CH263282A - Verfahren zur Herstellung von Penicillaminestern. - Google Patents

Description

      verfahren    zur Herstellung von     Penicillaminestern.       Vorliegende Erfindung bezieht sieh auf  ein neues Verfahren zur Herstellung von       Penicillaminestern.    Die     Penicillaminester    sind  als wertvolle Substanzen, und zwar als Zwi  schenprodukte für die Herstellung von     ehenio-          therapeutischen    Mitteln und insbesondere von  antibakteriellen Mitteln, welche strukturell  mit dem Penicillin verwandt sind, bekannt.  



  Es wurde gefunden, dass     Penicillaminester     der Formel       (CH")_C'(sH)-C1II(NH,)-C'OOR     worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeu  tet, gegenüber den bekannten Verfahren, bei  welchen     Penicillamin    mit.

   einem Alkohol der  Formel     ROII    umgesetzt wird, mit besserer  Ausbeute erhalten werden können, wenn vor  gängig der     Veresterung    das     Penicillamin    in  sein     Pormylderivat        übergeführt.    wird und die  anschliessende     Veresterung    in     Gegenwart     eines sauren     Veresterungskatalysators    derart  durchgeführt wird,     dass    gleichzeitig die     For-          mylgruppe    durch     Ih-drolyse    abgespalten  wird.  



  In den folgenden Beispielen bedeuten die  Teile Gewichtsteile.  



  <I>Beispiel 2</I>  Man löst 30 Teile     Penicillaminhydrochlo-          rid    und 12 Teile trockenes     Natriumformiat    in  240 Teilen Ameisensäure     (88%ig),    rührt das  Gemisch bei 600 C und gibt 85 Teile Essig  säureanhydrid     zii.    Nach einstündigem Erhit-         zen        und        Rühren    versetzt, man mit 80 Teilen  Wasser und dampft. die Lösung unter vermin  dertem Druck zur Trockne ein.

   Die zurück  bleibende feste Substanz wird aus siedendem  Wasser     umkristallisiert..    Es entsteht auf diese  Weise     c11-a-Formylamino-ss-thiol-ss-metliyl-n-          huttersäure        (N-Forniyl-dl-penicillaniin)    vom       Smp.    1580 C.  



  Eine Lösung von 10     Teilen    des so erhal  tenen     N-Formyl-dl-penicillamins    in 100 Teilen  einer     9n-Lösiuig    von Chlorwasserstoff in ab  solutem Methylalkohol wird während 16 Stun  den unter     Rüekfluss    erhitzt, das Lösungsmit  tel hierauf unter vermindertem     Druck    ver  dampft und der Rückstand erneut in ähn  licher Weise mit weiteren 50 Teilen der alko  holischen     Cblorwasserstofflösung    während  2 Stunden erhitzt. Hiernach wird das Lö  sungsmittel     abdestilliert        und    das Produkt  auskristallisieren gelassen.

   Es wird durch  wiederholtes     Umkristallisieren    aus     5/11,'    Was  ser enthaltendem, tertiärem     Butanol    oder aus  einem     Cemiseh.    von absolutem     :Methanol.    und       trockenem    Äther     gereinigt.    Auf diese Weise  erhält man das     Hydrochlorid    des     lIet.liyl-(ll-          U..amino        ss-tliiol-ss-methyl-n-butyi@ats    vom     Smp.          1900    C.  



  <I>Beispiel 2:</I>  Eine Lösung von 10 Teilen     N-Formyl-d-a-          amino-ss-thiol-ss-methyl-n-buttersäure        (N-For-          my        1-d-penieillamin,    welches durch     Formylie-          ren    von     d-Penicillamin    in ähnlicher Weise  wie in Beispiel 1 für das     Formylieren    von           dl-Penicillamin    beschrieben, erhalten     wurde)

       in 100 Teilen einer     9n-Lösung    von Chlorwas  serstoff in absolutem     '-vlethylalkohol    wird  während 16 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt.  Das Lösungsmittel wird unter vermindertem  Druck     abdestilliert    und der Rückstand erneut  in     ähnlicher    Weise mit weiteren 50 Teilen  einer     methylalkoholischen        Chlorwasserstoff-          lösimg    während 2 Stunden erhitzt. Das     Lö-          sungsmittel    wird hernach weggedampft, wor  auf das Produkt auskristallisiert.

   Durch     Um-          kristallisieren    aus einem Gemisch von absolu  tem Methanol     und    trockenem Äther erhält  man das Hydrochlorid des     Methyl-d-a-          amino-fl-thiol-ss        methy        1-n-butyr        ats    vom     Smp.     184 0 C.  



  Das als     Ausgangsmaterial    verwendete N  Formyl-d-penicillamin     (Smp.    1580 C) wird  aus dem     racemischen        N-Formyl-penicillamin          durch        Umlösen    des     Brucinsalzes    erhalten.  Beim Kristallisieren aus Methanol scheidet  sich     d-Salz    zuerst aus.

      <I>Beispiel 3:</I>  Ein Gemisch von 10 Teilen     dl-a-Formyl-          amino-fl-thiol-ss-methyl-n-buttersäure    (herge  stellt gemäss Angaben in Beispiel 1)     und    100  Teilen trockenem     Benzylalkohol        wird    gekühlt.,       hierauf    so lange Chlorwasserstoff eingeleitet,  bis     eilte        Gewichtszunahme    von 10 Teilen er  reicht ist, und hernach während 16 Stunden  auf dem Wasserbade erhitzt. Dann versetzt.  man     mit    Äther und extrahiert die Lösung  reit Wasser.

   Der wässerige Extrakt wird hier  auf mit     Natriumearbonat    basisch gestellt und  mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt    wird getrocknet     uud    trockener Chlorwasser  stoff hindurchgeleitet. Der ausgefallene Nie       derschlag        wird        abfiltriert    und     aus        Amylace-          tat    kristallisiert, wobei man das     Hydrochlo-          rid    des     Bellzyl-dl-a-amino-ss'-thiol-fl-methyl-n-          butyrats    vom     Smp.    1640 C erhält.

      <I>Beispiel 4:</I>  Man verfährt in der gleichen Weise wie  in Beispiel 1, jedoch verwendet man zur     Ver-          esterung        äthylalkoholisehen    Chlorwasserstoff,  Das Produkt wird aus einem Gemisch von       tert.        Butanol        und    Äther kristallisiert und be  steht aus dem Hydrochlorid des     Äthyl-dl-a.-          amino-ss-thiol-fl-methy        1-n-butyrats    vom     Smp.     7     r,50        f!  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillamins der Formel (CIi3)"C(SH)-CH(NII,,)-COOR worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, aus Penicillamin und einem Alkohol der For mel ROH, worin R die obige Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet,

   dass vorgängig der Veresterimg das Penicillamin in sein Formyl- derivat übergeführt wird und die anschlie ssende Veresterung in Gegenwart eines sauren Veresterungskatalysators derart durchgeführt. wird, dass gleichzeitig die Formylgruppe durch Hydrolyse abgespalten wird. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Veresterungskataly- sator Chlorwasserstoff verwendet wird.