CH254462A - Verfahren zur Herstellung des Chlorids des 2-(N4-(a-N-Pyridinium-propionyl)-sulfanilamido)-pyrimidins. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung des Chlorids des     2-[N4-(a-N-Pyridinium-propionyl)-          sulfanilamidol-pyrimidins.       Es wurde gefunden, dass die bisher nicht       beschriebenen        wasserlöslichen        Sulfanilamid-          derivate,    die einen     heterocyclischen    Ring in  der     N'-Stellung    des     Sulfanilamidmoleküls     und einen     aliphatischen        Acylre-st.in    der N4  Stellung, der eine     quaternäre    Stickstoff  gruppe besitzt, aufweisen, und der allgemei  nen Formel:

    
EMI0001.0014     
    worin R Wasserstoff oder     Alkyl,    R' einen       quaternären    Stickstoffrest und R" einen       heterocyclischen    Ring bedeuten, entsprechen,  wertvolle     Darmantiseptica    sind. In der Praxis  haben sich diese     Verbindungen    gegen die  Bakterienflora des Darmes als ausgesprochen  wirksam     erwiesen,    wobei sie in dieser Hin  sicht den     bekannten        Sulfanilamidderivaten     überlegen sind.- Die neuen     Verbindungen    sind  in Wasser sehr leicht löslich.

   Trotz ihrer  Löslichkeit wurde jedoch     überraschender-          weise    festgestellt, dass sie nur sehr langsam  und unvollständig vom Darmtrakt resorbiert  werden und dass demnach nur     eehr    niedrige  Blutspiegel nach deren oralen Verabreichung  beobachtet werden. Diese Eigenschaften .sind  sehr wünschenswert für Verbindungen, wel  che als     Darmantiseptica    Verwendung finden       sollen,.    da vermöge der unvollständigen Re  sorption das Eintreten von     renalen    Kompli-         kationen,    die bei den bekannten     Sulfanil-          amidderivaten    als Begleiterscheinungen auf  treten, verhindert wird.

   Die neuen Verbin  dungen stellen somit eine Gruppe von     Darm-          antiseptica    von     geringer    oraler Giftigkeit dar.  



  Als Ausgangsverbindungen für die Her  stellung der neuen Verbindungen kommen in  Betracht:     N4-Halogenacyl-derivate    von     Sulfa-          verbindungen,    welche in     N'-Stellung    des       Sulfanilamidmoleküls    einen     heteracyclischen     Ring enthalten, wie     beispielsweise        2-(N4-          Chloracetyl-sulfanilamido)-pyrimidin,    2-[N4       (a-.iChlor-propionyl)-sulfanilamido]-pyrimi-          din,    2 -     [N4    - (a - Brom -     propionyl)

      -     sulfanil-          amido]-pyrimidin,        2-(N4-Chloracetyl-sulf-          anilamido)-thiazol,        2-[N4-(a-Brom-propio-          nyl)-sulfanilamido]-thiazol,        2-(N4-Chlorace-          tyl-sulfanilamido)-pyridin    und ähnliche Ver  bindungen.

   An Stelle der     N4-Halogenacyl-          derivate    von     Sulfaverbindungen    können auch  die ähnlich reagierenden     Sulfite,    Sulfate,     Al-          lyl-sulfonate    oder     Aryl-sulfonate    der ent  sprechenden     N'-Oxyacyl-derivate    verwendet  werden.

   Diese Ausgangsmaterialien sind ent  weder bekannte     Verbindungen    oder können  leicht dadurch erhalten werden, dass. man       Sulfanil-amidderivate,    welche in     N'-Stellung     einen     heterocyclischen    Ring und in NO-Stel  lung eine freie     Aminogruppe    enthalten, in  üblicher     Weise    mit.     Anhydriden    oder Säure  halogeniden von     aliphatischen    Halogensäuren  zur Umsetzung.

       bringt.    _      Werden diese Ausgangsverbindungen     mit     tertiären Aminen,     beispielsweise    mit     Pyridin     oder     Trimethylamin,    zur     Reaktion    gebracht,  so erhält man die der     obigen    allgemeinen       Formel        entsprechenden,    neuen,     wasserlösli-          chen        Sulfanilamidderivate    in guter Ausbeute.

    Die .Umsetzung. kann in der Kälte oder bei  erhöhter Temperatur und in Gegenwart oder  Abwesenheit     eines        Lösungsmittels    bzw.     Ver-          dünnungsmittels        durchgeführt    werden. Ver  wendet man ein     wässriges    Reaktionsgemisch,  so wird man,     statt        direkt    zu den wasserlösli  chen .Salzen der neuen     quaternären        ,Stick-          stoffderivate    zu gelangen, die entsprechenden  freien     Basen    erhalten.

   In- gewissen Fällen  werden ihre     intramolekularen        Anhydride,    die       Betaine;        als        Zwischenprodukte        anfallen.    Die  selben     können    leicht durch Behandeln mit  einer     ;Säure        in    die     entsprechenden    löslichen       Salze        umgewandelt    werden.  



       Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist  ein-     Verfahren        zur        Herstellung    des Chlorids  des     2-[N4-(a-N=Pyridinium-propionyl)-sulf-          anüamido]-pyrimidins,    welches dadurch ge  kennzeichnet ist, dass     2-Sulfanilamido-pyri-          midin        mit        a-Chlor-propionylchlorid    umge  setzt und das entstandene     2-[N@-(a-Chlor-          propionyl)

  -sulfanilamido]-pyrimidin    mit     Py-          ridin        erwärmt        wird.     



  Das neue Chlorid des     2-[N''-(a-N-Pyridi-          nium-propionyl)-isulfänilamido]        -pyrimidins     bildet     Kristalle,    die bei 234  sintern     und    bei  235     bis        23.6         unter        Zersetzung    schmelzen. Es  löst     sich    leicht in Wasser,     schwerer    in Alko  hol     und        soll    -als     Arzneimittel    verwendet wer  den.  



       Beispiel:          In.    einen     mit        einem        wirksamen        inechani-          schen        Rühr-er,        einem    Tropftrichter und     einem     Thermometer     versehenen        Dreihalskolben    wer  den 789 g     2-Sulfanilamido-pyrim'din        und     5.

   Liter Wasser     eingetragen.        Hierauf    versetzt  man     mit    genügend     konz.    Salzsäure, um das       2-Sulfanilamido-pyrimidin    zu lösen. Die Lö  sung     wirrt        kräftig    gerührt und tropfenweise  mit 789 g     a-Chlor-propionylchlorid    versetzt,  wobei man die Temperatur des     Reaktions-          gemischen    durch- äusseres     Kühlen    mit     einem            Kochsalz-Bis-Gemisch    auf 0 bis 5  C hält.

    Nach Zugabe einiger Tropfen Säurechlorid       beginnt    sich ein Niederschlag des Reaktions  produktes zu bilden, welcher nach Massgabe  der Zuführung von     a-Chlor-propionylchlorid          zunimmt.    Nach vollständiger Zugabe dieser       letzteren    Verbindung, was ungefähr 4 bis 5       Stunden    in Anspruch     nimmt,    wird das     Reak-          tionsgemisch    während weiteren 2 bis 3 Stun  den gerührt. Das     Reaktionsprodukt        wird    als  dann abgesaugt.

   Es     wird    auf dem Filter mit  verdünnter ,Salzsäure und hierauf mit Was  ser     gründlich    gewaschen, bis das Filtrat neu  tral ist. Nach dem     Waschen    mit Alkohol und  Äther wird die Verbindung im     Vakuum    bei  60 bis 70  C bis zur     Gewichtskonstanz    ge  trocknet.  



  Man erhält 756 g rohes     2-[N4-(a-Chlor-          propionyl)        -sulfanilamido]        -pyrimidin.    Das       Produkt    sintert bei 218 C und     schmilzt    bei  220 C unter Zersetzung. Eine zweimal aus       wässrigem    Alkohol umkristallisierte Probe  schmilzt bei 223     bis        224     C unter Zersetzung.  



  Beim Neutralisieren des sauren Filtrates  des     Reaktionsgemisches    mit     Ammoniak    kön  nen 175 g nicht     umgesetztes        2-Sulfanilamido-          pyrimidin        zurückgewonnen    werden.  



  Eine Suspension von 450 g trockenem 2  [N4 - (a -     Chlor    -     pröpionyl)    -     sulfanilamido]        -          pyrimidin    in 13'00     em@    absolutem     Pyridinwird          während    3     Stunden    gelinde     unter        Rückfluss     erwärmt, worauf das     2-[N4-(a-Chlor-propio-          nyl)

  -sulfanilamido]-pyrimidin    unter Bildung  einer gefärbten     Lösung    in     Reaktion        tritt.     Nach 2     Stunden    beginnt die Ausfällung des  Reaktionsproduktes. Nach dem     Kühlen    des       Reaktionsgemisches    auf     GO   <B>C</B>     wird    der Nie  derschlag filtriert und so gut als möglich  durch     Absaugen    getrocknet. Er     wiegt    zwi  schen 450 bis 470 g und wird in einem sie  denden     Gemisch    von     7,1/2    Litern Alkohol und  650 cm' Wasser gelöst.

   Diese Lösung     wird     hierauf während einer     Stunde    unter Zusatz  von 25 g     aktivierter    Kohle     unter        Rückfluss     erhitzt und durch einen mit Dampferhitzten  Trichter-     filtriert.        Beim        Kühlen        kristallisiert     das     Reaktionsprodukt    aus. Die Ausbeute -be  trägt 445 g.     _  

Claims (1)

1. EMI0003.0001 PATENTAINTSPRUCH: <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> des <SEP> Chlorids <tb> des <SEP> 2-[N4-(a-N-Pyridinium-propionyl)-sulf anilamidol-pyrimidins, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeich net, <SEP> dass <SEP> 2-Sulfanilamido-pyrimidin <SEP> mit <SEP> a Chlor-propionylehlorid <SEP> umgesetzt <SEP> und <SEP> das <tb> entstandene <SEP> 2-[N4-(a-Chlor-propionyl)-sulf anilamido]-pyrimidin <SEP> mit <SEP> Pyridin <SEP> erwärmt <tb> wird. Das neue Chlorid des 2- [N'-(a-N-Pyridi- nium-propionyl)-sulfanilamido] -pyrimidins bildet Kristalle, die bei 234 C sintern und bei<I>235</I> bis 236 C unter Zersetzung schmel zen.

   Es löst sich leicht in Wasser, schwerer in Alkohol.