Verfahren zur Herstellung eines 22-Aryl-bisnor-5,7,9-cholatrien-22-on-Additionsproduktes. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, welche sich durch die folgende Formel wiedergeben lassen:
EMI0001.0003
worin Beine Hydroxylgruppe oder eine ver- esterte Hydroxylgruppe und A eine Addi tionsbrücke zwischen den beiden Kohlenstoff atomen 5 und 8 bedeutet, wobei sich diese Additionsbrücke von Maleinsäure,
Malein- sä.ureanhydrid oder einem Diester der Malein- sä.ure ableitet.
Vorzugsweise weist die Arylgruppe ledig lich Kohlenwasserstoffnatur auf und enthält bis zu 12 Kohlenstoffatomen.
Die genannten Verbindungen können da- dureli erhalten werden, dass ein Maleinsäure-, llaleinsäureester- oder Maleinsäureanhydrid- Additionsprodukt eines 3-Oxy- bzw. 3-Aeyl- oxy-bisnor-5,7,9-eholatriexioylhalogenid mit einer Diaryleadmiumverbindung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Umsetzung gebracht wird.
Die Diarylcad- miumv erbindung kann zum Beispiel die Reste Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, u-Naphthyl, o-To- lyl, p-Diphenyl, Anisyl, Methoxynaphthyl, Chlorphenyl und dergleichen enthalten.
Diese neuen Verbindungen sind wertvoll für die Herstellung von Steroiden, die am Kohlenstoffatom 11 einen Sauerstoff enthal ten. Diese Steroide sind bekanntlich wegen ihrer biologischen Wirksamkeit (Cortiealhor- mone und gewisse Derivate davon) von beson derem Interesse auf dem Gebiete der Steroid- forschung.
Besonders interessante Verbindungen sind diejenigen, bei denen B einen Hydroxylrest oder einen Acyloxyrest mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet, insbesondere die Ester mit Valeriansäure, Capronsäure, Oenanth- säure, Caprylsäure, Cyclopentansäure, Cyclo- hexansäure, Benzoesäure, Toluolsäure und dergleichen, einschliesslich Säuren mit Substi- tuenten, wie Halogen,
Hydroxy und Methoxy, welche unter den bei der Bildung der Verbin dung herrschenden Bedingungen nicht reak tionsfähig sind. Die Additionsbrücke A kann zum Beispiel der folgenden Formel entspre chen:
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worin R Wasserstoff oder zum Beispiel einen niedrigen Alkylrest, z.
B. Methyl, Äthyl, Pro- pyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oetyl, Iso- propyl, Isobutyl, Cyclohexyl, Benzyl und der gleichen bedeutet, wobei die beiden R gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise ist.
R ein Kohlenwasserstoff rest, insbesondere ein niedriger Alkylrest, wel cher 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; es kom men aber auch Alkylreste mit nicht reaktions fähigen Substituenten, wie z. B. Halogen, Hydroxy oder Methoxy, in Betracht.
Im Falle der Maleinsäureanhydrid-Additionsprodukte entspricht die Brücke A der Formel
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Die Anhydridadditionsprodukte lassen sich leicht durch Hydrolyse in die Säureadditions- prodiikte überführen, die ihrerseits leicht in Esteradditionsprodukte übergeführt werden können, und zwar durch Veresterung mit üb lichen Mitteln; z. B. Diazoalkanen [Wilds et a1., J. Org. Chem. 13, 763 (1948) ].
Die Malein- säureesteradditionsprodukte lassen sich zu den dibasischen Säuren hydrolysieren, welche ihrer seits in die entsprechenden Maleinsäureanhy- drid-Additionsprodukte übergeführt werden können, und zwar durch Erhitzen mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z. B. Essigsäure anhydrid oder dergleichen, oder durch Hitze allein.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung des 3-ss Acetoxy -22-pheny1-bisnor-5,7,9-cholatrien-22- on -Maleinsäureanhydrid -Additionsproduktes der Formel
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worin A den Rest
EMI0002.0032
- bedeutet, wel- ehes dadurch gekennzeichnet ist, dass das Ma leinsäureanhydrid-Additionsprodukt eines 3-ss- Acetoxy -bisnor-5,7,9-cholatrienoylhalogenids mit.
Dipheny lcadmium zur Unisetzung ge bracht wird.
Die neue Verbindung schmilzt in rohem Zustand bei 270 bis 272 C. Durch Umkristal- lisierung des rohen Produktes aus einem Ge misch von Chloroform und Äthanol wird der Schmelzpunkt auf 279 bis 283 C erhöht. Die Verbindung zeigt das erwartete Absorptions spektrum eines konjugierten Phenylketons mit einem 2-Maximum von 2110 A und einem E-Maximum von 1.1600. Ferner ist sie in Was ser unlöslich, in Äther und halogenierten Koh- lenwasserstoffen löslieh und in Methanol,
Äthylacetat und Benzol mässig löslich.
Die Umsetzung erfolgt zum Beispiel durch Mischen der Reaktionsteilnehmer in Gegen wart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. von Äther oder aromatisehen Kohlenwas- serstoffen, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C.
Vorzugsweise werden die Reaktionsteilneh mer im Verlauf von etwa 5 bis 10 Minuten bei etwa -20 bis -I-10 C miteinander vermischt und anschliessend das Gemisch während etwa 1 bis 3 Stunden auf etwa 35 bis l.00 C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reak tionsgemisch vorzugsweise gekühlt, in ein Ge misch von Eis und verdünnter Säure gegossen und das 22-Phenyl-bisnor-5,7,9(11)-eholatrien- 22-on-Additionsprodukt durch Umkristallisie- ren oder in anderer geeigneter Weise isoliert.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 3 g lIaleinsäureanhy- drid-Additionsprodukt von 3-ss-Acetoxy-bis- nor-5,7,9-cholatrienoylehlorid wird gleich mässig während 7 'Minuten einer Lösung von Diphenylcadmium (erhalten aus 7,7 em3 Brom benzol, 1,5 g Magnesiumspäne, 7,8 g wasser freiem Cadmiumchlorid und 70 cm3 Diäthvl- äther) zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0 bis -10 C gehalten wird.
Das Gemisch wird hierauf -unter Rückfluss während 11: Stunden erhitzt, dann gekühlt -und auf ein Gemisch aus Eis und 20 cms konz. Salzsäure gegossen.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit. einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, auf ein Volumen von etwa 20 ems eingeengt und wäh rend 6 Stunden stehengelassen.Nach dem Fil trieren erhält man 1,29 g des Maleinsäure- anhydrid-Addit.ionsproduktes von 3- f;- Acet- oxy - 22 -phenyl - bisnor - 5,7,9 - cholatrien-22-on, welches bei 270 bis 272 C schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Ma leinsäureanhydrid-Additionsprodukt von 3-ss Aeetoxy - bisnor - 5,7,9 - cholatrienoyl - Chlorid kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 2,27 g des Malein- sä.ureanhy drid-Additionsproduktes von 3-ss Aeetoxy-bisnor-5,7,9-cholatriensäure in 80 cms Benzol, 40 cm-' trockenem Diäthyläther, 3 cms Thiony lehlorid und 0,
2 cms 10 % igem Pyridin in Benzol wird bei Zimmertemperatur wäh rend 3 Stunden gerührt, zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials filtriert und die flüchtigen Komponenten unter ver mindertem Druck entfernt. Das erzielte weisse, schaumige, feste Produkt wird mit Äther zer rieben und filtriert. Auf diese Weise erhält man das Maleinsäureanhydrid- Additionspro- dukt. von 3-fl-Acetoxy-bisnor-5,7,9-eholatrie- noylchlorid vom Smp. 183 bis 186 C.
Das zur Herstellung des Ausgangsmate rials benötigte Maleinsäureanhy drid-Addi- tionsprodukt. von 3-13-Aeetoxy-bisnor-5,7.9-cho- latriensäure kann wie folgt. erhalten werden: In eine Lösung von 5,8-111aleinsäureaddi- tionsprodukt von Dehydroergosterylacetat in Methylenchlorid wird Ozon (1,3 Mol je Mol Additionsprodukt) eingeleitet.
Das Reaktions- gemiseh wird mit Eisessig verdünnt und das Methylenchlorid im Vakuum fraktioniert de stilliert. Dann versetzt man mit weiteren Men gen Essigsäure, zersetzt das Ozonid durch Zu gabe von Zinkstaub und fügt eine kleine Menge einer<B>11/0</B> igen Silbernitratlösung hinzu, worauf das hinzugefügte Zink abgetrennt wird..
Die Essigsäurelösung wird hierauf mit einer Lösung von Chromsäure behandelt, die überschüssige Chromsäure durch Zugabe von Methanol und Natriumbisulfit zerstört und das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet. Das dadurch gefällte Produkt wird isoliert.
Man erhält rohes 5,8-lllaleinsäiureanhydrid- Additionsprodukt von 3-f-Acetoxy-bisnor- 5,7,9-cholatriensäure, Smp. 226 bis 237 C, das durch Umkristallisieren aus Methanol und einem Äther-Hexan-Gemisch gereinigt wird und dann bei 239,5 bis 243 C schmilzt.