CH242246A

CH242246A - Verfahren zur Herstellung eines Diphenylalkylabkömmlings.

Info

Publication number: CH242246A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1943-10-26
Filing date: 1944-08-10
Publication date: 1946-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines Diphenylalkylabkömmlings. Bei den bisher bekannten Methoden zur Herstellung von a,p-(p,p'-Diogydiaryl)-a,ss- dialkyläthylenverbindungen werden solche Ausgangs- oder Zwischenprodukte verwen det, in welchen die phenolischen Ilydrogyl- gruppen mittels Alkyl- oder Acylgruppen blockiert sind.

Es hat sich nun gezeigt, dass man die genannten Verbindungen mit sehr guten Ausbeuten darstellen kann, ohne dass man die phenolischen Hydrogylgruppen der Ausgangs- oder Zwischenprodukte schützt, Der Prozess wird hierdurch, im Vergleich zu den bekannten Verfahren, vereinfacht, da die Einführung bezw. Wiederabspaltung derarti ger schützender Gruppen wegfällt und die einzelnen Reaktionsstufen unter milderen Be dingungen und mit besseren Ausbeuten voll zogen werden können.

Als Ausgangsverbindungen zur Herstel lung der oben genannten Äthylenverbindun- gen oder der entsprechenden Dihydroverbin- dungen (Äthanverbindungen) kann man p-Ogyarylalkylketone (Formel I, R=Alkyl), die nach bekannten Methoden leicht zugäng lich sind, anwenden.

Es ist bekannt, dass solche Betone mit Hilfe von Aluminiumamal gam in organischen Lösungsmitteln zu den entsprechenden Pinakonen reduziert werden können; die Ausbeute bei diesen Reduktionen ist jedoch nicht zufriedenstellend. Es hat sich nun gezeigt, dass die Überführung der genannten Betone in die Pinakone (Formel II) quantitativ erfolgt, wenn man die Reduktion in alkalischer wässeriger Lösung mittels Na triumamalgam vollzieht.

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Es. hat sich weiterhin gezeigt, dass sich an Pinakonen vom Typ II die Pinakolin- umlagerung unter besonders milden Bedin gungen vollzieht. Diese Umlagerung erfolgt z. B. rasch und quantitativ schon bei Zim mertemperatur, wenn man Chlor- oder Brom- wasserstoff auf das Pinakon einwirken lässt. Unterwirft man hierauf das erhaltene Pi- nakolin (Formel III) einer Reduktion mit Natrium und Alkohol, so erhält man in prak tisch quantitativer Ausbeute den entsprechen den Pinakolinalkohol (Formel IV).

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PinakoIinalkohole geben bekanntlich un ter der Einwirkung von wasserabspaltenden Mitteln die sogenannten "Retropinalzolin- umlagerung". Diese Umlagerung verläuft bei Pinakolinalkoholen mit p-Oxyarylgruppen (vergleiche Formel IV) mit überraschender Leichtigkeit. Sie tritt bereits bei Zimmertem peratur mit grosser Geschwindigkeit ein. Als wasserabspaltende Mittel haben sich unter an derem Mineralsäuren, z. B. Halogenwasser stoffsäuren, als geeignet erwiesen. Leitet man z.

B. gasförmigen Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in eine Lösung des P'inako- linalkohols ein, so bildet sich mit sehr guter Ausbeute die gewünschte Xthylenverbin- dung (Formel V). Verwendet man dagegen Jodwasserstoff als wasserabspaltendes Mittel, so vollzieht sich in ein und derselben Opera tion eine Hydrierung der primär gebildeten Äthylenverbindung (Formel V) zur ent sprechenden Äthanverbindung (Formel VI)

. Zur Durchführung der letztgenannten Reak tion ist es zweckmässig, bei höherer Tempera tur zu arbeiten und ausser Jodwasserstoff noch roten Phosphor zuzusetzen.
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Die Äthanverbindung (VI) wird natür lich auch erhalten, wenn man zuerst nach dem Voranstehenden die Athylenverbindung isoliert und diese hierauf mittels Jodwasser- stoff und rotem Phosphor zur Äthanverbin- dung reduziert.

Auf diese Weise ist es möglich, die ge nannten Äthylen- und Äthanverbindungen mit Hilfe leicht ausführbarer Reaktionen und in besonders guten Ausbeuten herzustel len. Die Verbindungen sollen auf Grund ihrer hohen östrogenen Wirksamkeit therapeu tische Verwendung.finden. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines an sich bekannten Diphenylalkylabkömmlings, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man p-Oxy-propiophenon mit Reduktionsmitteln in das entsprechende P'inakon,

dieses mit einem wasserabspaltenden Mittel in das Pina- kolin überführt, daraus durch Reduktion den entsprechenden Pinakolinalkohol gewinnt und diesen unter Einwirkung eines wasserab spaltenden Mittels in Diäthylstilböstrol überführt.

Dabei ist es zweckmässig, die Re duktion des p-Oxy-propiophenons zum Pina- kon mit Hilfe von Natriumamalgam durchzu- führen, die Umlagerung zum Pinakon mittels einer Mineralsäure vorzunehmen, das Pinakon mittels Natrium und Alkohol zum Pinakolin- alkohol zu reduzieren und letzteren durch eine Retropinakolinumlagerung mit Chlor wasserstoff unter Wasserabspaltung in Di- äthylstilböstrol überzuführen.

Das Diäthyl- stilböstrol soll als Arzneimittel verwendet werden.

Beispiele: 50 Gewichtsteile p-Ogypropiophenon wer den in 200 Gewichtsteilen12,5 % iger Natron lauge gelöst und mit 350 Gewichtsteilen 3 % igem Nätriumamalgam geschüttelt. Das Na-Salz des Pinakons, das hierbei ausfällt, wird mit Eisessig umgesetzt, wobei das freie Pinakon erhalten wird (Schmelzpunkt 205 bis 21.0 C, nach Reinigung 215-217 C). Die Ausbeute beträgt 95 % der Theorie.

Das Pi- nakon wird in Äther aufgeschlämmt und gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, wo bei sich Wasser abscheidet und das gebildete Pinakolin in Lösung geht. Aus der ätheri schen Lösung wird es durch Eindampfen als viskoses 0'1 (Diacetat Schmelzpunkt 91 C) erhalten. Die Ausbeute ist quantitativ.

40 Gewichtsteile P'inakolin werden in Äthylalkohol gelöst und unter Rückfluss all mählich mit 80 Gewichtsteilen Natrium ver setzt. Man zerlegt mit Wasser und extrahiert den gebildeten Pinakolinalkohol aus der neu tralisierten Lösung mit Äther. Der Pinako- linalkohol ist ein zähes 01, das durch ein Dibenzoat vom Schmelzpunkt 172 C charak terisiert ist. Die Ausbeute beträgt 95% der theoretischen.

Eine Lösung von 30 Gewichtsteilen Pina- kolinalkohol in Äther wird bei Zimmertem- peratur mit Chlorwasserstoff gesättigt und die Ätherlösung hierauf mit Bicarbonat aus geschüttelt. Sie hinterlässt nach dem Eindun- sten das rohe Diäthylstilböstrol - a,ss-(p,p'- Dioxydiphenyl),a.ss-diäthyl-äthylen - das, aus Benzol umkristallisiert, bei 170-171 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 75% der be rechneten.

Die Gesamtausbeute an Diäthyl- stilböstrol, berechnet auf p-Oxy-propiophe- non, beträgt 6 & % der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Diphe- nylalkylabkömmlings, dadurch gekennzeich net, dass man p-Ogy-propiophenon mit Re duktionsmitteln in das entsprechende Pina- kon, dieses mit einem wasserabspaltendenMit- tel in das Pinakolin überführt,

daraus durch Reduktion den entsprechenden Pinakolinalko- hol gewinnt und diesen unter Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels in Diäthyl- stilböstrol überführt.

UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des p-Oxy-propiophenons zum Pinakon mit Hilfe von Natriumamalgam durchgeführt wird, die Umlagerung zum Pinakon mittels einer Mi neralsäure erfolgt, das Pinakon mittels Na trium und Alkohol zum Pinakolinalkohol re duziert und letzterer durch eine Retropinako- linumlagerung mit Chlorwasserstoff in Di- äthylstilböstrol übergeführt wird.