Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. Vitamin-A-llethylätlier kann dadurch er halten werden, dass man ss-Jonon und 1- Methoxy-3-methyl-6-halogen-hexen-(2)-in-(4) mittels Zink kondensiert, das zinkhaltige Kondensationsprodukt zersetzt, das erhaltene 1-Methoxy- 3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethyl-ey- clohexenyl-nonadien-(2,8)-in-(4) an der Drei fachbindung partiell hydriert,
im erhaltenen Tetraen die Hydroxylgruppe durch einen Säurerest ersetzt und die erhaltene Verbin dung durch Säureabspaltung in Vitamin-A- Methyläther überführt.
Anstatt die Einführung einer weiteren Dop pelbindung in das 1--.NIethoxy-3,7-dimethyl-7- oxy-9-trimethylcyelohexeny l-nonatrien - (2,4,8 ) auf dein Wege der Säureabspaltung zu be werkstelligen, kann, wie nun gefunden wurde, die genannte Verbindung auch durch direkte Wasserabspaltung in Vitamin-A-Methyläther übergeführt werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung eines Pen- taens, bei welchem man fl-Jonon und 1- Methoxy - 3-methyl-6-halogen-hexen - (2) -in- (4) mittels Zink kondensiert, das zinkhaltige Kon densationsprodukt zusetzt, das erhaltene 1- Methoxy -<B>3,7</B> -dinietliy l-7-oxy -9-trimethylcyclo- hexenyl-nonadien-(2,8)-in-(4)
an der Drei fachbindung partiell hydriert und das erhal tene Tetraen durch Wasserabspaltung in Vita min-A-Metliyläther überführt.
Das zur Kondensation mit l-Jonon ver wendete 1-Methoxy-3-metliyl-6-halogen-hexen- (2)-in-(4) ist noch nicht bekannt. Seine Dar- Stellung gelingt aus 3-Oxy-3-methyl-penten- (1)-in-(4) auf folgendem Wege:
3-Oxy-3-me- thyl-penten-(1)-in(4) wird mit Phosphortri- bromid halogeniert und das entstehende pri märe Bromid mit Alkalimethylat veräthert. Aus 1-Methoxy-3-methyl-penten-(2)-in-(4) (Emil Barell-Festschrift 19.16, Seite 40) und 33 % igem, wässerigem Formaldehyd gewinnt man in Analogie zum Schweizer Patent Nr.
223202 in Gegenwart von Kupferkatalysa toren bei 1200 C im Druckgefäss in 70 % iger Ausbeute 1-Methoxy-3-methyl-6-oxy-hexen- (2)-in-(4) vom Sdp. 127 bis 1290 C115 mm; nD - 1,496. 1-l@lethoxy-3-methyl-6-oxy-hexen- (2)-in-(4) wird, zweckmässig unmittelbar vor der Zinkkondensation, in Ätherlösung, durch Einwirkung von Phosphortrihalogenid in Ge genwart von etwas Pyridin in 1-Methoxy- 3-methyl-6-halogen-hexen-(2)-in-(4) überge führt.
Es ist eine leicht bewegliche Flüssig keit, welche die Schleimhäute reizt. Das 1- Methoxy-3-methyl-6-brom-hexen-(2)-in-(4) ist ein wasserklares Öl vom nD = 1,524.
Die erste Stufe des vorliegenden Verfah rens ist eine Zinkkondensation, bei welcher 1- Methoxy - 3 - methyl- 6-halogen-hexen- (2) -in- (4) und f-Jonon ähnlich einer Reformatski- sehen Synthese miteinander verbunden wer den. Die Umsetzung gelingt in einem inerten Lösungsmittel, wobei trockener Äthyläther be sonders vorteilhaft ist.
Zweckmässig wendet man einen Lberschuss des Halogenids an und lässt die Lösung der Reaktionskomponen ten unter kräftigem Rühren zum vorgewärm- ten Kondensationsmittel, z. B. Zinkgriess, zu fliessen. Das entstehende zinkhaltige Konden sationsprodukt kann in gebräuchlicher Weise, z. B. mit 1%iger Schwefelsäure, hydrolysiert werden. Nicht umgesetztes ,f-Jonon kann in Form eines kristallisierenden Derivates (z. B. als Semicarbazon) abgetrennt werden.
Die Reinigung des gebildeten 1-Methoxy-3,7-di methyl-7-oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nona- dien(2,8)-in-(4) gelingt darauf durch Tren nen zwischen Lösungsmitteln, wie leicht sie dendem Petroläther lind wässerigem Methyl alkohol. Unter geeigneten Bedingungen ist. die Vakuumdestillation vorteilhaft.
Das gereinigte Kondensationsprodukt ist ein viskoses, gelbes Öl, das keine Ultraviolett strahlen von grösserer Wellenlänge als 260 mu absorbiert. Es gibt bei der Zerewitinoff- bestimmung Werte für ein aktives Wasser stoffatom und spaltet beim Erhitzen leicht Wasser ab.
Das Kondensationsprodukt wird nun, zweckmässig nach Reinigung, der partiellen Hydrierung der Dreifachbindlu@.g unterwor fen. Hierzu sind die bei Polyenverbindungen gebräuchlichen Mittel, wie Behandeln mit Zink und Eisessig, mit Natriiunamalgam und einem basischen Mittel oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak, anwendbar. Besonders bewährt hat sich die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-Katalysa- toren. Bei der katalytischen Teilhydrierung wird die Wasserstoffziüuhr nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge unterbrochen.
Das hydrierte Produkt [1-Methoxy-3,7-dime thyl-7-oxy-9-trimethylcyclöhexenyl-nonatrien- (2,4,8) ] muss nicht isoliert und gereinigt wer den. Es ist ein viskoses, gelbliches Öl.
Zur Einführung einer neuen Doppelbin dung wird das Produkt der Teilhydrierung [1-Methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcy - clohexenyl-nonatrien-(2,4,8)] der Dehydrata- tion unterworfen. Zu diesem -Zweck können die üblichen Methoden angewandt werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 3. Aufn. Bd. III, Seiten 947-952), so weit das gesuchte Pentaen dabei beständig ist und die Kohlenstoffkette nicht gespalten wird.
Als wasserabspaltende Mittel sind ins besondere zum Beispiel Oxalsäure, Glykol- säure, Phenylisocyanat, Aluminiumoxyd, Ma- gnesiitmäthylbromid geeignet. Hierzu kocht man zweckmässig in einem inerten Lösungs mittel vom Sdp, etwa 1000 C wie Toluol.
Das bekannte Verfahrensprodukt (Vita min-A-Methyläther) kann nach den gleichen Methoden gereinigt werden wie aus natür lichen Materialien gewonnene Hochkonzen trate von Vitamin A und seinen Derivaten (Trennen zwischen Lösungsmitteln, chromato- graphische Adsorption, schonende Destillation usw.) . Das Produkt ist, genau wie natürliches Vitamin A, vor dem zerstörenden Einfluss von Licht, Luft und Hitze zu schützen.
Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxydan- tien, welche auch während des gesamten Ab laufes der Synthese anwesend sein können; als Antioxydantien eignen sich besonders Tocopherole.
Beispiel: Eine Lösung von 5,6 Gewichtsteilen 1-Me- thoxy-3-methyl-6-brom-hexen-(2)-in-(4) und 3 Gewichtsteilen f-Jonon in 20 Raumteilen Äther wird unter kräftigem Rühren im Ver laufe einer halben Stunde in einer Stickstoff atmosphäre zu 4 Gewichtsteilen vorgewärm tem Zinkgriess zulaufen gelassen, wobei das Lösungsmittel durch die Reaktionswärme fortlaufend unter Rückfluss sieden muss. Nach dem Abklingen der Reaktion wird noch kurz unter Rückfluss erhitzt,
dann abgekühlt und mit Eis und verdünnter Schwefelsäure zer setzt. Man nimmt in Äther auf, wäscht mit 1 % iger Schwefelsäure und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rück stand wird in Methylalkohol gelöst, mit Semi- carbazid versetzt und 12 Stunden stellengelas sen.
Man filtriert, fügt die doppelte Menge Wasser zu, nimmt in Petroläther vom Sdp. 30 bis 700 C auf und schüttelt die Petroläther- lösimg mehrmals mit 90 % igem Methylalkohol aus. Aus dem Methanolauszug gewinnt man 3 bis 3,5 Gewichtsteile 1-Methoxy-3,7-dime- thyl- 7 - oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonadien- (2,8)-in-(4) als viskoses, gelbliches Öl vom" nD = 1,515.
Ausbeute, auf ss-Jonon bezogen, 65 bis 70 70.
10 Gewichtsteile dieses Kondensationspro duktes werden in 100 Raumteilen Methylalko hol gelöst und unter Verwendung von 0,5 Ge wichtsteilen 4 ,wo igem Palladium-Caleiumcar- bonat-Katalysator bei Raumtemperatur hy driert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasser stoff wird die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator abgetrennt. Das Filtrat wird zur Entfernung von etwas Wasserabspal- tungsprodukt mit 6 Gewichtsteilen Wasser versetzt und mit wenig Petroläther vom Sdp. 30 bis 600 C ausgeschüttelt.
Die Methylalko- hollösung wird darauf mit 200 Teilen Wasser verdünnt, mit Petroläther ausgeschüttelt, und die Petrolätherauszüge werden getrocknet und eingeengt. Dabei gewinnt man 8 bis 9 Gewichtsteile 1-Methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy- trimethyleyclohexenyl-nonatrien-(2,4,8) als gelbliches, viskoses öl vom nD = 1,512. Die Zerewitinoffbestimmung zeigt 1 aktives Was serstoff an.
Die Ultraviolettabsorptionsmes- sung gibt keine Absorption über 260 my. Beim Verfüttern der Verbindung an Vita min-A-Mangel-Ratten zeigt sich eine deutliche Wachstumswirkung.
10 Gewichtsteile 1-Methoxy-3,7-dimethyl- 7 - oxy - 9-trimethyl - eyclohexenyl - nonatrien- (2,4,8) werden in 100 Raumteilen Dioxan ge löst, mit 2,5 Gewichtsteilen wasserfreier Oxal- säure versetzt und eine Stunde bei 800 C ge rührt. Nach dem Erkalten nimmt man das Produkt in Petroläther vom Sdp. 30 bis 600 C auf, wäscht mit 95<B>%</B> igem Methylalkohol und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungs mittel.
Method of representing a pentaene. Vitamin A-llethylätlier can be obtained by condensing ss-ionone and 1- methoxy-3-methyl-6-halogen-hexen- (2) -in- (4) by means of zinc, which decomposes the zinc-containing condensation product 1-methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethyl-ey-clohexenyl-nonadiene- (2,8) -in- (4) obtained partially hydrogenated on the triple bond,
in the tetraene obtained, the hydroxyl group is replaced by an acid residue and the compound obtained is converted into vitamin A methyl ether by splitting off acid.
Instead of introducing a further double bond into the 1 -. NIethoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcyelohexeny l-nonatriene - (2,4,8) by way of acid elimination, As has now been found, the compound mentioned can also be converted into vitamin A methyl ether by direct elimination of water.
The subject of the present patent is a process for the preparation of a pentene, in which fl-ionone and 1-methoxy-3-methyl-6-halo-hexene- (2) -in- (4) are condensed by means of zinc, the zinc-containing one Adds condensation product, the 1- methoxy- <B> 3.7 </B> -dinietliy l-7-oxy -9-trimethylcyclohexenyl-nonadiene- (2,8) -yne- (4) obtained
partially hydrogenated on the triple bond and the tetraene obtained is converted into vitamin A methyl ether by splitting off water.
The 1-methoxy-3-methyl-6-halo-hexen-2-yne (4) used for the condensation with l-ionone is not yet known. Its presentation is possible from 3-oxy-3-methyl-pentene- (1) -in- (4) in the following way:
3-Oxy-3-methyl-penten- (1) -yne (4) is halogenated with phosphorus tribromide and the resulting primary bromide is etherified with alkali metal methylate. From 1-methoxy-3-methyl-penten- (2) -in- (4) (Emil Barell-Festschrift 19.16, page 40) and 33%, aqueous formaldehyde, one obtains in analogy to Swiss patent no.
223202 in the presence of copper catalysts at 1200 C in a pressure vessel in 70% yield 1-methoxy-3-methyl-6-oxy-hexen- (2) -yn- (4) with a bp. 127 to 1290 C115 mm; nD - 1.496. 1-l @ lethoxy-3-methyl-6-oxy-hexen- (2) -yn- (4) is expediently immediately before the zinc condensation, in ether solution, by the action of phosphorus trihalide in the presence of some pyridine in 1-methoxy - 3-methyl-6-halogen-hexen- (2) -in- (4) leads.
It is an easily agile liquid that irritates the mucous membranes. The 1- methoxy-3-methyl-6-bromo-hexen-(2) -in- (4) is a water-clear oil with a nD = 1.524.
The first stage of the present process is a zinc condensation, in which 1-methoxy-3-methyl-6-halo-hexen (2) -in- (4) and f-ionone similar to a Reformatski synthesis are linked to one another . The reaction succeeds in an inert solvent, dry ethyl ether being particularly advantageous.
It is expedient to use an excess of the halide and allow the solution of the reaction components to form the preheated condensation agent, e.g. B. zinc grit to flow. The resulting zinc-containing condensation product can in a customary manner, for. B. with 1% sulfuric acid, hydrolyzed. Unreacted, f-ionone can be separated off in the form of a crystallizing derivative (e.g. as semicarbazone).
The 1-methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonadiene (2,8) -in- (4) formed is then purified by separating between solvents such as petroleum ether lind aqueous methyl alcohol. Under suitable conditions it is. vacuum distillation is advantageous.
The purified condensation product is a viscous, yellow oil that does not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 260 mu. When determining Zerewitinoff, there are values for an active hydrogen atom and easily split off water when heated.
The condensation product is now, expediently after purification, subjected to the partial hydrogenation of the triple bonds. For this purpose, the agents customary for polyene compounds, such as treatment with zinc and glacial acetic acid, with sodium amalgam and a basic agent or with sodium in liquid ammonia, can be used. Catalytic hydrogenation using palladium catalysts has proven particularly useful. In catalytic partial hydrogenation, the hydrogen supply is interrupted after the calculated amount of hydrogen has been absorbed.
The hydrogenated product [1-methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcyclöhexenyl-nonatriene- (2,4,8)] does not have to be isolated and purified. It is a viscous, yellowish oil.
To introduce a new double bond, the product of the partial hydrogenation [1-methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatriene- (2,4,8)] is subjected to dehydration. The usual methods can be used for this purpose (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 3rd Aufn. Vol. III, pages 947-952), as long as the pentaene sought is stable and the carbon chain is not split.
Particularly suitable dehydrating agents are, for example, oxalic acid, glycolic acid, phenyl isocyanate, aluminum oxide, magnesite methyl bromide. For this purpose, it is expedient to boil in an inert solvent with a boiling point of about 1000 C such as toluene.
The well-known process product (vitamin A methyl ether) can be purified by the same methods as high concentrations of vitamin A and its derivatives obtained from natural materials (separation between solvents, chromatographic adsorption, gentle distillation, etc.). Like natural vitamin A, the product must be protected from the damaging effects of light, air and heat.
It is recommended to add antioxidants, which can also be present during the entire course of the synthesis; Tocopherols are particularly suitable as antioxidants.
Example: A solution of 5.6 parts by weight of 1-methoxy-3-methyl-6-bromo-hexen- (2) -in- (4) and 3 parts by weight of f-ionone in 20 parts by volume of ether is mixed with vigorous stirring run for half an hour in a nitrogen atmosphere to 4 parts by weight of preheated zinc grit, the solvent having to reflux continuously due to the heat of reaction. After the reaction has subsided, the mixture is briefly refluxed,
then cooled and zer sets with ice and dilute sulfuric acid. It is taken up in ether, washed with 1% sulfuric acid and water, dried and the solvent evaporated. The residue is dissolved in methyl alcohol, mixed with semicarbazide and put in place for 12 hours.
It is filtered, twice the amount of water is added, the mixture is taken up in petroleum ether with a boiling point of 30 to 700 ° C. and the petroleum ether solution is shaken out several times with 90% strength methyl alcohol. From the methanol extract 3 to 3.5 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl- 7-oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonadiene- (2,8) -in- (4) are obtained as a viscous, yellowish oil from "nD = 1.515.
Yield based on ss-ionone, 65 to 70 70.
10 parts by weight of this condensation product are dissolved in 100 parts by volume of methyl alcohol and using 0.5 parts by weight of 4, where igem palladium-calcium carbonate catalyst hydrates at room temperature. After 1 mol of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation is interrupted and the catalyst is separated off. 6 parts by weight of water are added to the filtrate to remove some of the dehydration product and the mixture is extracted by shaking with a little petroleum ether with a boiling point of 30 to 600.degree.
The methyl alcohol solution is then diluted with 200 parts of water, extracted with petroleum ether, and the petroleum ether extracts are dried and concentrated. 8 to 9 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-trimethyleyclohexenyl-nonatriene- (2,4,8) are obtained as a yellowish, viscous oil with a nD = 1.512. The Zerewitinoff determination shows 1 active hydrogen.
The ultraviolet absorption measurement does not give any absorption above 260 my. When feeding the compound to Vita min-A-deficient rats, there is a clear growth effect.
10 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl- 7-oxy-9-trimethyl-eyclohexenyl-nonatriene- (2,4,8) are dissolved in 100 parts by volume of dioxane, mixed with 2.5 parts by weight of anhydrous oxalic acid and stirred at 800 C for one hour. After cooling, the product is taken up in petroleum ether with a boiling point of 30 to 600 ° C., washed with 95% strength methyl alcohol and water, dried and the solvent evaporated.