Verfahren zur Herstellung eines 22-Aryl-bisnor-5,7,9-cholatrien-22-on-Additionsproduktes. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, welche sich durch die folgende Formel wiedergeben lassen:
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worin Beine Hydroxylgruppe oder eine ver- esterte Hydroxylgruppe und A eine Addi tionsbrücke zwischen den beiden Kohlenstoff atomen 5 und 8 bedeutet, wobei sich diese Additionsbrücke von Maleinsäure,
Malein- sä.ureanhydrid oder einem Diester der Malein- sä.ure ableitet.
Vorzugsweise weist die Arylgruppe ledig lich Kohlenwasserstoffnatur auf und enthält bis zu 12 Kohlenstoffatomen.
Die genannten Verbindungen können da- dureli erhalten werden, dass ein Maleinsäure-, llaleinsäureester- oder Maleinsäureanhydrid- Additionsprodukt eines 3-Oxy- bzw. 3-Aeyl- oxy-bisnor-5,7,9-eholatriexioylhalogenid mit einer Diaryleadmiumverbindung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Umsetzung gebracht wird.
Die Diarylcad- miumv erbindung kann zum Beispiel die Reste Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, u-Naphthyl, o-To- lyl, p-Diphenyl, Anisyl, Methoxynaphthyl, Chlorphenyl und dergleichen enthalten.
Diese neuen Verbindungen sind wertvoll für die Herstellung von Steroiden, die am Kohlenstoffatom 11 einen Sauerstoff enthal ten. Diese Steroide sind bekanntlich wegen ihrer biologischen Wirksamkeit (Cortiealhor- mone und gewisse Derivate davon) von beson derem Interesse auf dem Gebiete der Steroid- forschung.
Besonders interessante Verbindungen sind diejenigen, bei denen B einen Hydroxylrest oder einen Acyloxyrest mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet, insbesondere die Ester mit Valeriansäure, Capronsäure, Oenanth- säure, Caprylsäure, Cyclopentansäure, Cyclo- hexansäure, Benzoesäure, Toluolsäure und dergleichen, einschliesslich Säuren mit Substi- tuenten, wie Halogen,
Hydroxy und Methoxy, welche unter den bei der Bildung der Verbin dung herrschenden Bedingungen nicht reak tionsfähig sind. Die Additionsbrücke A kann zum Beispiel der folgenden Formel entspre chen:
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worin R Wasserstoff oder zum Beispiel einen niedrigen Alkylrest, z.
B. Methyl, Äthyl, Pro- pyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oetyl, Iso- propyl, Isobutyl, Cyclohexyl, Benzyl und der gleichen bedeutet, wobei die beiden R gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise ist.
R ein Kohlenwasserstoff rest, insbesondere ein niedriger Alkylrest, wel cher 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; es kom men aber auch Alkylreste mit nicht reaktions fähigen Substituenten, wie z. B. Halogen, Hydroxy oder Methoxy, in Betracht.
Im Falle der Maleinsäureanhydrid-Additionsprodukte entspricht die Brücke A der Formel
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Die Anhydridadditionsprodukte lassen sich leicht durch Hydrolyse in die Säureadditions- prodiikte überführen, die ihrerseits leicht in Esteradditionsprodukte übergeführt werden können, und zwar durch Veresterung mit üb lichen Mitteln; z. B. Diazoalkanen [Wilds et a1., J. Org. Chem. 13, 763 (1948) ].
Die Malein- säureesteradditionsprodukte lassen sich zu den dibasischen Säuren hydrolysieren, welche ihrer seits in die entsprechenden Maleinsäureanhy- drid-Additionsprodukte übergeführt werden können, und zwar durch Erhitzen mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z. B. Essigsäure anhydrid oder dergleichen, oder durch Hitze allein.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung des 3-ss Acetoxy -22-pheny1-bisnor-5,7,9-cholatrien-22- on -Maleinsäureanhydrid -Additionsproduktes der Formel
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worin A den Rest
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- bedeutet, wel- ehes dadurch gekennzeichnet ist, dass das Ma leinsäureanhydrid-Additionsprodukt eines 3-ss- Acetoxy -bisnor-5,7,9-cholatrienoylhalogenids mit.
Dipheny lcadmium zur Unisetzung ge bracht wird.
Die neue Verbindung schmilzt in rohem Zustand bei 270 bis 272 C. Durch Umkristal- lisierung des rohen Produktes aus einem Ge misch von Chloroform und Äthanol wird der Schmelzpunkt auf 279 bis 283 C erhöht. Die Verbindung zeigt das erwartete Absorptions spektrum eines konjugierten Phenylketons mit einem 2-Maximum von 2110 A und einem E-Maximum von 1.1600. Ferner ist sie in Was ser unlöslich, in Äther und halogenierten Koh- lenwasserstoffen löslieh und in Methanol,
Äthylacetat und Benzol mässig löslich.
Die Umsetzung erfolgt zum Beispiel durch Mischen der Reaktionsteilnehmer in Gegen wart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. von Äther oder aromatisehen Kohlenwas- serstoffen, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C.
Vorzugsweise werden die Reaktionsteilneh mer im Verlauf von etwa 5 bis 10 Minuten bei etwa -20 bis -I-10 C miteinander vermischt und anschliessend das Gemisch während etwa 1 bis 3 Stunden auf etwa 35 bis l.00 C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reak tionsgemisch vorzugsweise gekühlt, in ein Ge misch von Eis und verdünnter Säure gegossen und das 22-Phenyl-bisnor-5,7,9(11)-eholatrien- 22-on-Additionsprodukt durch Umkristallisie- ren oder in anderer geeigneter Weise isoliert.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 3 g lIaleinsäureanhy- drid-Additionsprodukt von 3-ss-Acetoxy-bis- nor-5,7,9-cholatrienoylehlorid wird gleich mässig während 7 'Minuten einer Lösung von Diphenylcadmium (erhalten aus 7,7 em3 Brom benzol, 1,5 g Magnesiumspäne, 7,8 g wasser freiem Cadmiumchlorid und 70 cm3 Diäthvl- äther) zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0 bis -10 C gehalten wird.
Das Gemisch wird hierauf -unter Rückfluss während 11: Stunden erhitzt, dann gekühlt -und auf ein Gemisch aus Eis und 20 cms konz. Salzsäure gegossen.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit. einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, auf ein Volumen von etwa 20 ems eingeengt und wäh rend 6 Stunden stehengelassen.Nach dem Fil trieren erhält man 1,29 g des Maleinsäure- anhydrid-Addit.ionsproduktes von 3- f;- Acet- oxy - 22 -phenyl - bisnor - 5,7,9 - cholatrien-22-on, welches bei 270 bis 272 C schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Ma leinsäureanhydrid-Additionsprodukt von 3-ss Aeetoxy - bisnor - 5,7,9 - cholatrienoyl - Chlorid kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 2,27 g des Malein- sä.ureanhy drid-Additionsproduktes von 3-ss Aeetoxy-bisnor-5,7,9-cholatriensäure in 80 cms Benzol, 40 cm-' trockenem Diäthyläther, 3 cms Thiony lehlorid und 0,
2 cms 10 % igem Pyridin in Benzol wird bei Zimmertemperatur wäh rend 3 Stunden gerührt, zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials filtriert und die flüchtigen Komponenten unter ver mindertem Druck entfernt. Das erzielte weisse, schaumige, feste Produkt wird mit Äther zer rieben und filtriert. Auf diese Weise erhält man das Maleinsäureanhydrid- Additionspro- dukt. von 3-fl-Acetoxy-bisnor-5,7,9-eholatrie- noylchlorid vom Smp. 183 bis 186 C.
Das zur Herstellung des Ausgangsmate rials benötigte Maleinsäureanhy drid-Addi- tionsprodukt. von 3-13-Aeetoxy-bisnor-5,7.9-cho- latriensäure kann wie folgt. erhalten werden: In eine Lösung von 5,8-111aleinsäureaddi- tionsprodukt von Dehydroergosterylacetat in Methylenchlorid wird Ozon (1,3 Mol je Mol Additionsprodukt) eingeleitet.
Das Reaktions- gemiseh wird mit Eisessig verdünnt und das Methylenchlorid im Vakuum fraktioniert de stilliert. Dann versetzt man mit weiteren Men gen Essigsäure, zersetzt das Ozonid durch Zu gabe von Zinkstaub und fügt eine kleine Menge einer<B>11/0</B> igen Silbernitratlösung hinzu, worauf das hinzugefügte Zink abgetrennt wird..
Die Essigsäurelösung wird hierauf mit einer Lösung von Chromsäure behandelt, die überschüssige Chromsäure durch Zugabe von Methanol und Natriumbisulfit zerstört und das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet. Das dadurch gefällte Produkt wird isoliert.
Man erhält rohes 5,8-lllaleinsäiureanhydrid- Additionsprodukt von 3-f-Acetoxy-bisnor- 5,7,9-cholatriensäure, Smp. 226 bis 237 C, das durch Umkristallisieren aus Methanol und einem Äther-Hexan-Gemisch gereinigt wird und dann bei 239,5 bis 243 C schmilzt.
Process for the preparation of a 22-aryl-bisnor-5,7,9-cholatrien-22-one addition product. The invention relates to a process for the preparation of new compounds which can be represented by the following formula:
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where legs hydroxyl group or an esterified hydroxyl group and A is an addition bridge between the two carbon atoms 5 and 8, this addition bridge of maleic acid,
Maleic anhydride or a diester of maleic acid.
Preferably, the aryl group is only hydrocarbon in nature and contains up to 12 carbon atoms.
The compounds mentioned can be obtained by a maleic acid, maleic acid ester or maleic anhydride addition product of a 3-oxy- or 3-ayl oxy-bisnor-5,7,9-eholatriexioyl halide with a diaryleadmium compound in the presence of an inert one organic solvent is made to react.
The diarylcadmium compound can contain, for example, the radicals phenyl, benzyl, phenethyl, u-naphthyl, o-tolyl, p-diphenyl, anisyl, methoxynaphthyl, chlorophenyl and the like.
These new compounds are valuable for the production of steroids which contain an oxygen at carbon atom 11. These steroids are known to be of particular interest in the field of steroid research because of their biological effectiveness (cortical hormones and certain derivatives thereof).
Particularly interesting compounds are those in which B is a hydroxyl radical or an acyloxy radical with up to 8 carbon atoms, in particular the esters with valeric acid, caproic acid, onanthic acid, caprylic acid, cyclopentanoic acid, cyclohexanoic acid, benzoic acid, toluic acid and the like, including acids with substituents such as halogen,
Hydroxy and methoxy, which are not reactive under the conditions prevailing in the formation of the compound. The addition bridge A can, for example, correspond to the following formula:
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wherein R is hydrogen or, for example, a lower alkyl radical, e.g.
B. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oetyl, isopropyl, isobutyl, cyclohexyl, benzyl and the like, where the two R can be the same or different. Preferably is.
R is a hydrocarbon radical, in particular a lower alkyl radical which contains 1 to 8 carbon atoms; But there are also alkyl radicals with non-reactive substituents such as. B. halogen, hydroxy or methoxy, into consideration.
In the case of the maleic anhydride addition products, the bridge A corresponds to the formula
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The anhydride addition products can easily be converted by hydrolysis into the acid addition products, which in turn can easily be converted into ester addition products by esterification with customary agents; z. B. Diazoalkanes [Wilds et al., J. Org. Chem. 13, 763 (1948)].
The maleic ester addition products can be hydrolyzed to the dibasic acids, which in turn can be converted into the corresponding maleic anhydride addition products by heating with a carboxylic acid anhydride, such as, for. B. acetic anhydride or the like, or by heat alone.
The present patent now relates to a process for the preparation of the 3-ss acetoxy -22-pheny1-bisnor-5,7,9-cholatrien-22-one-maleic anhydride adduct of the formula
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where A is the remainder
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- means, which is characterized ehes that the maleic anhydride addition product of a 3-β-acetoxy-bisnor-5,7,9-cholatrienoyl halide with.
Diphenyl cadmium is brought to a halt.
The new compound melts in the raw state at 270 to 272 ° C. The melting point is raised to 279 to 283 ° C. by recrystallization of the raw product from a mixture of chloroform and ethanol. The compound shows the expected absorption spectrum of a conjugated phenyl ketone with a 2 maximum of 2110 A and an E maximum of 1.1600. Furthermore it is insoluble in water, soluble in ether and halogenated hydrocarbons and in methanol,
Ethyl acetate and benzene moderately soluble.
The reaction is carried out, for example, by mixing the reactants in the presence of an inert organic solvent, e.g. B. of ether or aromatic hydrocarbons, at a temperature between 0 and 100 C.
Preferably, the reactants are mixed with one another for about 5 to 10 minutes at about -20 to -I-10 C and then the mixture is heated to about 35 to 1.00 C for about 1 to 3 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is preferably cooled, poured into a mixture of ice and dilute acid and the 22-phenyl-bisnor-5,7,9 (11) -eholatrien-22-one addition product by recrystallization or in otherwise suitably isolated.
<I> Example: </I> A solution of 3 g of maleic anhydride addition product of 3-ß-acetoxy-bis-nor-5,7,9-cholatrienoylechloride is obtained uniformly for 7 minutes in a solution of diphenylcadmium ( from 7.7 em3 bromobenzene, 1.5 g magnesium shavings, 7.8 g anhydrous cadmium chloride and 70 cm3 dietary ether) added, the temperature being kept at 0 to -10 C.
The mixture is then heated under reflux for 11 hours, then cooled and concentrated on a mixture of ice and 20 cms. Poured hydrochloric acid.
The organic layer is separated with. an equal volume of water, concentrated to a volume of about 20 ems and left to stand for 6 hours. After filtering, 1.29 g of the maleic anhydride additive product of 3-f; - acetoxy - 22 are obtained -phenyl - bisnor - 5,7,9 - cholatrien-22-one, which melts at 270 to 272 C.
The maleic anhydride adduct of 3-ss ethoxy - bisnor - 5,7,9 - cholatrienoyl chloride used as the starting product can be prepared as follows: A suspension of 2.27 g of the maleic anhydride adduct of 3- ss ethoxy-bisnor-5,7,9-cholatrienoic acid in 80 cms benzene, 40 cm- 'dry diethyl ether, 3 cms thionyl chloride and 0,
2 cms of 10% pyridine in benzene is stirred at room temperature during 3 hours, filtered to remove a small amount of insoluble material and the volatile components are removed under reduced pressure. The white, foamy, solid product obtained is rubbed with ether and filtered. In this way the maleic anhydride addition product is obtained. of 3-fl-acetoxy-bisnor-5,7,9-eholatrie- noyl chloride with a melting point of 183 to 186 C.
The maleic anhydride addition product required to manufacture the starting material. of 3-13-ethoxy-bisnor-5,7,9-cholatrienoic acid can be used as follows. obtained: Ozone (1.3 mol per mol of addition product) is passed into a solution of 5.8-111 maleic acid addition product of dehydroergosterylacetate in methylene chloride.
The reaction mixture is diluted with glacial acetic acid and the methylene chloride is fractionally distilled in vacuo. Then additional amounts of acetic acid are added, the ozonide is decomposed by adding zinc dust and a small amount of a <B> 11/0 </B> solution of silver nitrate is added, whereupon the added zinc is separated off ..
The acetic acid solution is then treated with a solution of chromic acid, the excess chromic acid is destroyed by adding methanol and sodium bisulfite and the reaction mixture is poured into water. The product precipitated in this way is isolated.
Crude 5,8-lllaleic anhydride adduct of 3-f-acetoxy-bisnor-5,7,9-cholatrienoic acid, melting point 226 to 237 ° C., is obtained, which is purified by recrystallization from methanol and an ether-hexane mixture and then melts at 239.5 to 243 C.