Verfahren zur Herstellung eines Abkömmlings des 3-Amino-l-nitro-benzens. Im Hauptpatent wurde ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Süssstoffes und Lo kalanästhetikums, nämlich des 4-Propoxy- 3-amino-l-nitro-benzens, beschrieben.
Gegen stand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von reinem 4-Allyloxy-3-amino-l-nitro-benzen, das da durch gekennzeichnet ist, dass man ein in 4-Stellung substituiertes 1,3-Dinitro-benzen zwei chemischen Umwandlungen unterwirft, nämlich einer Reduktion einer der beiden Nitrogruppen zur Aminogruppe unter Bil dung einer Mischung von zwei Isomeren, wobei sich dann bei einem die Aminogruppe in 1-Stellung,
beim andern in 3-Stellung be findet, sowie einer Substitation der in 4-Stel- luug stehenden Gruppe durch den Allyloxy- rest mittels einer die Allyloxygruppe abge benden Verbindung, und dass man jeweils dasjenige Isomere, das die Aminogruppe in 3-Stellung enthält, isoliert.
Zur Herstellung des erfindungsgemässen Produktes verfährt man beispielsweise wie folgt: <I>Beispiel 1:</I> In einer Lösung von 50,6 kg 1-CMor-2,4- dinitro-benzen in 500 Liter Allylalkohol wer den unter Rühren und unter Erwärmen auf 70 im Laufe von 4 Stunden allmählich 256 Liter einer 1,00 n. Lösung von Natrium hydroxyd in Allylalkohol zugegeben. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Natriumchlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit 250 Litern Äther und 250 Litern. 1%iger Natronlauge behandelt. Nach gutem Durch rühren werden beide Schichten getrennt.. Die ätherische Schicht hinterlässt beim Ein- dampfen 54,9 kg praktisch reines 1-Allyl- oxy-2,4-dinitro-benzen vom Schmelzpunkt 43 bis 44 .
22,4 kg dieses 1-Allyloxy-2,4-dinitro- benzens wurden in 224 Litern Allylalkohol gelöst, und im Laufe von vier Stunden wurde dazu unter Rühren und bei einer Temperatur von 70 in kleinen Portionen die feste Masse zugesetzt, welche durch Zusammenschmelzen von 27,0 kg kristallwasserhaltigen Natrium- Sulfids (Na.2S. 9 aq.) und 3,6 kg Schwefel und darauffolgende Abkühlung erhalten wurde.
Dann wurde noch 11/2 Stunde am Rückflusskühler gekocht.
Nach Abkühlung wurden die Flüssigkeit und der feste Stoff (Natriumthiosulfat) durch Absaugen getrennt. Der feste Stoff wurde mit Allylalkohol nachgewaschen. Das Filtrat und der Waschalkohol wurden ver einigt und das Lösungsmittel abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser iuid Äther zugesetzt. Nach Rühren wurden beide Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde nochmals mit Äther ausgezogen. Die vereinigten ätherischen Schichten wurden mit etwas Wasser gewaschen, wonach der Xther abdestilliert wurde.
Dem so erhaltenen Rückstand,<B>15,9</B> kg eines dunkelroten Öls, wurden 300 Liter '.)ii- Salzsä_ure zugesetzt, wonach unter Zusatz von Entfärb-Lm gskohle bis zum. Kochen er hitzt wurde. Nach heissem Filtrieren und Abkühlen bis auf Zimmertemperatur kri stallisierte das rohe Hydrochlorid von 1-Allyloxy-2-nitro-4-aminobenzen aus. Dieses wurde abgesaugt und mit etwas 2n-Salzs@iure gewaschen.
Das Filtrat wurde a,lkaliseh gemacht und das hierbei abgetrennte rohe 1-Allyloxy-2- amino-4-nitro-benzen in Äther aufgenommen. Das Geeicht des nach dem Abdestillieren des Äthers erhaltenen rohen ProdulLtes be trug 10,9 kg.
Dieses Produkt wurde in 54 Liter 31h-1- alkohol gelöst. Nach Kühlung auf 0 wurden 54 Liter Wasser vorsichh(Y zugesetzt. wo durch eine erste Fraktion von 6,1 k-. Schmelzpunkt 38-39 , erhalten wurde. Das Lösungsmittel aus der Mutterlauge -wurde abdestilliert. Der Rückstand -wurde mit 90 Litern 2n-Salzsäure aufgekocht.
Bei Ab kühlung trennte sieh -wieder Hydrochlorid von der isomeren Base ab, das abgesaugt und mit etwas 2n-Salzsäure gewaschen würde. Das Filtrat wurde wieder alkalisch gemacht und lieferte bei Extraktion mit Äther 3.4 kg eines halbfesten Produktes. Dieses -wurde unter Erwärmung in 34 Liter 2n-Salzsäure gelöst.
Bei Abkühlung der Lösung bis auf 0 schied sich 2,9 kg rohes Hydrochlorid von 1-Allyloxy-2-amino-4-nitro-benzen aus, aus dem 1,1 kg reines Amin isoliert werden konnten.
Die Gesamtausbeute an 1-Allyloxy-2- amino-4-nitro-benzen betrug also 7,2 kg (37 der Theorie); schöne orangefarbige Kristalle vom Schmelzpunkt 38-39 . Die Süsskraft des Stoffes ist ungefähr 2000mal grösser als die von Rohrzucker.
Das rohe Hydrochlorid von 1 _Zllyloxy- 2-nitro-4-amino-benzen (Gewicht 4,2 kg) wurde aus 90 Litern 2n-Salzsäure um kristallisiert. Aus diesem gereinigten Salz wurden 3,4 kg des freien Amins gewonnen 18, 79 der Theorie); rote Kristalle vom Schmelzpunkt 19-20<B>'</B>. Diese Verbindung ist :.rresclimacklos.
Beispiel <I>2:</I> <B>27,0</B><U>kg,</U> ).4-Dinitro-phenol wurden in einer Mischung von 300 Litern 96 % igem Äthvlalkohol und 150 Litern 1-n-Natron- lauge gelöst und dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit Natriumdisulfid partiell reduziert.
Nach dem Abdestillieren des Alkohols wurde die zurückbleibende Flüssigkeit mit 7,5 Litern 2n-Salzsäure ver setzt und mit Äther gerührt, wonach die beiden Schichten getrennt wurden; die wässe rige Schicht wurde nochmals nach Zusatz von 2,5 Litern 2n-Salzsäure mit Äther a.us- "Tezogen.
Der nach Vereinigung der ätherischen Lösungen und Abdestillierung des Äthers er haltene Rückstand wurde mit 300 Litern <U>911</U> -Salzsäure gekocht. Nach Abkühlung wurde der abgetrennte feste Stoff abgesaugt und mit etwas Salzsäure gewaschen; durch Extraktion hiervon mit Äther konnte 20% der bearbeiteten Menge 2,4-Dinitrophenol un- verändert zurückgewonnen werden.
Bei dem Filtrat wurde die der Salzsäure äquivalente Menge konzentrierter Kalilauge zugefügt, wonach das rohe Gemisch der beiden Amino- nitrophenole in Äther aufgenommen wurde. Das Gewicht betrug 16,4 kg. Durch Kristallisation aus Wasser wurde aus diesem Gemisch das 2-Amino-4-nitro- phenol isoliert. Ausbeute 12,8 kg<B>(56%</B> der Theorie); Schmelzpunkt 143-144 .
Das iso- mere 2-Nitro-4-aminophenol blieb in der Mutterlauge zurück.
Das 2-Aminoderivat wurde durch Acety- lierung mit Essigsäureanhydrid in Eisessig in 2-Acetylamino-4-nitrophenol übergeführt. Ausbeute 14.6 kg (90% der Theorie) vom Schmelzpunkt 278-279 .
Die erhaltene Acetylverbindung wurde durch Behandlung mit der theoretischen Menge Natriumäthylat in Äthylalkohol in die Na triumverbindung übergeführt. Durch Ab destillieren des Lösungsmittels wurde diese in festem Zustand erhalten.
Das 2-Acetylamino-4-nitrophenolat wurde während zwei Stunden mit 11,3 kg Allyl- bromid (25 % Überschuss) und 80 Litern Allylalkohol am Rückflusskühler gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und dem Rückstand Wasser zugesetzt. Das kristallinische Reaktionsprodukt wurde erst mit Lauge und dann mit Wasser gewaschen. Ausbeute 14,6 kg (80% der Theorie) 1-Allyloxy-2-acetylamino-4-nitro-benzen vom Schmelzpunkt 114-115 .
Diese Verbindung wurde durch Kochen mit 2n-Salzsäure verseift. Nach einstündigem Kochen wurde die Flüssigkeit abgekühlt und alsdann alkalisch gemacht. Das ausge schiedene 1-Allyloxy-2-amino-4-nitro-benzen wurde, nachdem es alsbald kristallinisch ge worden war, abgesaugt. Die Ausbeute betrug 11,7 kg (97 % der Theorie), und das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 37,5-38,5 .
Zur Herstellung von 4-Allyloxy-3-amino- 1-nitro-benzenkann man aber auch 4-Halogen- 1,3-dinitro-benzen zuerst zum Isomeren- gemisch von 4 -Halogen - 3 - amino -1- nitro- benzen und 4-Halogen-l-amino-3-nitro-benzen reduzieren,
das 3 -Amino -1- nitroderivat darauf abtrennen und dann erst die Allyl- oxygruppe durch Behandlung mit Allyl- alkohol und wässeriger Natronlauge ein führen.
Es ist aber auch möglich, das soeben erwähnte Isomerengemiseh in die entspre- chenden Allyloxyderivate überzuführen und dann erst das reine 4-Allyloxy-3-amino-l- nitro-benzen daraus abzutrennen. Ferner kann man aus 4-Oxy-1,3-dinitro-benzen durch Verätherung mit Allylalkohol 4-Allyloxy- 1,3-diiiitro-benzen herstellen, das man, wie schon beschrieben,
durch teilweise Reduktion und Isomerentrennung weiter verarbeitet. Statt, wie im Beispiel 2 beschrieben, das 2-Amino-4-nitro-phenol durch Kristallisation abzutrennen, kann man auch das Isomeren- gemisch in der dort beschriebenen Weise weiterverarbeiten und dann erst am Schluss das 4-Allyloxy-3-amino-l-nitro-benzen aus dem Isomerengemisch abtrennen.
Das 4-Allyloxy-3-amino-l-nitro-benzen ist neu, es schmilzt bei 38-39 C, ist schwer löslich in Wasser, löslich in Kohlenwasser stoffeh, und es bildet ein gut kristallisieren- des Hydrochlorid.
Seine Süsskraft ist bedeu tend geringer als diejenige von 4-Propoxy-3- amino - 1 - nitro - benzen, nämlich nur mehr 22 000mal so gross wie diejenige von Rohr- zucker, aber es eignet sich vorzüglich als Lokalanästhetikum. Es soll als Süssstoff und besonders als Lokalanästhetikum verwendet werden.
Für die Anwendung als Süssstoff wird das Produkt vorzugsweise mit einem andern, insbesondere weissen Stoff, gemischt oder umhüllt, z. B. mit Milchzucker, und auf Tabletten, Dragees und derartige Erzeug nisse verarbeitet.