-
Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung ungesättigten 11-Ketonen
der Ergosterinreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von in 8 (9)-Stellung ungesättigten 11-Ketonen der Ergosterinreihe, die bei der
Synthese von biologisch wirksamen Verbindungen, wie des Cortisons, von Nutzen sind.
-
Die Einführung einer Sauerstoffunktion in die 11-Stellung des Steroidmoleküls
ist ein wesentlicher Faktor bei den meisten Synthesen zur Herstellung von Cortison
und damit verwandten Steroiden. Da praktisch alle in der Natur erhältlichen Steroidverbindungen,
die bei einer solchen Synthese als Ausgangsmaterial herangezogen werden können,
keine Sauerstoffunktion am 11 ständigen Kohlenstoffatom besitzen, ist es wesentlich,
daß wirtschaftliche Verfahren entwickelt werden, die zu dieser Konstellation führen.
In der Patentanmeldung P 7535 IVb / 12 o wird gezeigt, daß gewisse, in der 8 (9)-Stellung
ungesättigte Ergosterine, die im Ring C zwischen der 11- und 14-Stellung eine Peroxydbrücke
haben, über eine verhältnismäßig kurze Reihe von Reaktionen aus natürlichen Steoridmaterialien,
wie Ergosterin; leicht hergestellt werden können. Ziel der Erfindung ist nun ein
einfaches Verfahren zur Umwandlung von Ergosterinperoxyden in 11-Ketoverbindungen.
-
Dies wird erreicht, indem man in 8 (9)-Stellung ungesättigte Ergosterin-11,
14-peroxyde mit Tonerde oder anderen anorganischen alkalischen Materialien in Berührung
bringt, die die Ergosterin-11, 14-peroxyde in in 8 (9)-Stellung ungesättigte 11-Keto-14-oxyergosterine
umwandeln. Das bei dieser Reaktion verwendete Ausgangsmaterial kann außer in der
8 (9)-Stellung auch in anderen Kern- und/oder Seitenkettenstellungen, z. B. in der
6 (7)-Stellung, eine Doppelbindung haben. Solche zusätzlichen Doppelbindungen stören
die beschriebenen Reaktionen in keiner Weise. Außerdem wirken in der 3-Stellung
befindliche Substituenten, wie Keto- und Hydroxylgruppen, und Gruppen, die leicht
zu Ketogruppen hydrolysiert werden können (z. B. mit Hilfe von Alkoholen oder Glykolen,
wie Methanol, Äthanol und Äthylenglykol hergestellte Ketale) oder leicht zu Hydroxylgruppen
hydrolisierbare Gruppen (z. B. Ester, wie Acetat, Propionat, Butyrat usw., und Äther,
wie Methyl-, Äthyl-, Benzyläther usw.), auf die Reaktion in keiner Weise störend.
-
Nach Heusser und Mitarbeitern (Helv. Chim. Acta, Bd. 34, 1951, S.
2106) ist bereits ein Verfahren bekannt, wonach 8-Ergosten-3ß-ol-11-on-3-acetat
durch Umlagerung des entsprechenden Peroxyds mit Borfluorid hergestellt werden kann.
Die erfindungsgemäß durchgeführte Umlagerung besitzt gegenüber dem bekannten Verfahren
den wesentlichen Vorteil, daß die zur Umlagerung verwendeten .Reaktionsteilnehmer
bedeutend einfacher zu handhaben sind als Borfluorid, so daß das erfindungsgemäße
Verfahren auch leicht und sicher in technischem Maßstab ausgeführt werden kann.
Die erfindungsgemäße Umlagerung kann an der mit Tonerde erfolgenden Umwandlung des
Peroxyds des Isodehydroergosterylacetats (6, 8, 22-Ergostatrien-3ß-ol-11, 14-peroxyd-3-acetats)
zu 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß,14-dio1-11-on-3-acetat, das sich in guten Ausbeuten
herstellen und leicht isolieren und reinigen läßt, erläutert werden.
-
Bei der Umwandlung zum Ketoalkohol, wird die Peroxydverbindung mit
Tonerde in Berührung gebracht. Tonerde ist ein bekanntes und leicht erhältliches
Handelsprodukt. Es kann durch Erhitzen von hydratisierter Tonerde auf eine geeignete
Temperatur, z. B. 100 bis 200°, hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß eine
große Anzahl von handelsüblichen Materialien dieser Art, vorzugsweise in feinverteilter
Form und mit geringem Feuchtigkeitsgehalt, für diese Reaktion brauchbar sind. Es
wurde ferner beobachtet, daß verschiedene Tonerdearten sich bei den Umwandlungsgeschwindigkeiten
der Peroxydverbindungen unterschiedlich verhalten, jedoch scheinen alle Arten für
das Verfahren geeignet zu sein. Es wird bevorzugt, mindestens so viel Tonerde zu
verwenden, als gewichtsmäßig der zu behandelnden Steroidmenge entspricht. Im allgemeinen
ist es ratsam, einen merklichen Tonerdeüberschuß, etwa das 10- bis 30fache, zu verwenden.
Bei der Durchführung der Reaktion ist es vorteilhaft, ein Lösungsmittel für die
Peroxydverbindung anzuwenden. Hierfür eignen sich verschiedene organische Verbindungen,
z. B. Äther, Ester, Alkohole, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe
usw. Geeignete Materialien sind z. B. Benzol, Diäthyläther, Toluol,
Pentan,
Dioxan, Äthylacetat und Mischungen derselben. Die Reaktion scheint an der Oberfläche
der Tonerde stattzufinden, so daß das Lösungsmittel lediglich dazu dient, die Verbindung
mit dem Feststoff in Berührung zu bringen. Wenn das Lösungsmittel stark polar ist,
so verhindert es in wesentlichem Ausmaß die Adsorption an den Feststoff und setzt
so die Umwandlung der Peroxydverbindung herab. Deshalb sind Kohlenwasserstofflösungsmittel
für dieUmwandlung in denKetoalkoholbesonders brauchbar. Die Konzentration der Peroxydverbindung
im Lösungsmittel ist nicht kritisch. Je nach der Löslichkeit des Steroids im besonderen
Medium, kann der Gehalt des gelösten Stoffes von einem Bruchteil eines Prozents
bis zu etwa 20 Gewichtsprozent schwanken. Verdünnte Lösungen mit einem Gehalt von
etwa 1 bis 5°/o sind jedoch leichter zu handhaben. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur
durchgeführt werden, aber auch etwas erhöhte Temperaturen sind nicht nachteilig.
Ein Bereich von etwa 15 bis 50° ist am geeignetsten. Gewünschtenfalls können noch
höhere Temperaturen angewandt werden, obgleich dies in der Praxis im allgemeinen
keine besonderen Vorteile bringt.
-
Die Umwandlung der Peroxydverbindungen in die Ketoalkohole kann diskontinuierlich
durchgeführt werden, d. h., man kann eine bestimmte Menge Peroxyd in dem gewählten
Lösungsmittel lösen und mit Tonerde vermischen. Da guter Kontakt die Reaktion fördert,
wird die Mischung vorzugsweise gerührt. Man kann die Tonerde auch in eine zylindrische
Säule geben und eine Lösung des Peroxyds kontinuierlich so langsam durch die Säule
führen, daß eine innige Berührung und damit eine merkliche Umwandlung stattfindet.
Die Bestimmung des Umwandlungsgrades des Reaktionsgemisches erfolgt einfach, indem
man in bestimmten Zeitabschnitten Proben entnimmt und mittels bekannter Standarttests
prüft, ob Peroxydbindungen anwesend sind. Es wurde gefunden, daß der Ketoalkohol
von der Tonerde etwas schwerer adsorbiert wird als das Peroxyd. Wenn für das Peroxyd
ein verhältnismäßig nichtpolares Lösungsmittel verwendet wird, so kann es erforderlich
sein, ein stärker polares Lösungsmittel, z. B. Benzol, Äther, Aceton oder Äthyl
acetat, zu verwenden, um das Produkt aus der Tonerde auszuwaschen. Bei der Durchführung
der Reaktion ist es ratsam, die Peroxydverbindung mit der Tonerde wenigstens etwa
1 Stunde in Berührung zu lassen.
-
Wie oben bereits erwähnt wurde, können auch andere anorganische alkalische
Materialien an Stelle der Tonerde verwendet werden. So werden die Peroxydverbindungen
durch Materialien, wie Natriummethylat in wasserfreiem Methanol und andere Alkalimetallalkoholate
in niederen Alkanolen, z. B. Kalium-tert.-butylat, in das gewünschte Produkt umgewandelt.
Andere alkalische Verbindungen, wie Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd
undNatriumbicarbonat, können ebenfalls verwendet werden. Diese werden vorzugsweise
in einem niederen Alkanol und einem Gemisch aus Wasser und niederem Alkanol, unter
Verwendung einer geringeren Wassermenge, als Lösungsmittel verwendet. Wird Wasser
in merklichen Mengen verwendet, so wird die Löslichkeit des Steorids stark herabgesetzt
und der Reaktionsablauf gestört. Niedere Glykole, z. B. Äthylenglykol, können gleichfalls
als Lösungsmittel verwendet werden. Reaktionsfähige organische Lösungsmittel, wie
Aceton, können jedoch nicht zusammen mit starkem Alkali verwendet werden.
-
Im allgemeinen hängt die Ausbeute des Produktes von der Temperatur,
der Reaktionszeit, der Konzentration der Verbindung und der Konzentration des verwendeten
Umlagerungsmittels ab. Vorzugsweise wird eine Temperatur angewendet, die nicht viel
über Raumtemperatur liegt; etwa 50° ist die oberste Grenze für die praktische Durchführung,
obgleich bei Verwendung von milderen Reaktionsmitteln (z. B. Kaliumbicarbonat) in
einem niederen Alkanol eine Erwärmung unter Rückfluß für mehrere Stunden nicht schädlich
ist. Die Reaktion ist im allgemeinen in einigen Stunden abgeschlossen und kann auch
in etwas kürzerer Zeit, je nach dem verwendeten besonderen Reaktionsmittel und der
Reaktionstemperatur, beendet sein. Da das gewünschte Produkt dazu neigt, sich in
Gegenwart der zur Durchführung der Umwandlung verwendeten alkalischen Materialien
weiter umzusetzen, muß dafür Sorge getragen werden, daß die Reaktion abgebrochen
wird, bevor eine übermäßige Zersetzung des gebildeten Produktes stattgefunden hat.
Gewisse Nebenprodukte werden gleichfalls erhalten. Das Stoffgemisch kann nach verschiedenen
üblichen Verfahren, z. B. durch Chromatographieren, gereinigt werden.
-
Die nach dem beschriebenen neuen Verfahren hergestellten Ketoalkohole,
die neben der Doppelbindung in 8-Stellung noch weitere Doppelbindungen enthalten
und in der 3-Stellung durch eine Ketogruppe, eine leicht zu einer Ketogruppe hydrolisierbaren
Gruppe (z. B. eine Ketalgruppe), eine Hydroxylgruppe oder eine leicht zu einer Hydroxylgruppe
hydrolisierbaren Gruppe (z. B. einen Ester oder Äther) substituiert sein können,
stellen neue, sehr brauchbare Verbindungen dar.
-
Die erhaltenen 11-Keto-14-oxyergosterine können durch Dehydratisierung
in Ergosterine mit einer Doppelbindung in 8 (9)- und 14-Stellung umgewandelt werden.
In einem dritten Verfahrensschritt schließlich kann die 14 (15)-ständige Doppelbindung
der erhaltenen Produkte ohne Beeinträchtigung der 8 (9)-ständigen Doppelbindung
durch Hydrierung unter nicht sauren Bedingungen selektiv hydriert werden. Hierbei
werden in 8 (9)-Stellung ungesättigte, im D-Ring gesättigte 11-Ketosteroide erhalten.
-
Die Dehydratisierangsstufe kann an der Dehydratisierung des 6, 8,
22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetats erläutert werden. Als Produkt wird hierbei
6, 8, 14, 22-Ergostatetraen-3ß-ol-11-on-3-acetat Erhalten.
Zur Durchführung dieser Dehydratisierung, die bemerkenswert leicht vor sich geht,
können verschiedene Mittel verwendet werden. Geeignet sind starke Säuren, wie Schwefelsäure,
Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw., Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid und
' organische sowie anorganische Säurechloride, wieThionylchlorid und Phosphoroxychlorid
sowie verschiedene andere saure Dehydratisierungsmittel, z. B. Oxalsäure, Die Reaktion
wird
dadurch erreicht, daß man die Ketoaikohole in Gegenwart einer Spur Jod in einem
Lösungsmittel mit dem Dehydratisierungsmittel in Berührung bringt. Manchmal genügt
es auch, die Verbindung zur Bewirkung der Dehydratisierung zu erhitzen, Zur Durchführung
der Reaktion wird am besten ein Lösungsmittel verwendet. Geeignete Lösungsmittel
sind: Alkohole, Kohlenwasserstoffe, Äther, halogenierte Kohlenwasserstoffe und im
allgemeinen die gleichen Lösungsmittel, wie sie bei der Umwandlung mit Tonerde verwendet
werden. Bei Verwendung bestimmter Reaktionsmittel, wie von Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid,
kann die Verwendung eines Lösungsmittels unterlassen werden. Die gebildeten Produkte
können nach bekannten Verfahren gewonnen und gereinigt werden.
-
Durch die Dehydratisierung werden eine Reihe von bisher unbekannten
Verbindungen erhalten, die in 8- und 14-Stellung eine Doppelbindung enthalten, weitere
Doppelbindungen enthalten können, eine llständige Ketogruppe besitzen und im allgemeinen
in 3-Stellung durch eine Ketogruppe oder eine leicht zu einer Netogruppe hydrolysierbaren
Gruppe (z. B. Ketalgruppe), oder durch eine Hydroxyl- oder eine leicht zu einer
Hydroxylgruppe hydrolisierbaren Gruppe (z. B. Ester- oder Äthergruppe) substituiert
sind.
-
Bei der erfindungsgemäßen Dehydratisierung werden andere im Molekül
befindliche Hydroxylgruppen überraschenderweise nicht beeinträchtigt.
-
Gewünschtenfalls können die 11-Keto-14-oxyverbindungen vor ihrer Dehydratisierung
in für die spätere Cortisonsynthese erwünschter Weise umgewandelt werden. Zum Beispiele
können neben der 8(9)-Doppelbindung im Steroidkern befindliche Doppelbindungen mit
Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel selektiv hydriert werden. Bei dieser Hydrierung
kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Äthylacetat, Benzol,
Äther usw., verwendet werden, Die Temperatur soll im allgemeinen etwa 20 bis 50°
betragen. Die Reaktion geht bei Raumtemperatur gewöhnlich schnell genug vor sich.
Im allgemeinen ist ein Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 5 Atmosphären angebracht,
und die selektive Sättigung ist normalerweise in einigen Stunden abgeschlossen,
Die in 8 (9)-Stellung befindliche Doppelbindung sowie Doppelbindungen in der 17ständigen
Seitenkette werden bei dieser Hydrierung nicht angegriffen. Auch die in 11-Stellung
befindliche Ketogruppe und die Hydroxylgruppe in 14-Stellung werden überraschenderweise
hierbei nicht angegriffen.
-
An Stelle des Raneynickels kann auch ein Edelmetallkatalysator, wie
Palladium oder Platin, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter etwa den
gleichen Bedingungen verwendet werden. Die oben aufgeführten Lösungsmittel sind
für diese Reaktion ebenfalls gut geeignet, Wie bei der Hydrierung mit Raneynickel
werden auch hier die $ständige Doppelbindung, die 14ständige Oxy- und die 11 ständige
Ketogruppe durch die Hydrierung nicht beeinträchtigt. Wenn jedoch die 17ständige
Seitenkette eine Doppelbindung enthält, z. B, zwischen den Kohlenstoffatomen 22
und 23, so wird diese hydriert, Die durch Hydratisierung der in 8 (9)-Stellung ungesättigten
11-Keto-14-oxy-ergosterine erhaltenen in 8 (9)-und 14-Stellung ungesättigten 11-Ketoergosterine
können in einer dritten Verfahrensstufe selektiv in 14, 15-Stellung hydriert werden.
Die Hydrierung erfolgt, indem man das Steroid mit Wasserstoff, insbesondere in Gegenwart
eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin, unter nicht sauren Bedingungen
in Berührung bringt. Die hierfür geeigneten Lösungsmittel, Wasserstoffdrucke, Temperaturen
und ähnliche Faktoren können im allgemeinen den bei der selektiven Hydrierung der
11-Keto-14-oxyverbindungen beschriebenen Bedingungen entsprechen. Die 14(I5)-ständige
Doppelbindung und eine sonstige Doppelbindung in 22 (23)-Stellung oder in 6 (7)-Stellung
werden, falls vorhanden, unter diesen Reaktionsbedingungen hydriert. Hierbei entsteht
ein Produkt, das die Struktur eines in 8 (9)-Stellung ungesättigten 11-Ketostoergosterins
hat und im allgemeinen im. Ring D gesättigt ist. Die erfindungsgemäße Dehydratisierung
und Hydrierung wird nachstehend an 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat
erläutert,
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
-
Beispiel 1 a) Herstellung von 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat
Eine Lösung von 0,549 g Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd in 50 ccm eines
Gemischs aus 75 °/o Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60°) und 25 °/o Benzol wurde
in eine Säule gegeben, die 16 g Brockmann-Tonerde für chromatographische Zwecke
enthielt. Man ließ das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Säule wurde
dann mehrere Male mit wenig Benzol gewaschen. Aus der Benzollösung wurden insgesamt
0,16 g des Peroxyd-Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
-
Die Säule wurde dann mit einer Mischung aus gleichen Volumteilen Diäthyläther
und Benzol ausgewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 0,33 g eines
weißen kristallinen Feststoffes erhalten. Dieses Material besaß im ultravioletten
Bereich ein Absorptionsmaximum von 308 m#t (Ätherlösung). Das Produkt wurde in 4
bis S ccm Methanol gelöst; etwas unlösliches Material wurde abfiltriert. Die Lösung
wurde dann gekühlt, und man erhielt ein weißes kristallines Produkt, das bei 166
bis 180° schmolz. Dieses Material wurde erneut aus einem Äther-Petroläther-Gemisch
umkristallisiert. Es wurden weiße haarfeine Nadeln erhalten, deren
Schmelzpunkt
bei 188,8 bis 192,4° lag. Die Verbindung :hatte ein Ultraviolett-Absorptionsmaximum
von log a = 3,84 bei 308 m#t (Ätherlösung).
-
Analyse für C30 H45 04 Berechnet . . . . . . . . C 76,72, H
9,65; gefunden.:........ C 76,72, H 9,31.
-
Das Produkt besaß im infraroten Bereich Absorptionsbanden bei 2,8;
6,08 und 6,18 p.. Diese Banden sind für eine mit Doppelbindung konjugierten Ketogruppe
und eine nicht assoziierte Hydroxylgruppe charakteristisch. b) Herstellung von -
8-Ergosten-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat Eine Lösung von 0,115 g rohem 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß,
14-diol-11-on-3-acetat in 10 ccm Äthanol wurde mit 0,20g eines 5°/°igen Palladium-Holzkohlekatalysators
verrührt. Das -Gemisch wurde 2 Stunden einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre
ausgesetzt. 1250f, der theoretisch berechneten 2 Mol Wasserstoff wurden absorbiert,
bevor die Absorption beendigt war. Die filtrierte Lösung wurde konzentriert und
das feste Produkt mit Methanol verrieben. Es wurde ein weißes kristallines Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165° erhalten. Die Struktur der Verbindung und
damit die selektive Hydrierung der 6, 7-Doppelbindung wurde durch das Ultraviolett-
und Infrarot-Absorptionsspektrum der Verbindung bestätigt. Das Material besaß im
ultravioletten Bereich eine Absorption von log s = 3,72 bei 245 m[,. Im infraroten
Bereich wurden Absorptionsmaxima bei 2,8; 5,8 und 6,0 #L beobachtet. c) Herstellung
von 6, 8,14, 22-Ergostatetraen-11-on-3ß-ol 1 g rohes 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß,14-diol-11-on-3-acetat
(Schmelzpunkt 175 bis 182°) wurde in 230 ccm Methanol gelöst, das 14 ccm konzentrierte
Salzsäure enthielt. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde dann auf 0° abgekühlt und die Säure mit 150 ccm kalter, gesättigter
Natriumcarboxiatlösung neutralisiert. Es wurde ein flockiger gelber Niederschlag
erhalten, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Niederschlag
wog 0,89 g. Nach der Umkristallisation aus Methanol schmolz er bei 142 -bis 145;6°.
[a]D = - 68,7° (1')/, Chloroform). Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum ergab die
folgenden Werte: a bei 325 mp, = 8850, e bei 233 mp, = 16500.
-
Die Analyse des Produktes zeigte die folgende Zusammensetzung an:
Analyse für CggH"02: Berechnet . . . .'. . . . C 82,30, H 9,87; gefunden. . . .
. . . . . . C 82,09, H 10,01. Beispiel 2 Herstellung von 6, 8, 14, 22-Ergostatetraen-3ß-ol-11-on-3-acetat
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt; daß
die- rohe 3-Oxyverbindung (nach Beispiel 1c) durch Zugabe des trockenen Produktes
zu einem Gemisch aus 30 ccm Essigsäureanhydri.d und 20 ccm Pyridin acetyliert wurde.
Man ließ das Gemisch 16 Stunden bei 30° stehen und goß es dann auf 50 g feinteiliges
Eis. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter
Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und anschließend mit 50°/°igem Methanol
verrieben. Es wurde ein kristalliner Stoff mit einem Gewicht von 0,87g
(90,50/, Ausbeute) erhalten. Dieses Produkt schmolz bei 138,2 bis 142°. Zur
Analyse wurde eine Probe durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Der umkristallisierte
Stoff schmolz bei 145 bis 146,8°. Seine optische Drehung betrug [a]" = -82,2° (1,12°%
in Chloroform). Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ergab Maxima
bei 233 m#t; E = 16500, bei 326 mp@; E = 8850.
-
Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigte Maxima bei 5,76; 6,04 und
6,19 Analyse für C" H42 03
Berechnet .... . ... C 79,95, H 9,40; gefunden..
.... ... . C 79,72, H 9,54. Beispiel 3 a) Herstellung von 8, 14, 22-Ergostatrien-3ß-ol-11-on-3-acetat
0,62 g durch Spaltung von Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd und selektive
Hydrierung der 6 (7)-ständigen Doppelbindung erhaltenes rohes 8, 22-Ergostadien-3ß,14-diol-11-on-3-acetat
(Schmelzpunkt 165,4 bis 172,8°; e bei 243 m#t = 5150) wurden zu 25 ccm Methanol
gegeben, das 1,5 ccm konzentrierte Salzsäure enthielt. Das Gemisch wurde 10 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine Mischung aus 30 ccm destilliertem Wasser
und 15 g zerstoßenem Eis zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in Eis gekühlt und
der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
schwach gelbe kristalline Material wog 0,50 g, sein Schmelzpunkt lag bei 115 bis
121,8° (s bei 290 m#L = 9050). Die rohe Verbindung wurde durch Chromatographieren
über eine 15 g Tonerde enthaltende Säule gereinigt. Eine mit einer Mischung von
Benzol und Äther, deren Äthergehalt zwischen 5 und 15 °/° lag, aus der Säule ausgewaschene
Fraktion wog 0,290 g. Dies entspricht einer 550%igen Ausbeute des gewünschten Produktes.
Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden für eine Analysenprobe aus Methanol umkristallisiert.
Das umkristallisierte Produkt schmolz bei 149,6 bis 150,8°. Es hatte eine optische
Drehung [a]ö = 11,9°. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum wies ein Maximum bei
290 m#t auf; a = 11600.
-
Analyse für C" H42 02
Berechnet ........ C 81,90, H 10,31; gefunden.
. . . . . . . . . C 81,74, H 10,17. b) Herstellung von 6, 8, 14, 22-Ergostatetraen-3ß-ol-11-on-3-acetat
Man kann auch 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-on-3-acetat in Eisessig lösen, die
Lösung mit einem Jodkristall zersetzen und die Mischung bei Raumtemperatur über
Nacht stehenlassen. Am Morgen wurde die Lösung mit Eis und Wasser verdünnt, das
abgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Die gewünschte, in 14 (15)-Stellung ungesättigte Verbindung wurde in ausgezeichneter
Ausbeute erhalten. Es fand keine Hydrolyse der 3-Acetoxygruppe statt. Beispiel 4
Herstellung von 8-Ergosten-3ß-ol-11-on-3-acetat Eine Lösung von 0,200g des durch
Spaltung von Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd und Dehydratisierung erhaltenen
6, 8, 14, 22-Ergostatetraen-3ß-ol-11-on-3-acetats (Schmelzpunkt 141,4 bis 144,6°)
in 15 ccm Äthanol wurde in Gegenwart von 0,2 g eines Palladium-Holzkohlekatalysators
hydriert. Nachdem man das Gemisch unter einem Wasserstoffdruck von annähernd
1
Atmosphäre 70 Minuten gerührt hatte, waren 30,9 ccm (94°/o von 3 Mol) Wasserstoff
absorbiert worden. Es wurde keine weitere Aufnahme von Wasserstoff beobachtet. Die
Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde
aus Methanol umkristallisiert. Es hatte ein Gewicht von 0,50 g und einen
Schmelzpunkt von 128,5 bis 133,0°. Durch nochmalige Umkristallisation des Produkts
aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 132 bis 137°. Es wurde keine Schmelzpunktsdepression
festgestellt, als das Produkt mit einer Probe eines auf andere Art erhaltenen Produktes
gemischt wurde. Die optische Drehung dieser Verbindung beträgt [aj= - 101,5° (0,5
% in Chloroö form). Die Verbindung zeigte im ultravioletten Bereich ein Absorptionsmaximum
bei 248 m#t (e = 10 590). Man kann auch eine Lösung von 8, 14, 22-Ergostatrien-3ß-ol-11-on-3-acetat
in Äthanol durch Rühren bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 1 Atmosphäre
Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Holzkohlekatalysators hydrieren. Die Wasserstoffaufnahme
hörte auf, als praktisch die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert war. Der
Katalysator wurde abfiltriert und das Produkt durch Konzentrieren des Lösungsmittels
gewonnen. Eine gereinigte Probe schmolz bei etwa 132 bis 137°. Die optische Drehung
und Ultraviolettabsorption des Produktes waren identisch mit der des vorstehend
erhaltenen Produkts. Beispiel 5 Herstellung von 8, 9-Isoergostan-3ß-ol-ll-on-3-acetat
Eine Lösung von 0,236 g des durch Spaltung von Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd
und selektive katalytische Hydrierung erhaltenen 8, 22-Ergostadien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetats
(Schmelzpunkt 172 bis 182°) in 10 ccm Essigsäure wurde mit 0,200 g eines 5°/°igen
Palladium-Holzkohlekatalysators gemischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter
einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Nachdem die Reaktion über Nacht
vor sich gegangen war, waren fast 4 Mol Wasserstoff absorbiert worden. Die Lösung
wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde
durch Chromatographieren über eine Säule von 3 g Tonerde gereinigt. Durch Auswaschen
der Säule mit Benzol-Petroläther und reinem Benzol wurden insgesamt 100,5 mg eines
weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 150° erhalten. Dieses
Material wurde durch Umkristallisieren aus Methanol in Gestalt von langen Nadeln
mit einem Schmelzpunkt von 148,5 bis 151,2° gewonnen. Durch weiteres Umkristallisieren
aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 160 bis 161,8°. Er wurde durch Zugabe einer
Probe, die nach einem anderen Verfahren hergestellt worden war, nicht herabgesetzt.
-
Analyse für C31 H51 03:
Berechnet . . . ... . . C 78,55, H 10,99;
gefunden . . . . . . . .. C 78,64, H 10,97. Eine Lösung von 0,226 g 8, 22-Ergostadien-3ß-ol-11-on-3-acetat
(hergestellt nach dem Verfahren von Heusser, Helv. Chim. Acta, 1951, Bd. 34, S.
2106) in 10 ccm reinem Eisessig wurde mit 0,200 g eines 51%igen Palladium-Holzkohlekatalysators
gemischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 1 Atmosphäre
Wasserstoff gerührt. Im Verlauf von 2 Stunden waren 25,8 ccm (105 °/° von 2 Mol)
Wasserstoff von dem Gemisch absorbiert worden. Eine weitere Wasserstoffaufnahme
wurde nicht beobachtet. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum
konzentriert. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten, der bei 121 bis 150° schmolz.
Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über Tonerde gereinigt. Die Auswaschung
der Kolonne mit Petroläther-Benzol und Benzol ergab 128,2 mg eines kristallinen
Produktes. Es schmolz bei 134 bis 159°. Bei der Umkristallisation aus Methanol wurde
ein Stoff erhalten, der bei 162,3 bis 163,6° schmolz. Dieses Produkt hatte eine
optische Drehung von [ajö = - 4,3° (10/, in Chloroform).
-
Analyse für C31 H5,103 Berechnet ........ C 78,55, H 10,99; gefunden
......... C 78,31, H 10,89. Beispiel 6 Herstellung von 6,8,22-Ergostatrien-3ß,14-diol-11-on-3-acetat
Man ließ eine Lösung von 1 g Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd 1 Stunde
bei Raumtemperatur in 300 ccm 0,2 normaler Natriummethylat-Methanol-Lösung stehen.
Das Gemisch wurde mit 500 ccm Äther verdünnt und dann dreimal mit je 100 ccm Wasser
extrahiert. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Es wurden 742 mg eines hellgefärbten Feststoffes
erhalten, der etwas nichtumgesetztes Peroxyd enthielt. Die Peroxydverbindung und
das Produkt wurden durch Chromatographieren getrennt. Das gereinigte Produkt wog
170 mg. Beispiel 7 Herstellung von 6, 8, 22-Ergostatrien-3ß, 14-diol-11-on-3-acetat
Eine Lösung von 0,2g Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd in 250 ccm tertiärem
Butylalkohol, der einen Gehalt von 10 ccm 0,25 normalem Kalium-tert.-Butylat hatte,
wurde 2 Stunden in einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wurde dann gekühlt und mit 250 ccm Äther verdünnt. Die Ätherlösung wurde
dreimal mit jeweils 150 ccm Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und
unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 2 g Feststoff erhalten wurden. Zur Reinigung
wurde das Produkt mit Acetanhydrid in Pyridin acetyliert. Das acetylierte Produkt
wurde über 40 g Florisil chromatographiert. Zusammen mit 648 mg des gewünschten
Produkts, das das übliche Ultraviolett-Absorptionsmaximum bei etwa 308 my aufwies,
wurde etwas Peroxydverbindung zurückgewonnen. Das Infrarotspektrum war mit dem der
anderen Proben identisch. Beispiel 8 Herstellung von 6, 8, 22-Ergostatrien-3p, 14-diol-11-on-3-acetat
Eine Lösung von 1 g Isodehydroergosterylacetat-11, 14-peroxyd in 50 ccm Methanol
mit einem Gehalt von 1,4 g Kaliumbicarbonat, das als gesättigte wäßrige Lösung zugegeben
wurde, wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus 50 ccm Wasser und 50 ccm Äther
extrahiert. Die organische Lösungsmittelphase wurde abgetrennt und zweimal mit wenig
Wasser gewaschen. Nachdem die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
worden war, wurde sie unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde
chromatographiert
und außer etwas Peroxydverbindung wurden 277 mg
des gewünschten Ketons erhalten.