Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw., Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid und ' organische sowie anorganische Säurechloride, wieThionylchlorid und Phosphoroxychlorid sowie verschiedene andere saure Dehydratisierungsmittel, z. B. Oxalsäure, Die Reaktion wird dadurch erreicht, daß man die Ketoaikohole in Gegenwart einer Spur Jod in einem Lösungsmittel mit dem Dehydratisierungsmittel in Berührung bringt. Manchmal genügt es auch, die Verbindung zur Bewirkung der Dehydratisierung zu erhitzen, Zur Durchführung der Reaktion wird am besten ein Lösungsmittel verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind: Alkohole, Kohlenwasserstoffe, Äther, halogenierte Kohlenwasserstoffe und im allgemeinen die gleichen Lösungsmittel, wie sie bei der Umwandlung mit Tonerde verwendet werden. Bei Verwendung bestimmter Reaktionsmittel, wie von Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, kann die Verwendung eines Lösungsmittels unterlassen werden. Die gebildeten Produkte können nach bekannten Verfahren gewonnen und gereinigt werden.
  • Durch die Dehydratisierung werden eine Reihe von bisher unbekannten Verbindungen erhalten, die in 8- und 14-Stellung eine Doppelbindung enthalten, weitere Doppelbindungen enthalten können, eine llständige Ketogruppe besitzen und im allgemeinen in 3-Stellung durch eine Ketogruppe oder eine leicht zu einer Netogruppe hydrolysierbaren Gruppe (z. B. Ketalgruppe), oder durch eine Hydroxyl- oder eine leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbaren Gruppe (z. B. Ester- oder Äthergruppe) substituiert sind.
  • Bei der erfindungsgemäßen Dehydratisierung werden andere im Molekül befindliche Hydroxylgruppen überraschenderweise nicht beeinträchtigt.
  • Gewünschtenfalls können die 11-Keto-14-oxyverbindungen vor ihrer Dehydratisierung in für die spätere Cortisonsynthese erwünschter Weise umgewandelt werden. Zum Beispiele können neben der 8(9)-Doppelbindung im Steroidkern befindliche Doppelbindungen mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel selektiv hydriert werden. Bei dieser Hydrierung kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Äthylacetat, Benzol, Äther usw., verwendet werden, Die Temperatur soll im allgemeinen etwa 20 bis 50° betragen. Die Reaktion geht bei Raumtemperatur gewöhnlich schnell genug vor sich. Im allgemeinen ist ein Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 5 Atmosphären angebracht, und die selektive Sättigung ist normalerweise in einigen Stunden abgeschlossen, Die in 8 (9)-Stellung befindliche Doppelbindung sowie Doppelbindungen in der 17ständigen Seitenkette werden bei dieser Hydrierung nicht angegriffen. Auch die in 11-Stellung befindliche Ketogruppe und die Hydroxylgruppe in 14-Stellung werden überraschenderweise hierbei nicht angegriffen.
  • An Stelle des Raneynickels kann auch ein Edelmetallkatalysator, wie Palladium oder Platin, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter etwa den gleichen Bedingungen verwendet werden. Die oben aufgeführten Lösungsmittel sind für diese Reaktion ebenfalls gut geeignet, Wie bei der Hydrierung mit Raneynickel werden auch hier die $ständige Doppelbindung, die 14ständige Oxy- und die 11 ständige Ketogruppe durch die Hydrierung nicht beeinträchtigt. Wenn jedoch die 17ständige Seitenkette eine Doppelbindung enthält, z. B, zwischen den Kohlenstoffatomen 22 und 23, so wird diese hydriert, Die durch Hydratisierung der in 8 (9)-Stellung ungesättigten 11-Keto-14-oxy-ergosterine erhaltenen in 8 (9)-und 14-Stellung ungesättigten 11-Ketoergosterine können in einer dritten Verfahrensstufe selektiv in 14, 15-Stellung hydriert werden. Die Hydrierung erfolgt, indem man das Steroid mit Wasserstoff, insbesondere in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin, unter nicht sauren Bedingungen in Berührung bringt. Die hierfür geeigneten Lösungsmittel, Wasserstoffdrucke, Temperaturen und ähnliche Faktoren können im allgemeinen den bei der selektiven Hydrierung der 11-Keto-14-oxyverbindungen beschriebenen Bedingungen entsprechen. Die 14(I5)-ständige Doppelbindung und eine sonstige Doppelbindung in 22 (23)-Stellung oder in 6 (7)-Stellung werden, falls vorhanden, unter diesen Reaktionsbedingungen hydriert. Hierbei entsteht ein Produkt, das die Struktur eines in 8 (9)-Stellung ungesättigten 11-Ketostoergosterins hat und im allgemeinen im. Ring D gesättigt ist. Die erfindungsgemäße Dehydratisierung und Hydrierung wird nachstehend an 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat erläutert, Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Beispiel 1 a) Herstellung von 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat Eine Lösung von 0,549 g Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd in 50 ccm eines Gemischs aus 75 °/o Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60°) und 25 °/o Benzol wurde in eine Säule gegeben, die 16 g Brockmann-Tonerde für chromatographische Zwecke enthielt. Man ließ das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Säule wurde dann mehrere Male mit wenig Benzol gewaschen. Aus der Benzollösung wurden insgesamt 0,16 g des Peroxyd-Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
  • Die Säule wurde dann mit einer Mischung aus gleichen Volumteilen Diäthyläther und Benzol ausgewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 0,33 g eines weißen kristallinen Feststoffes erhalten. Dieses Material besaß im ultravioletten Bereich ein Absorptionsmaximum von 308 m#t (Ätherlösung). Das Produkt wurde in 4 bis S ccm Methanol gelöst; etwas unlösliches Material wurde abfiltriert. Die Lösung wurde dann gekühlt, und man erhielt ein weißes kristallines Produkt, das bei 166 bis 180° schmolz. Dieses Material wurde erneut aus einem Äther-Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Es wurden weiße haarfeine Nadeln erhalten, deren Schmelzpunkt bei 188,8 bis 192,4° lag. Die Verbindung :hatte ein Ultraviolett-Absorptionsmaximum von log a = 3,84 bei 308 m#t (Ätherlösung).
  • Analyse für C30 H45 04 Berechnet . . . . . . . . C 76,72, H 9,65; gefunden.:........ C 76,72, H 9,31.
  • Das Produkt besaß im infraroten Bereich Absorptionsbanden bei 2,8; 6,08 und 6,18 p.. Diese Banden sind für eine mit Doppelbindung konjugierten Ketogruppe und eine nicht assoziierte Hydroxylgruppe charakteristisch. b) Herstellung von - 8-Ergosten-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat Eine Lösung von 0,115 g rohem 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat in 10 ccm Äthanol wurde mit 0,20g eines 5°/°igen Palladium-Holzkohlekatalysators verrührt. Das -Gemisch wurde 2 Stunden einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre ausgesetzt. 1250f, der theoretisch berechneten 2 Mol Wasserstoff wurden absorbiert, bevor die Absorption beendigt war. Die filtrierte Lösung wurde konzentriert und das feste Produkt mit Methanol verrieben. Es wurde ein weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165° erhalten. Die Struktur der Verbindung und damit die selektive Hydrierung der 6, 7-Doppelbindung wurde durch das Ultraviolett- und Infrarot-Absorptionsspektrum der Verbindung bestätigt. Das Material besaß im ultravioletten Bereich eine Absorption von log s = 3,72 bei 245 m[,. Im infraroten Bereich wurden Absorptionsmaxima bei 2,8; 5,8 und 6,0 #L beobachtet. c) Herstellung von 6, 8,14, 22-Ergostatetraen-11-on-3ß-ol 1 g rohes 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß,14-diol-11-on-3-acetat (Schmelzpunkt 175 bis 182°) wurde in 230 ccm Methanol gelöst, das 14 ccm konzentrierte Salzsäure enthielt. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0° abgekühlt und die Säure mit 150 ccm kalter, gesättigter Natriumcarboxiatlösung neutralisiert. Es wurde ein flockiger gelber Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Niederschlag wog 0,89 g. Nach der Umkristallisation aus Methanol schmolz er bei 142 -bis 145;6°. [a]D = - 68,7° (1')/, Chloroform). Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum ergab die folgenden Werte: a bei 325 mp, = 8850, e bei 233 mp, = 16500.
  • Die Analyse des Produktes zeigte die folgende Zusammensetzung an: Analyse für CggH"02: Berechnet . . . .'. . . . C 82,30, H 9,87; gefunden. . . . . . . . . . C 82,09, H 10,01. Beispiel 2 Herstellung von 6, 8, 14, 22-Ergostatetraen-3ß-ol-11-on-3-acetat Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt; daß die- rohe 3-Oxyverbindung (nach Beispiel 1c) durch Zugabe des trockenen Produktes zu einem Gemisch aus 30 ccm Essigsäureanhydri.d und 20 ccm Pyridin acetyliert wurde. Man ließ das Gemisch 16 Stunden bei 30° stehen und goß es dann auf 50 g feinteiliges Eis. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und anschließend mit 50°/°igem Methanol verrieben. Es wurde ein kristalliner Stoff mit einem Gewicht von 0,87g (90,50/, Ausbeute) erhalten. Dieses Produkt schmolz bei 138,2 bis 142°. Zur Analyse wurde eine Probe durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Der umkristallisierte Stoff schmolz bei 145 bis 146,8°. Seine optische Drehung betrug [a]" = -82,2° (1,12°% in Chloroform). Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ergab Maxima bei 233 m#t; E = 16500, bei 326 mp@; E = 8850.
  • Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigte Maxima bei 5,76; 6,04 und 6,19 Analyse für C" H42 03 Berechnet .... . ... C 79,95, H 9,40; gefunden.. .... ... . C 79,72, H 9,54. Beispiel 3 a) Herstellung von 8, 14, 22-Ergostatrien-3ß-ol-11-on-3-acetat 0,62 g durch Spaltung von Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd und selektive Hydrierung der 6 (7)-ständigen Doppelbindung erhaltenes rohes 8, 22-Ergostadien-3ß,14-diol-11-on-3-acetat (Schmelzpunkt 165,4 bis 172,8°; e bei 243 m#t = 5150) wurden zu 25 ccm Methanol gegeben, das 1,5 ccm konzentrierte Salzsäure enthielt. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine Mischung aus 30 ccm destilliertem Wasser und 15 g zerstoßenem Eis zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in Eis gekühlt und der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das schwach gelbe kristalline Material wog 0,50 g, sein Schmelzpunkt lag bei 115 bis 121,8° (s bei 290 m#L = 9050). Die rohe Verbindung wurde durch Chromatographieren über eine 15 g Tonerde enthaltende Säule gereinigt. Eine mit einer Mischung von Benzol und Äther, deren Äthergehalt zwischen 5 und 15 °/° lag, aus der Säule ausgewaschene Fraktion wog 0,290 g. Dies entspricht einer 550%igen Ausbeute des gewünschten Produktes. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden für eine Analysenprobe aus Methanol umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt schmolz bei 149,6 bis 150,8°. Es hatte eine optische Drehung [a]ö = 11,9°. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum wies ein Maximum bei 290 m#t auf; a = 11600.
  • Analyse für C" H42 02 Berechnet ........ C 81,90, H 10,31; gefunden. . . . . . . . . . C 81,74, H 10,17. b) Herstellung von 6, 8, 14, 22-Ergostatetraen-3ß-ol-11-on-3-acetat Man kann auch 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-on-3-acetat in Eisessig lösen, die Lösung mit einem Jodkristall zersetzen und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehenlassen. Am Morgen wurde die Lösung mit Eis und Wasser verdünnt, das abgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Die gewünschte, in 14 (15)-Stellung ungesättigte Verbindung wurde in ausgezeichneter Ausbeute erhalten. Es fand keine Hydrolyse der 3-Acetoxygruppe statt. Beispiel 4 Herstellung von 8-Ergosten-3ß-ol-11-on-3-acetat Eine Lösung von 0,200g des durch Spaltung von Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd und Dehydratisierung erhaltenen 6, 8, 14, 22-Ergostatetraen-3ß-ol-11-on-3-acetats (Schmelzpunkt 141,4 bis 144,6°) in 15 ccm Äthanol wurde in Gegenwart von 0,2 g eines Palladium-Holzkohlekatalysators hydriert. Nachdem man das Gemisch unter einem Wasserstoffdruck von annähernd 1 Atmosphäre 70 Minuten gerührt hatte, waren 30,9 ccm (94°/o von 3 Mol) Wasserstoff absorbiert worden. Es wurde keine weitere Aufnahme von Wasserstoff beobachtet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Es hatte ein Gewicht von 0,50 g und einen Schmelzpunkt von 128,5 bis 133,0°. Durch nochmalige Umkristallisation des Produkts aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 132 bis 137°. Es wurde keine Schmelzpunktsdepression festgestellt, als das Produkt mit einer Probe eines auf andere Art erhaltenen Produktes gemischt wurde. Die optische Drehung dieser Verbindung beträgt [aj= - 101,5° (0,5 % in Chloroö form). Die Verbindung zeigte im ultravioletten Bereich ein Absorptionsmaximum bei 248 m#t (e = 10 590). Man kann auch eine Lösung von 8, 14, 22-Ergostatrien-3ß-ol-11-on-3-acetat in Äthanol durch Rühren bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Holzkohlekatalysators hydrieren. Die Wasserstoffaufnahme hörte auf, als praktisch die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Produkt durch Konzentrieren des Lösungsmittels gewonnen. Eine gereinigte Probe schmolz bei etwa 132 bis 137°. Die optische Drehung und Ultraviolettabsorption des Produktes waren identisch mit der des vorstehend erhaltenen Produkts. Beispiel 5 Herstellung von 8, 9-Isoergostan-3ß-ol-ll-on-3-acetat Eine Lösung von 0,236 g des durch Spaltung von Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd und selektive katalytische Hydrierung erhaltenen 8, 22-Ergostadien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetats (Schmelzpunkt 172 bis 182°) in 10 ccm Essigsäure wurde mit 0,200 g eines 5°/°igen Palladium-Holzkohlekatalysators gemischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Nachdem die Reaktion über Nacht vor sich gegangen war, waren fast 4 Mol Wasserstoff absorbiert worden. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über eine Säule von 3 g Tonerde gereinigt. Durch Auswaschen der Säule mit Benzol-Petroläther und reinem Benzol wurden insgesamt 100,5 mg eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 150° erhalten. Dieses Material wurde durch Umkristallisieren aus Methanol in Gestalt von langen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 148,5 bis 151,2° gewonnen. Durch weiteres Umkristallisieren aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 160 bis 161,8°. Er wurde durch Zugabe einer Probe, die nach einem anderen Verfahren hergestellt worden war, nicht herabgesetzt.
  • Analyse für C31 H51 03: Berechnet . . . ... . . C 78,55, H 10,99; gefunden . . . . . . . .. C 78,64, H 10,97. Eine Lösung von 0,226 g 8, 22-Ergostadien-3ß-ol-11-on-3-acetat (hergestellt nach dem Verfahren von Heusser, Helv. Chim. Acta, 1951, Bd. 34, S. 2106) in 10 ccm reinem Eisessig wurde mit 0,200 g eines 51%igen Palladium-Holzkohlekatalysators gemischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Im Verlauf von 2 Stunden waren 25,8 ccm (105 °/° von 2 Mol) Wasserstoff von dem Gemisch absorbiert worden. Eine weitere Wasserstoffaufnahme wurde nicht beobachtet. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten, der bei 121 bis 150° schmolz. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über Tonerde gereinigt. Die Auswaschung der Kolonne mit Petroläther-Benzol und Benzol ergab 128,2 mg eines kristallinen Produktes. Es schmolz bei 134 bis 159°. Bei der Umkristallisation aus Methanol wurde ein Stoff erhalten, der bei 162,3 bis 163,6° schmolz. Dieses Produkt hatte eine optische Drehung von [ajö = - 4,3° (10/, in Chloroform).
  • Analyse für C31 H5,103 Berechnet ........ C 78,55, H 10,99; gefunden ......... C 78,31, H 10,89. Beispiel 6 Herstellung von 6,8,22-Ergostatrien-3ß,14-diol-11-on-3-acetat Man ließ eine Lösung von 1 g Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd 1 Stunde bei Raumtemperatur in 300 ccm 0,2 normaler Natriummethylat-Methanol-Lösung stehen. Das Gemisch wurde mit 500 ccm Äther verdünnt und dann dreimal mit je 100 ccm Wasser extrahiert. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Es wurden 742 mg eines hellgefärbten Feststoffes erhalten, der etwas nichtumgesetztes Peroxyd enthielt. Die Peroxydverbindung und das Produkt wurden durch Chromatographieren getrennt. Das gereinigte Produkt wog 170 mg. Beispiel 7 Herstellung von 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat Eine Lösung von 0,2g Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd in 250 ccm tertiärem Butylalkohol, der einen Gehalt von 10 ccm 0,25 normalem Kalium-tert.-Butylat hatte, wurde 2 Stunden in einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und mit 250 ccm Äther verdünnt. Die Ätherlösung wurde dreimal mit jeweils 150 ccm Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 2 g Feststoff erhalten wurden. Zur Reinigung wurde das Produkt mit Acetanhydrid in Pyridin acetyliert. Das acetylierte Produkt wurde über 40 g Florisil chromatographiert. Zusammen mit 648 mg des gewünschten Produkts, das das übliche Ultraviolett-Absorptionsmaximum bei etwa 308 my aufwies, wurde etwas Peroxydverbindung zurückgewonnen. Das Infrarotspektrum war mit dem der anderen Proben identisch. Beispiel 8 Herstellung von 6, 8, 22-Ergostatrien-3p, 14-diol-11-on-3-acetat Eine Lösung von 1 g Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd in 50 ccm Methanol mit einem Gehalt von 1,4 g Kaliumbicarbonat, das als gesättigte wäßrige Lösung zugegeben wurde, wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus 50 ccm Wasser und 50 ccm Äther extrahiert. Die organische Lösungsmittelphase wurde abgetrennt und zweimal mit wenig Wasser gewaschen. Nachdem die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde sie unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographiert und außer etwas Peroxydverbindung wurden 277 mg des gewünschten Ketons erhalten.

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung ungesättigten 11-Ketonen der Ergosterinreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 8(9)-Stellung ungesättigtes Ergosterin-11, 14-peroxyd mit einem anorganischen alkalischenMittel spaltet, das erhaltene in 8(9)-Stellung ungesättigte 11-Keto-14-oxyergosterin dehydratisiert und das erhaltene in 8(9), 14(15)-Stellung ungesättigte 11-Keton unter nicht sauren Bedingungen hydriert.
  2. 2. Verfahren nach .Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Isodehydroergosterin-11, 14-peroxyd, dessen Äther oder Ester als Ausgangsverbindungen verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangssteroidperoxyd durch Behandlung mit Tonerde, einem Alkalimetallalkoholat in einem niedermolekularen Alkanol, oder einem Alkalimetallbicarbonat in einem niedermolekularen Alkanol spaltet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein saures Dehydratisierungsmittel verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 1514; Ber. d. dtsch. Chem. Ges., Bd. 71, 1938, S. 654, 1927; Helv. Chim. Act., Bd. 28, 1945, S. 1472; Bd. 24, 1941, S. 351; Fieser &Fieser, Natural Prod. RelatedToPhenanthrene, 1949, S. 533, 537, 542, 547.
DEP9935A 1952-06-13 1953-06-12 Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung ungesaettigten 11-Ketonen der Ergosterinreihe Pending DE1010522B (de)

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