Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. Vitamin-A-llethylätlier kann dadurch er halten werden, dass man ss-Jonon und 1- Methoxy-3-methyl-6-halogen-hexen-(2)-in-(4) mittels Zink kondensiert, das zinkhaltige Kondensationsprodukt zersetzt, das erhaltene 1-Methoxy- 3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethyl-ey- clohexenyl-nonadien-(2,8)-in-(4) an der Drei fachbindung partiell hydriert,
im erhaltenen Tetraen die Hydroxylgruppe durch einen Säurerest ersetzt und die erhaltene Verbin dung durch Säureabspaltung in Vitamin-A- Methyläther überführt.
Anstatt die Einführung einer weiteren Dop pelbindung in das 1--.NIethoxy-3,7-dimethyl-7- oxy-9-trimethylcyelohexeny l-nonatrien - (2,4,8 ) auf dein Wege der Säureabspaltung zu be werkstelligen, kann, wie nun gefunden wurde, die genannte Verbindung auch durch direkte Wasserabspaltung in Vitamin-A-Methyläther übergeführt werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung eines Pen- taens, bei welchem man fl-Jonon und 1- Methoxy - 3-methyl-6-halogen-hexen - (2) -in- (4) mittels Zink kondensiert, das zinkhaltige Kon densationsprodukt zusetzt, das erhaltene 1- Methoxy -<B>3,7</B> -dinietliy l-7-oxy -9-trimethylcyclo- hexenyl-nonadien-(2,8)-in-(4)
an der Drei fachbindung partiell hydriert und das erhal tene Tetraen durch Wasserabspaltung in Vita min-A-Metliyläther überführt.
Das zur Kondensation mit l-Jonon ver wendete 1-Methoxy-3-metliyl-6-halogen-hexen- (2)-in-(4) ist noch nicht bekannt. Seine Dar- Stellung gelingt aus 3-Oxy-3-methyl-penten- (1)-in-(4) auf folgendem Wege:
3-Oxy-3-me- thyl-penten-(1)-in(4) wird mit Phosphortri- bromid halogeniert und das entstehende pri märe Bromid mit Alkalimethylat veräthert. Aus 1-Methoxy-3-methyl-penten-(2)-in-(4) (Emil Barell-Festschrift 19.16, Seite 40) und 33 % igem, wässerigem Formaldehyd gewinnt man in Analogie zum Schweizer Patent Nr.
223202 in Gegenwart von Kupferkatalysa toren bei 1200 C im Druckgefäss in 70 % iger Ausbeute 1-Methoxy-3-methyl-6-oxy-hexen- (2)-in-(4) vom Sdp. 127 bis 1290 C115 mm; nD - 1,496. 1-l@lethoxy-3-methyl-6-oxy-hexen- (2)-in-(4) wird, zweckmässig unmittelbar vor der Zinkkondensation, in Ätherlösung, durch Einwirkung von Phosphortrihalogenid in Ge genwart von etwas Pyridin in 1-Methoxy- 3-methyl-6-halogen-hexen-(2)-in-(4) überge führt.
Es ist eine leicht bewegliche Flüssig keit, welche die Schleimhäute reizt. Das 1- Methoxy-3-methyl-6-brom-hexen-(2)-in-(4) ist ein wasserklares Öl vom nD = 1,524.
Die erste Stufe des vorliegenden Verfah rens ist eine Zinkkondensation, bei welcher 1- Methoxy - 3 - methyl- 6-halogen-hexen- (2) -in- (4) und f-Jonon ähnlich einer Reformatski- sehen Synthese miteinander verbunden wer den. Die Umsetzung gelingt in einem inerten Lösungsmittel, wobei trockener Äthyläther be sonders vorteilhaft ist.
Zweckmässig wendet man einen Lberschuss des Halogenids an und lässt die Lösung der Reaktionskomponen ten unter kräftigem Rühren zum vorgewärm- ten Kondensationsmittel, z. B. Zinkgriess, zu fliessen. Das entstehende zinkhaltige Konden sationsprodukt kann in gebräuchlicher Weise, z. B. mit 1%iger Schwefelsäure, hydrolysiert werden. Nicht umgesetztes ,f-Jonon kann in Form eines kristallisierenden Derivates (z. B. als Semicarbazon) abgetrennt werden.
Die Reinigung des gebildeten 1-Methoxy-3,7-di methyl-7-oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nona- dien(2,8)-in-(4) gelingt darauf durch Tren nen zwischen Lösungsmitteln, wie leicht sie dendem Petroläther lind wässerigem Methyl alkohol. Unter geeigneten Bedingungen ist. die Vakuumdestillation vorteilhaft.
Das gereinigte Kondensationsprodukt ist ein viskoses, gelbes Öl, das keine Ultraviolett strahlen von grösserer Wellenlänge als 260 mu absorbiert. Es gibt bei der Zerewitinoff- bestimmung Werte für ein aktives Wasser stoffatom und spaltet beim Erhitzen leicht Wasser ab.
Das Kondensationsprodukt wird nun, zweckmässig nach Reinigung, der partiellen Hydrierung der Dreifachbindlu@.g unterwor fen. Hierzu sind die bei Polyenverbindungen gebräuchlichen Mittel, wie Behandeln mit Zink und Eisessig, mit Natriiunamalgam und einem basischen Mittel oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak, anwendbar. Besonders bewährt hat sich die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-Katalysa- toren. Bei der katalytischen Teilhydrierung wird die Wasserstoffziüuhr nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge unterbrochen.
Das hydrierte Produkt [1-Methoxy-3,7-dime thyl-7-oxy-9-trimethylcyclöhexenyl-nonatrien- (2,4,8) ] muss nicht isoliert und gereinigt wer den. Es ist ein viskoses, gelbliches Öl.
Zur Einführung einer neuen Doppelbin dung wird das Produkt der Teilhydrierung [1-Methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcy - clohexenyl-nonatrien-(2,4,8)] der Dehydrata- tion unterworfen. Zu diesem -Zweck können die üblichen Methoden angewandt werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 3. Aufn. Bd. III, Seiten 947-952), so weit das gesuchte Pentaen dabei beständig ist und die Kohlenstoffkette nicht gespalten wird.
Als wasserabspaltende Mittel sind ins besondere zum Beispiel Oxalsäure, Glykol- säure, Phenylisocyanat, Aluminiumoxyd, Ma- gnesiitmäthylbromid geeignet. Hierzu kocht man zweckmässig in einem inerten Lösungs mittel vom Sdp, etwa 1000 C wie Toluol.
Das bekannte Verfahrensprodukt (Vita min-A-Methyläther) kann nach den gleichen Methoden gereinigt werden wie aus natür lichen Materialien gewonnene Hochkonzen trate von Vitamin A und seinen Derivaten (Trennen zwischen Lösungsmitteln, chromato- graphische Adsorption, schonende Destillation usw.) . Das Produkt ist, genau wie natürliches Vitamin A, vor dem zerstörenden Einfluss von Licht, Luft und Hitze zu schützen.
Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxydan- tien, welche auch während des gesamten Ab laufes der Synthese anwesend sein können; als Antioxydantien eignen sich besonders Tocopherole.
Beispiel: Eine Lösung von 5,6 Gewichtsteilen 1-Me- thoxy-3-methyl-6-brom-hexen-(2)-in-(4) und 3 Gewichtsteilen f-Jonon in 20 Raumteilen Äther wird unter kräftigem Rühren im Ver laufe einer halben Stunde in einer Stickstoff atmosphäre zu 4 Gewichtsteilen vorgewärm tem Zinkgriess zulaufen gelassen, wobei das Lösungsmittel durch die Reaktionswärme fortlaufend unter Rückfluss sieden muss. Nach dem Abklingen der Reaktion wird noch kurz unter Rückfluss erhitzt,
dann abgekühlt und mit Eis und verdünnter Schwefelsäure zer setzt. Man nimmt in Äther auf, wäscht mit 1 % iger Schwefelsäure und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rück stand wird in Methylalkohol gelöst, mit Semi- carbazid versetzt und 12 Stunden stellengelas sen.
Man filtriert, fügt die doppelte Menge Wasser zu, nimmt in Petroläther vom Sdp. 30 bis 700 C auf und schüttelt die Petroläther- lösimg mehrmals mit 90 % igem Methylalkohol aus. Aus dem Methanolauszug gewinnt man 3 bis 3,5 Gewichtsteile 1-Methoxy-3,7-dime- thyl- 7 - oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonadien- (2,8)-in-(4) als viskoses, gelbliches Öl vom" nD = 1,515.
Ausbeute, auf ss-Jonon bezogen, 65 bis 70 70.
10 Gewichtsteile dieses Kondensationspro duktes werden in 100 Raumteilen Methylalko hol gelöst und unter Verwendung von 0,5 Ge wichtsteilen 4 ,wo igem Palladium-Caleiumcar- bonat-Katalysator bei Raumtemperatur hy driert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasser stoff wird die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator abgetrennt. Das Filtrat wird zur Entfernung von etwas Wasserabspal- tungsprodukt mit 6 Gewichtsteilen Wasser versetzt und mit wenig Petroläther vom Sdp. 30 bis 600 C ausgeschüttelt.
Die Methylalko- hollösung wird darauf mit 200 Teilen Wasser verdünnt, mit Petroläther ausgeschüttelt, und die Petrolätherauszüge werden getrocknet und eingeengt. Dabei gewinnt man 8 bis 9 Gewichtsteile 1-Methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy- trimethyleyclohexenyl-nonatrien-(2,4,8) als gelbliches, viskoses öl vom nD = 1,512. Die Zerewitinoffbestimmung zeigt 1 aktives Was serstoff an.
Die Ultraviolettabsorptionsmes- sung gibt keine Absorption über 260 my. Beim Verfüttern der Verbindung an Vita min-A-Mangel-Ratten zeigt sich eine deutliche Wachstumswirkung.
10 Gewichtsteile 1-Methoxy-3,7-dimethyl- 7 - oxy - 9-trimethyl - eyclohexenyl - nonatrien- (2,4,8) werden in 100 Raumteilen Dioxan ge löst, mit 2,5 Gewichtsteilen wasserfreier Oxal- säure versetzt und eine Stunde bei 800 C ge rührt. Nach dem Erkalten nimmt man das Produkt in Petroläther vom Sdp. 30 bis 600 C auf, wäscht mit 95<B>%</B> igem Methylalkohol und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungs mittel.