BRPI0414321B1 - Esterilização à alta pressão para esterilização final de preparações farmacêuticas e produtos médicos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ESTERILIZAÇÃO À ALTA PRESSÃO PARA ESTERILIZAÇÃO FINAL DE PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS E PRODUTOS MÉDICOS".

Antecedentes da Invenção Campo Técnico A presente invenção refere-se um processo para esterilizar uma preparação farmacêutica, tal como uma dispersão de pequenas partículas ou gotículas de um composto farmaceuticamente ativo, usando técnicas de esterilização terminal à alta pressão e produtos dela.

Antecedentes da Invenção Há um número cada vez maior de compostos orgânicos sendo formulados para efeitos terapêuticos ou diagnósticos, que são escassamente solúveis ou insolúveis em soluções aquosas. Esses fármacos representam desafios para ministrá-los por rotas administrativas comumente usadas por pessoal médico. Uma solução potencial para esse desafio é produzir pequenas partículas do fármaco insolúvel candidato, por preparação de dispersões de micro- ou nano parti culad os dele. Os benefícios advindos dessa formulação podem incluir uma maior carga, uma menor toxicidade, uma solubilidade e/ou taxa de dissolução na saturação do medicamento aperfeiçoada, uma eficiência aperfeiçoada e uma melhor estabilidade do fármaco.

Desse modo, os fármacos, que eram previamente instáveis para serem formulados em um sistema aquoso, podem ficar adequados para várias rotas de administração. As preparações de dispersões de pequenas partículas de fármacos insolúveis em água podem ser transferidas por meio de rotas intravenosa, oral, pulmonar, tópica, intratecal, oftálmíca, nasal, bucal, retal, vaginal e transdérmica. A faixa de tamanho ótima para essas dispersões depende geralmente da rota específica, características das partículas e outros fatores, por exemplo, em administração intravenosa é desejável ter um tamanho de partícula inferior a cerca de 7 *m. As partículas devem ficar nessa faixa de tamanho e desagregadas, para passar com segurança pelos capilares, sem provocar embolia (Allen et al., 1987; Davis e Taube, 1978; Schroeder et al., 1978; Yokel et al., 1981).

Dependendo da rota de administração e de outros fatores, essas dispersões de pequenas partículas precisam satisfazer determinados requisitos de esterilidade. Um processo de esterilização útil é esterilização em autoclave de dispersões de pequenas partículas a 1210. É bem conhecido que as suspensões farmacêuticas são protegidas de crescimento e/ou agregação de partículas, durante armazenamento em temperaturas normais pela presença de tensoativos nas formulações. Mesmo na presença desses ten-soativos estabilizantes, no entanto, as suspensões de pequenas partículas são freqüentemente muito sensíveis termicamente e não podem tolerar esterilização em autoclave terminal. O ingrediente, os tensoativos e o conjunto de fármaco / tensoativo farmaceuticamente ativo precisam ficar física e qui-micamente estáveis durante todo o ciclo de esterilização a 121°C. A susceptibilidade química das dispersões de pequenas partículas, para esterilização em autoclave terminal, é conhecida como sendo tanto uma função do tempo e temperatura de esterilização. Os métodos para reduzir a instabilidade química envolvem, geralmente, processos de esterilização em tempo curto em alta temperatura. Nesse caso, a conservação da formulação termicamente instável e a destruição de microorganismos são baseadas nas diferenças nas velocidades de degradação e desativação químicas, respectivamente. Um desafio significativo nesse processo é a obtenção de uma transferência térmica suficientemente rápida, de modo que exista uma temperatura uniforme em todo o produto, durante o tempo de exposição muito curto. A estabilidade física do conjunto fármaco / tensoativo é também freqüentemente difícil de manter. As pequenas partículas freqüentemente se agregam, crescem e/ou degradam na presença do calor, tornando a dispersão final instável. Além disso, o conjunto de tensoativo pode dissociar-se do composto farmaceuticamente ativo de uma forma irreversível. Por exemplo, um mecanismo de agregação ou coalescência de dispersões de partículas submícron sólidas pode ser relacionado diretamente à precipitação do tensoativo estabilizante, durante o processo de esterilização, em temperaturas acima do ponto de névoa do tensoativo. O termo "ponto de névoa" se refere à separação de uma solução de tensoativo isotrópica em uma fase rica e outra pobre em tensoativo. Nessas temperaturas, o tensoativo freqüente-mente se dissocia da partícula, provocando agregação e/ou crescimento das partículas desprotegidas. Conseqüentemente, várias patentes (por exemplo, US 5.298.262, US 5.346.702, US 5.470.583, US 5.336.507) descrevem o uso de modificadores de ponto de névoa iônicos e não-iônicos, para estabilizar a suspensão de partículas durante esterilização em autoclave. Esses modificadores aumentam o ponto de névoa do tensoativo acima de 121°C, impedindo a dissociação do tensoativo da partícula de medicamento, e, sub-seqüentemente, estabilizam as partículas de crescimento durante esterilização terminal. A patente US 6.267.989 também descreve que uma faixa de tamanhos ótima é mais importante para minimizar o crescimento e a instabilidade durante esterilização em autoclave. A patente 989 registra que a maior estabilidade é apresentada quando pelo menos 50% das partículas de medicamento estabilizadas por tensoativo têm um tamanho de partícula médio ponderai entre 150 e 350 nm.

Portanto, há uma necessidade persistente para desenvolver novos e aperfeiçoados processos para esterilização terminal de dispersões de pequenas partículas no campo farmacêutico, e a presente invenção aborda essas necessidades.

Os sistemas e soluções diferentes de dispersões particuladas requerem, freqüentemente, esterilização antes de uso. Os exemplos incluem soluções farmacêuticas dissolvidas, soluções para aplicação renal (por e-xemplo, diálise peritoneal) e outras formas de preparações farmacêuticas, tais como emulsões de lipídios. Outros exemplos incluem dispositivos médicos descartáveis, tais como sacos contendo produtos farmacêuticos (feitos freqüentemente de PVC plastificado ou outros tipos de plástico), sacos contendo sangue, dialisadores, sistemas para uso em dispositivos automáticos (por exemplo, dispositivos para separação de sangue, bombas de infusão, etc.). Esses sistemas podem ser sensíveis às técnicas tradicionais de esterilização, tal como esterilização gama, esterilização ETO ou esterilização em autoclave. Por exemplo, soluções contendo glicose são submetidas à de- composição ou agregação de glicose, seguindo as técnicas tradicionais de esterilização. Também existe uma necessidade, portanto, para a provisão de técnicas aperfeiçoadas de esterilização, que proporcionam esterilização a-dequada com pouco ou nenhum compromisso do sistema esterilizado. Sumário da Invenção A presente invenção proporciona um processo para esterilização de sistemas. Esses podem ser, mas não são limitados a, composições, tais como dispersões particuladas, e dispositivo, tais como recipientes, que podem conter soluções aquosas, tais como preparações farmacêuticas. O método tem a vantagem de proporcionar esterilização, sem diminuir sígnificati-vamente a eficiência desses sistemas. A invenção proporciona ainda preparações farmacêuticas esterilizadas. Os recipientes adequados incluem qualquer recipiente que seja estável de acordo com o presente método, incluindo dispositivos médicos de transferência contendo soluções médicas. O método envolve fornecer energia térmica ao sistema e pressurizá-lo além de 0,25 MPa, por um período de tempo suficiente para tornar o sistema estéril. De preferência, o sistema vai atingir uma temperatura acima de 70°C. As etapas de fornecer energia e pressão são conduzidas simultaneamente, por pelo menos um período de tempo suficiente para esterilizar o sistema. O sistema pode ser depois deixado retornar para as temperatura e pressão ambientes, para uso. O método pode ser usado em recipientes vazios ou recipientes contendo qualquer de uma ampla gama de soluções, incluindo soluções para administração parenteral, soluções para hemodiálise aguda ou crônica, soluções para hemofiltração ou hemodiafiltração para diálise peritoneal aguda ou crônica, diálise peritoneal ambulatória e diálise peritoneal automática. O método é particularmente útil na esterilização de soluções que contêm glicose. A temperatura mais baixa usada para esterilização minimiza a degradação de glicose, que ocorre em temperaturas mais altas. Desse modo, o método pode ser usado para esterilizar soluções contendo glicose, de modo que a glicose se mantenha substancial mente não degradada. De preferência, a glicose fica acima de cerca de 75% não degradada após este- rilização, particularmente, a glicose fica acima de cerca de 80% não degradada, ainda mais particularmente, são soluções esterilizadas nas quais a glicose é acima de cerca de 85%, ou acima de cerca de 90% ou, especial-mente, acima de cerca de 95% não degradada.

Esses e outros aspectos e atributos da presente invenção vão ser discutidos com referência aos desenhos apresentados a seguir e relatório descritivo acompanhante.

Breve Descrição das Figuras A Figura 1 mostra uma mi cela. A Figura 2 mostra uma micela reversa. A Figura 3 mostra uma fase Ia melar. A Figura 4 mostra uma fase hexagonal. A Figura 5 mostra uma fase cúbica. A Figura 6 mostra um perfil de pressão - tempo - temperatura. A Figura 7 mostra uma curva de distribuição de tamanhos de partículas (Exemplo 1), A Figura 8 mostra uma distribuição de tamanhos de partículas para uma amostra de controle (Exemplo 1). A Figura 9 mostra um ciclo de esterilização ã alta pressão (E- xemplo 1). A Figura 10 mostra uma curva de distribuição de tamanhos de partículas. A Figura 11 mostra um recipiente de materiais fluídos. A Figura 12 mostra um recipiente de selo desprendível de câmaras múltiplas. A Figura 13 mostra um filme monocamada. A Figura 14 mostra um filme de duas camadas. A Figura 15 mostra um filme de três camadas. A Figura 16 mostra um filme de três camadas. A Figura 17 mostra um filme de quatro camadas, A Figura 18 mostra um filme de quatro camadas. A Figura 19 mostra um filme de cinco camadas. A Figura 20 mostra um filme de seis camadas. A Figura 21 mostra um filme de seis camadas. A Figura 22 mostra um filme de sete camadas. A Figura 23 mostra uma seringa. A Figura 24 mostra um cartucho para um dispositivo médico de transferência. A Figura 25 mostra um dispositivo de acesso a fluido.

Descrição Detalhada da Invenção Ainda que esta invenção seja suscetível a concretizações em muitas formas diferentes, mostra-se nos desenhos, e vão ser aqui descritas em detalhe, as suas concretizações específicas, com o entendimento de que a presente descrição deve ser considerada como uma exemplificação dos princípios da invenção e não é intencionada para limitar a invenção às concretizações específicas ilustradas. A presente invenção proporciona um método para esterilização de um sistema, sem diminuir, significativamente, a utilidade, estabilidade e/ou eficiência da preparação. A presente invenção proporciona um método de esterilização de um sistema dinâmico {isto é, um sistema capaz de ir de um estado estável para um instável), em que o sistema é submetido â alta pressão por um tempo suficiente, para esterilizar o sistema, sem fazer com que o sistema vá de um estado estável para um estado instável.

Como aqui usado, o termo "esterilização” e as suas variantes devem significar o extermínio ou controle das bactérias, vírus, protozoáríos ou outros micróbios biológicos em um sistema, de modo que o sistema proporcione um menor risco de infecção por uso em um mamífero, de preferência, um ser humano. Os métodos preferidos da presente invenção vão esterilizar um sistema ao ponto em que todos ou pratica mente todos os micróbios biológicos são exterminados ou tomados não repiícantes.

De preferência, o método é usado para esterilizar um sistema farmacêutico. A preparação farmacêutica pode ser feita por várias técnicas conhecidas no ramo e as que vão ser desenvolvidas. Em geral, o método proporciona submeter um sistema à esterilização em alta pressão, O método é preferido para esterilização em alta pressão de dispersões de pequenas partículas. A invenção proporciona ainda dispersões farmacêuticas esterilizadas.

As técnicas de esterilização em alta pressão da presente invenção propiciam esterilização de dispersões de pequenas partículas, sem provocar degradação significativa do composto farmaceuticamente ativo, degradação dos tensoativos ou provocar uma variação no conjunto de fármaco / tensoativo. Além do mais, calor é transferido instantaneamente pela dispersão, devido, ao rápido aquecimento adiabático da formulação, durante a e-tapa de compressão. Prevê-se que as técnicas de esterilização em alta pressão são adequadas para uso com muitas dispersões de pequenas partículas, contendo vários compostos farmacêuticos em várias configurações de recipientes.

Em geral, o método proporciona submeter uma preparação farmacêutica à esterilização em alta pressão. A preparação farmacêutica pode ser feita por várias técnicas conhecidas no ramo e as que vão ser desenvolvidas. As técnicas de esterilização em alta pressão são bem adequadas para esterilizar formulações em muitas diferentes formas, incluindo um composto farmaceuticamente ativo em uma forma seca ou em pó, forma líquida, forma gasosa ou dispersa como pequenas partículas ou gotículas em um meio a-quoso ou orgânico. De preferência, o sistema a ser esterilizado vai conter um pouco de água. A presença de água mostrou proporcionar eficiência particular na obtenção de redução na carga de micróbios ativos. É bem conhecido estabilizar compostos farmaceuticamente ativos de agregação e variações de tamanho usando tensoativos. Os tensoativos podem ser associados com o composto farmaceuticamente ativo em um dos muitos modos conhecidos na técnica. As técnicas de esterilização em alta pressão propiciam esterilização, sem provocar uma degradação do composto farmaceuticamente ativo, ou provocar uma dissociação significativa do tensoativo do composto farmaceuticamente ativo. O método e os produtos desta invenção não requerem o uso de modificadores químicos do ponto de névoa. O termo "ponto de névoa" se refere a um aumento na turbidez de uma preparação farma- cêutica, quando uma variação em uma propriedade física da preparação, tal como uma variação na temperatura ou pH ou outra propriedade física, provoca dissociação do tensoativo do composto farmaceuticamente ativo.

Considera-se que as técnicas de esterilização em alta pressão são adequadas para uso com vários compostos orgânicos. I. Compostos farmaceuticamente ativos O método da presente invenção é adequado, em geral, para a esterilização de preparações farmacêuticas. Em métodos preferidos da presente invenção, o ingrediente farmaceuticamente ativo vai ser tal que se associa com uma região hidrofóbica dispersa (por exemplo, fase hidrofóbica associada a tensoativo, cavidade de ciclodextrina, gotícula de óleo) em solução aquosa. Os compostos farmaceuticamente ativos podem ser selecionados de agentes terapêuticos, produtos de terapia renal, agentes diagnósticos, cosméticos, suplementos nutritivos e pesticidas.

Os agentes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados de várias classes conhecidas, tais como, mas não limitadas a: analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes adrenérgicos de bloqueio, adrenolíticos, adrenocorticóides, adrenomiméticos, agentes antico-linérgicos, anticolinesterases, anticonvulsivos, agentes de alquilação, alcalóides, inibidores alostéricos, esteróides anabólicos, anóxicos, antiácidos, antidiarréicos, antídotos, antifólicos, antipiréticos, agentes anti-reumáticos, agentes psicoterapêuticos, agentes neurais de bloqueio, agentes antiinfla-matórios, anti-helmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulan-tes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, anti-histamínicos, agentes anti-hipertensivos, agentes antimuscarínicos, a-gentes antimicobacterianos, antimaláricos, anti-sépticos, agentes antineo-plásticos, agentes antiprotozoários, imunossupressivos, imunoestimulantes, agentes antitireóides, agentes antivirais, sedativos ansiolíticos, adstringentes, agentes de bloqueio beta-adrenorreceptores, meios de contraste, corti-costeróides, agentes supressivos de tosse, agentes diagnósticos, agentes diagnósticos de formação de imagem, diuréticos, dopaminérgicos, hemostá-ticos, agentes hematológicos, modificadores de hemoglobina, hormônios, hipnóticos, agentes imuriológicos, agentes anti-hiperlipidérmicos e outros reguladores de lipídios, muscarínicos, relaxantes musculares, parassimpati-comiméticos, calcitonina paratireóide, prostaglandinas, radiofarmacêuticos, sedativos, hormônios sexuais, agentes antialérgicos, estimulantes, simpato-miméticos, agentes da tiróide, vasodilatadores, vacinas, vitaminas e xanti-nas. Agentes antineoplásticos ou anticâncer incluem, mas não são limitados a, paclitaxel e compostos derivados, e outros antineoplásticos selecionados do grupo consistindo em alcalóides, antimetabólitos, inibidores de enzima, agentes de alquilação e antibióticos. O agente terapêutico pode ser também um agente biológico, que inclui, mas não é limitado a, proteínas, polipeptí-deos, carboidratos, polinucleotídeos e ácidos nucléicos. A proteína pode ser um anticorpo, que pode ser policlonal ou monoclonal.

Os agentes diagnósticos incluem os agentes formadores de i-magem de raio X e os meios de contraste. Os exemplos de agentes formadores de imagem de raio X incluem WIN-8883 (3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoato de etila), também conhecido como éster etílico de ácido dia-trazóico (EEDA), WIN 67722, isto é, (6-etóxi-6-oxohexil-3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triiodobenzoato; butirato de etil-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triiodobenzoilóxi) (WIN 16318); diatrizoxiacetato de etila (WIN 12901); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triiodobenzoilóxi) propionato de etila (WIN 16923); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triidobenzoilóxi acetamida de N-etila (WIN 65312); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triidobenzoilóxi acetamida de isopropila (WIN 12855); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triidobenzoilóxi malonato de dietila (WIN 67721); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triidobenzoilóxi fenilacetato de etila (WIN 67585); éster {[3,5-bis(acetilamino)-2,4,5-triiodobenzoil]óxi}bis(1-metílico) de ácido propanodióico; e éster 3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triiodo-4-(etil-3-etóxi-2-butenoato) de ácido benzóico (WIN 68209). Os agentes de contraste preferidos incluem aqueles que são previstos desintegrar relativamente rapidamente sob condições fisiológicas, minimizando, desse modo, qualquer resposta inflamatória associada à partícula. A desintegração pode resultar de hidrólise enzimática, solubilização de ácidos carboxílicos a um pH fisiológico, ou outros mecanismos. Desse modo, ácidos carboxílicos iodados escassa- mente solúveis, tais como iodipamida, ácido diatrizóico e ácido metrizóico, juntamente com espécies iodadas hidroliticamente instáveis, tais como WIN 67721, WIN 12901, WIN 68165 e WIN 68209, ou outras, podem ser preferidas.

Outros meios de contraste incluem, mas não são limitados a, preparações particuladas de auxiliares de formação de imagem de ressonância magnética, tais como quelatos de gadolínio, ou outros agentes de contraste paramagnéticos. Os exemplos desses compostos são gadopente-tato dimeglunina (Magnevist®) e gadoteridol (Prohance®).

Uma descrição dessas classes de agentes terapêuticos e agentes diagnósticos e uma listagem das espécies dentro de cada classe podem ser encontradas em Martindale, The Extra Pharmacopeia, 29a edição, The Pharmaceutical Press, Londres, 1989, que é aqui incorporada por referência e feita uma parte dela. Os agentes terapêuticos e agentes diagnósticos são comercial mente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas no ramo.

Os agentes terapêuticos renais incluem soluções para diálise ambulatorial contínua, diálise peritoneal automatizada e hemodiálise.

Um agente cosmético é qualquer ingrediente ativo capaz de ter uma atividade cosmética. Os exemplos desses ingredientes ativos podem ser, entre outros, emolientes, umectantes, agentes inibitórios de radicais livres, antiinflamatórios, vitaminas, agentes despigmentantes, agentes antiac-néicos, anti-seborréicos, ceratolíticos, agentes de beleza, agentes colorantes de pele e agentes protetores solares e, em particular, ácido linoléico, retinol, ácido retinóico, ésteres alquílicos de ácido ascórbico, ácidos graxos poliinsa-turados, ésteres nicotínicos, nicotinato de tocoferol, insaponificáveis de arroz, soja ou feixes, ceramidas, hidroxiácidos tal como ácido glicólico, derivados de selênio, antioxidantes, beta-caroteno, gama-orizanol e glicerato de estearila. Os cosméticos são comercial mente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas no ramo.

Os exemplos de suplementos nutritivos considerados para uso na prática da presente invenção incluem, mas não são limitados a, proteí- nas, carboidratos, vitaminas solúveis em água (por exemplo, vitamina, vitaminas de complexo B e similares), vitaminas solúveis em gorduras (por e-xemplo, vitaminas A, D, E, K e similares), e extratos herbários. Os suplementos nutritivos são comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas no ramo. O termo pesticida é entendido como abrangendo herbicidas, inseticidas, acaricidas, nematicidas, ectoparasiticidas e fungicidas. Os exemplos de classes de compostos, às quais o pesticida na presente invenção pode pertencer, incluem uréias, triazinas, triazóis, carbamatos, ésteres de ácido fosfórico, dinitroanilinas, morfolinas, acilalaninas, piretróides, ésteres de ácido benzílico, éteres difenílicos e hidrocarbonetos halogenados policí-clicos. Os exemplos específicos de pesticidas em cada uma dessas classes estão listados no "Pesticide Manual", 9a edição, British Crop Protection Council. Os pesticidas são comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas no ramo.

De preferência, o composto farmaceuticamente ativo é escassamente solúvel em água. O que se quer mencionar por "escassamente solúvel em água" é uma solubilidade do composto em água inferior a cerca de 10 mg/mL e, de preferência, inferior a 1 mg/mL. Esses agentes escassamente solúveis em água são mais adequados para preparações de suspensões aquosas, uma vez que são alternativas limitadas de formulação desses a-gentes em um meio aquoso. A presente invenção pode ser também praticada com compostos farmaceuticamente ativos solúveis em água em determinados casos, por emaranhamento desses compostos em uma fase dispersa hidrofóbica sólida (por exemplo, em copolímero de polilactato - poliglicolato ou nanopartículas de lipídios sólidos), ou por encapsulamento desses compostos em um conjunto de tensoativo circundante, que é impermeável ao composto farmacêutico. Os exemplos de conjuntos de tensoativos incluem, mas não são limitados a, vesículas e micelas. Os exemplos de agentes farmacêuticos solúveis em água incluem, mas não são limitados a, compostos orgânicos simples, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, oligonucleotídeos e carboidratos. II. Tamanho de partícula da dispersão e rotas de administração Quando os agentes farmacêuticos da presente invenção estão em forma de partícula (isto é, não dissolvidos em solvente), as partículas vão ter um tamanho de partícula efetivo médio geralmente inferior a cerca de 100 Tem, medido por métodos de difusão de luz dinâmicos, por exemplo, espee-troscopia de fotocorrelação, difração a laser, espalhamento de luz a laser em ângulo baixo (LALLS), espalhamento de luz a laser em ângulo médio (MAL-LS), métodos de obscurecimento de luz (método Coulter, por exemplo), reo-logia, ou microscopia (de luz ou elétron). No entanto, as partículas podem ser preparadas em uma ampla faixa de tamanhos, tal como de cerca de 100 ocm a cerca de 10 nm, de cerca de 10 *m a cerca de 10 nm, de cerca de 2 cem a cerca de 10 nm, de cerca de 1 acm a cerca de 10 nm, de cerca de 400 nm a cerca de 50 nm, de cerca de 200 nm a cerca de 50 nm ou qualquer faixa ou combinação de faixas deles. O tamanho de partícula efetivo médio preferido depende de fatores, tais como a rota intencionada de administração, formulação, solubilidade, toxicidade e biodisponibilidade do composto, Para que sejam adequadas para administração parenteral, as partículas têm, de preferência, um tamanho de partícula efetivo médio inferior a cerca de 7 «m e, particularmente, inferior a cerca de 2 *m ou qualquer faixa ou combinação de faixas deles. A administração parenteral inclui injeção intravenosa, intra-arterial, intradural, intraventricular, intrapericárdico, intramuscular, intradérmica ou subeutânea.

Os tamanhos de partícula para as formas de dosagem orais podem ser superiores a 2 xm. As partículas podem variar em tamanho até cerca de 100 ocm, desde que as partículas tenham biodisponibilidade suficiente e outras características de uma forma de dosagem oral. As formas de dosagem orais incluem comprimidos, cápsulas, tabletes ovais, cápsulas de gel macio e duro, ou outro veículo de liberação para liberar um fármaco por administração oral. A presente invenção é ainda adequada para proporcionar partículas do composto farmaceutícamente ativo, em uma forma adequada para administração pulmonar. Os tamanhos de partícula para formas de dosagem pulmonares podem ser superiores a 550 nm e, tipicamente, inferiores a cerca de 10 xm. As partículas na suspensão podem ser aerossolizadas e administradas por um nebulizador para administração pulmonar. Alternativa mente, as partículas podem ser administradas como pó seco, por um inalador de pó seco, após remoção da fase líquida da suspensão, ou o pó seco pode ser ressuspenso em um propelente não-aquoso, para administração por um inalador de dose medida. Um exemplo de um propelente adequado é um hidro-fluorocarboneto (HFC), tal como HFC-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) e HFC-227ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafIuoropropano). Díferentemente dos clorofluoro-carbonetos (CFCs), os HFCs apresentam pouco ou nenhum potencial de esgotamento de ozônio.

Vai-se referir coletiva mente às partículas e gotículas dos compostos orgânicos das faixas de tamanho apresentadas acima como pequenas partículas.

As formas de dosagem para outras rotas de liberação, tais como nasal, tópica, oftálmica, nasal, bucal, retal, vaginal, transdérmica e similares, podem ser formuladas das partículas produzidas da presente invenção.

Outras formas de soluções podem ser esterilizadas pela presente invenção. Os exemplos dessas soluções incluem preparação farmacêutica para administração parenteral e soluções para diálise renal, tais como soluções de hemodiálise e diálise peritoneal. III. Preparação de dispersões de pequenas partículas Há várias técnicas para produzir preparações farmacêuticas de pequenas partículas de compostos farmaceuticamente ativos. As técnicas de esterilização discutidas abaixo são adequadas para esterilizar essas preparações farmacêuticas. Exemplos representativos, não exaustivos, de metodologias para proporcionar pequenas partículas de compostos farmaceuticamente ativos são discutidas sucintamente a seguir. A. Técnicas para adição de energia para formação de dispersões de pequenas partículas Em geral, o método de preparação de dispersões de pequenas partículas, usando técnicas de adição de energia, inclui a etapa de adição do composto farmaceuticamente ativo, que deve ser algumas vezes referido como um fármaco, em forma a granel a um veículo adequado, tal como água ou solução aquosa contendo um ou mais dos tensoativos indicados abaixo, ou outro líquido no qual o composto farmacêutico não é consideravelmente solúvel, para formar uma pré-suspensão. Energia é adicionada à pré-suspensão para formar uma dispersão de partículas. Energia é adicionada por moagem mecânica, moagem com pérolas, moagem com bolas, moagem com martelos, moagem com energia fluida ou moagem a úmido. Essas técnicas são descritas na patente US 5.145.684, que é aqui incorporada por referência e feita parte dela.

As técnicas de adição de energia incluem ainda submeter a pré-suspensão a condições de alto cisalhamento, incluindo forças de cavitação, cisalhamento ou impacto, utilizando um microfluidizador. A presente invenção considera ainda adicionar energia à pré-suspensão usando um homo-geneizador de folga entre pistões ou homogeneizador de fluxo em contracor-rente, tais como aqueles descritos na patente US 5.091.188, que é aqui incorporada por referência e fazer parte dela. Os homogeinezadores de folga entre pistões são comercialmente disponíveis com o nome comercial E-MULSIFLEX da Avestin, e da French Pressure Cells, vendidos pela Spectro-nic Instruments. Os microfluidizadores adequados são disponíveis da Micro-fluidics Corp. A etapa de adição de energia pode ser também executada u-sando técnicas de ultra-som. A etapa de aplicação de ultra-som pode ser conduzida com qualquer dispositivo de ultra-som disponível, tal como o modelo Branson S-450A ou o modelo Watt 500/750 da Cole Parmer. Esses dispositivos são bem conhecidos industrialmente. Tipicamente, o dispositivo de ultra-som tem uma corneta ou sonda de ultra-som, que é inserida na pré-suspensão para emitir energia ultra-sônica na solução. O dispositivo de ultra-som, em uma forma preferida da invenção, é operado a uma freqüência de cerca de 1 kHz a cerca de 90 kHz e, particularmente, de cerca de 20 kHz a cerca de 40 kHz, ou qualquer faixa ou combinação de faixas dele. Os tamanhos da sonda podem variar e são, de preferência, em tamanhos distintos, tal como 1,27 centímetros (meia polegada) ou 0,63 centímetro (ou 1/4 de polegada) ou similar, Independentemente da técnica de adição de energia usada, as dispersões de pequenas partículas precisa satisfazer os níveis de segurança de esterilidade adequados, antes de uso. A esterilização pode ser feita por uso de técnicas de esterilização em alta pressão descritas acima. B, Métodos de precipitação para preparar dispersões de partículas de dimensões submícron As dispersões de pequenas partículas também podem ser preparadas por técnicas de precipitação bem conhecidas, A seguir, são apresentadas técnicas de precipitação usadas para produzir dispersões sólidas submícron. P ro ces sos de mi cr o pr eci p i tacã o Um exemplo de um método de microprecipitação é descrito na patente US 5.780,062, que é aqui incorporado por referência e feito parte dela. A patente '062 descreve um processo de precipitação de composto orgânico, incluindo: (i) dissolução do composto orgânico em um primeiro solvente miscível em água; (ií) preparação de uma solução de polímero e uma substância antipática em um segundo solvente, e em cujo segundo solvente o composto orgânico é substancial mente insolúvel, com o que um complexo de polímero / substância antipática é formado; e (iii) mistura das soluções das etapas (i) e (ii), de modo a provocar precipitação de um agregado do composto orgânico e do complexo de polímero / substância anfipátiea.

Outro exemplo de um processo de precipitação adequado é descrito nos pedidos de patente co-pendentes e da mesma requerente desta invenção US 2002/0168402, US 2002/0176935, US 2002/0127278 e US 2003/0031719, que são aqui incorporados por referência e feitos parte dela. Os processos descritos incluem as etapas de: (1) dissolver um composto orgânico em um primeiro solvente orgânico miscível em água para criar uma primeira solução; (2) misturar a primeira solução com um segundo solvente ou água, para precipitar o composto orgânico, para criar uma pré-suspensão; e (3) adicionar energia à pré-suspensão, na forma de uma mistu- ra de alto cisalhamento ou calor, para proporcionar uma dispersão de pequenas partículas. Um ou mais modificadores superficiais opcionais, indicados abaixo, podem ser adicionados ao primeiro solvente orgânico ou à segunda solução aquosa. Métodos de precipitação em emulsão Uma técnica de precipitação em emulsão adequada é descrita no pedido de patente co-pendente e de mesma requerente da presente invenção US 2005/0037083, que é aqui incorporado por referência e feito parte dela. Nessa abordagem, o processo inclui as etapas de: (1) proporcionar um sistema multifase tendo uma fase orgânica e uma fase aquosa, a fase orgânica tendo um composto farmaceuticamente ativo nela; e (2) introduzir ultra-som no sistema para evaporar uma porção da fase orgânica, para provocar precipitação do composto na fase aquosa, para formar uma dispersão de pequenas partículas. A etapa de proporcionar um sistema multifase inclui as etapas de: (1) misturar um solvente imiscível em água com o composto farmaceuticamente ativo, para definir uma solução orgânica; (2) preparar uma solução aquosa com ou mais compostos superficialmente ativos; e (3) misturar a solução orgânica com a solução aquosa, para formar o sistema multifase. A etapa de misturar a fase orgânica e a fase aquosa pode incluir o uso de homogeneizadores de folga entre pistões, moinhos coloidais, equipamento de agitação de alta rotação, equipamento de extrusão, equipamento de agitação ou sacudi mento manual, microfluidizador, ou outros equipamentos ou técnicas para proporcionar condições de alto cisalhamento. A emulsão bruta vai ter gotículas de óleo na água de um tamanho de aproximadamente menos de 1 xm em diâmetro. A emulsão bruta é submetida a ultra-som, para definir uma emulsão mais fina e, eventual mente, proporcionar uma dispersão de pequenas partículas.

Outra abordagem para preparar uma dispersão de pequenas partículas é descrita no pedido de patente co-pendente e de mesma requerente da presente invenção US 2003/0059472, que é aqui incorporado por referência e feito parte dela. O processo inclui as etapas de: (1) proporcionar uma dispersão bruta de um sistema multifase tendo uma fase orgânica e uma fase aquosa, a fase orgânica tendo um composto farmacêutico nela; (2) proporcionar energia à dispersão bruta, para formar uma dispersão fina; (3) congelar a dispersão fina; e <4) liofilizar a dispersão fina para obter pequenas partículas do composto farmacêutico. As pequenas partículas podem ser esterilizadas pelas técnicas indicadas abaixo, ou as pequenas partículas podem ser reconstituídas em um meio aquoso e esterilizadas. A etapa de proporcionar um sistema multífase inclui as etapas de: (1) misturar um solvente imiscível em água com o composto farmaceuti-camente efetivo, para definir uma solução orgânica; (2) preparar uma solução aquosa com ou mais compostos superficialmente ativos; e (3) misturar a solução orgânica com a solução aquosa, para formar o sistema multifase. A etapa de misturar a fase orgânica e a fase aquosa inclui o uso de homoge-neizadores de folga entre pistões, moinhos coloidais, equipamento de agitação de alta rotação, equipamento de extrusão, equipamento de agitação ou sacudi mento manual, microfluidizador, ou outros equipamentos ou técnicas para proporcionar condições de alto cisalhamento.

Precipitação solvente anti-solvente As dispersões de pequenas partículas também podem ser preparadas por uso de técnica de precipitação solvente antí-solvente, descrita nas patentes U.S. N° 5.118.528 e 5.100.591, que são aqui incorporadas por referência e fazendo parte deste relatório descritivo. O processo inclui as etapas de: (1) preparar uma fase líquida de uma substância biologicamente ativa em um solvente ou uma mistura de solventes, no qual podem ser adicionados um ou mais tensoativos; {2) preparar uma segunda fase líquida de um não-solvente ou uma mistura de não-solventes, o não-solvente sendo miscível com o solvente ou mistura de solventes para a substância; (3) adicionar conjuntamente as soluções de (1) e (2) com agitação; e (4} remoção de solventes indesejados para produzir uma dispersão de pequenas partículas.

Precipitação por inversão de fase As dispersões de pequenas partículas podem ser formadas por uso de precipitação por inversão de fase, como descrito nas patentes U.S, Ν° 6.235.224, 6.143.211 e no pedido de patente U.S. N° 2001/0042932, cada um dos quais é incorporado aqui por referência e feito parte dela. A inversão de fase é um termo usado para descrever o fenômeno físico por meio do qual um polímero, dissolvido em um sistema solvente de fase contínua, é invertido em uma rede macromolecular sólida, na qual o polímero é a fase contínua. Um método para induzir a inversão de fase é por adição de um não-solvente à fase contínua. O polímero sofre uma transição de fase única para uma mistura de duas fases estável; frações rica em polímero e pobre em polímero. Gotículas micelares de não-solvente na fase rica em polímero serve como sítios de nucleação e ficam revestidas com o polímero. A patente '224 descreve que a inversão de fase de soluções poliméricas, sob determinadas condições, pode acarretar formação espontânea de micropartículas distintas, incluindo nanopartículas. A patente '224 descreve a dissolução ou dispersão de um polímero em um solvente. Um agente farmacêutico é também dissolvido ou disperso no solvente. O polímero, o agente e o solvente formam conjuntamente uma mistura tendo uma fase contínua, em que o solvente é a fase contínua. A mistura é então introduzida a um excesso de pelo menos dez vezes de um não-solvente miscível, para fazer com que a formação espontânea das micropartículas encapsuladas do agente tendo um tamanho de partícula entre 10 nm e 10 ocm. O tamanho de partícula é influenciado pela relação volumétrica de solvente : não-solvente, concentração do polímero, a viscosidade da solução polímero - solvente, o peso molecular do polímero, e as características do par solvente - não-solvente.

Precipitacão por variação de pH

As dispersões de pequenas partículas podem ser formadas por técnicas de precipitação por variação de pH. Essas técnicas incluem, tipicamente, uma etapa de dissolução de um fármaco em uma solução tendo um pH no qual o fármaco é solúvel, seguida pela etapa de variação do pH a um ponto no qual o fármaco não é mais solúvel. O pH pode ser ácido ou básico, dependendo do composto farmacêutico particular. A solução é depois neutralizada para formar uma dispersão de pequenas partículas. Um processo de precipitação por variação de pH adequado é descrito na patente U.S. N° 5.665.331, que é aqui incorporada por referência e feita parte dela. O processo inclui a etapa de dissolver o agente farmacêutico, juntamente com um modificador de crescimento cristalino (CGM) em uma solução alcalina e depois neutralizar a solução com um ácido, na presença de um agente ou a-gentes superficial mente ativos modificadores superficiais adequados, para formar um dispersão de pequena partícula do agente farmacêutico. A etapa de precipitação pode ser seguida pelas etapas de diafiltração e purificação da dispersão, seguido por ajuste da concentração da dispersão a um nível desejado.

Outros exemplos de processos de precipitação por variação de pH são descritos nas patentes U.S. N° 5.716.642, 5.662.883, 5.560,932 e 4.608.278, que são aqui incorporadas por referência e são fazendo parte deste relatório descritivo. Método de precipitação por infusão As técnicas de precipitação por infusão, para formar dispersões de pequenas partículas, são descritas nas patentes U.S. N° 4,997.454 e 4.826.689, que são aqui incorporadas por referência e são fazendo parte deste relatório descritivo. Primeiro, um composto sólido adequado é dissolvido em um solvente orgânico adequado, para formar uma mistura solvente. Depois, um não-solvente precipitante miscível com o solvente orgânico é infundido na mistura solvente, a uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 100°C e a uma taxa de infusão de cerca de 0,01 ml por minuto a cerca de 1.000 ml_ por minuto por volume de 50 mL, para produzir uma suspensão de partículas sólidas não agregadas precipitadas do composto, com um diâmetro médio substancial mente uniforme inferior a 10 «m A mistura (por exemplo, por agitação) da solução sendo infundida com o não-solvente precipitante é preferida. O não-solvente pode conter um tensoativo para estabilizar as partículas contra agregação. As partículas são depois separadas do solvente. Dependendo do composto sólido e do tamanho de partícula desejado, os parâmetros de temperatura, relação de não-solvente para solvente, taxa de infusão, velocidade de agitação e volume podem ser variados de acordo com a invenção. O tamanho de partícula é proporcional à relação dos volumes de não-solvente : solvente e á temperatura de infusão e é inversamente proporcional à taxa de infusão e à velocidade de agitação, O não-solvente precipitante pode ser aquoso ou não aquoso, dependendo da solu-bilidade relativa do composto e do veiculo de suspensão desejado. Precipitação por variação de temperatura As técnicas de precipitação por variação de temperatura podem ser também usadas para formar as dispersões de pequenas partículas. Essa técnica é descrita na patente U.S. N° 5.188.837, que é aqui incorporada por referência e feita parte dela. Em uma concretização da invenção, liposferas são preparadas pelas etapas de: (1) fundir ou dissolver uma substância, tal como um fármaco a ser liberado em um veículo em fusão, para formar um líquido da substância a ser liberada; (2) adicionar um fosfolipídeo juntamente com um meio aquoso à substância ou veículo fundido, a uma temperatura mais alta do que a temperatura de fusão da substância ou veículo; (3) mistura da suspensão a uma temperatura acima da temperatura de fusão do veículo, até que seja obtida uma preparação fina homogênea; e depois (4) res-friar, rapidamente, a preparação à temperatura ambiente ou abaixo dela. Precipitação cor evaporação de solvente As técnicas de precipitação por evaporação de solvente são descritas na patente U.S. N° 4.973.465, que é aqui incorporada por referência e feita parte dela. A patente '465 descreve métodos para preparar micro-cristais, incluindo as etapas de: (1) proporcionar uma solução de uma composição farmacêutica e um fosfolipídío dissolvidos em um solvente orgânico ou combinação de solventes comum; (2) evaporar o solvente ou solventes; e (3) suspender o filme obtido por evaporação do solvente ou solventes em uma solução aquosa por agitação vigorosa, para formar uma dispersões de pequenas partículas. O solvente pode ser removido por adição de energia à solução, para evaporar uma quantidade suficiente do solvente, para provocar precipitação do composto. O solvente também pode ser removido por outras técnicas bem conhecidas, tal como aplicação de vácuo á solução ou sopro de nitrogênio na solução.

Precipitação por reação A precipitação por reação inclui as etapas de dissolver o composto farmacêutico em um solvente adequado, para formar uma solução. O composto deve ser adicionado em uma quantidade no ou abaixo do ponto de saturação do composto no solvente, O composto é modificado por reação com um agente químico ou por modificação, em resposta à adição de energia, tal como calor ou luz UV ou similar, de modo que o composto modificado tenha uma menor solubilidade no solvente e precipite da solução, para formar pequenas partículas.

Precipitação por fluído comprimido Uma técnica adequada para precipitação por fluido comprimido é descrita no pedido de patente internacional WO 97/14407 de Johnston, que é aqui incorporado por referência e feito parte dela. O método inclui as etapas de dissolver um fármaco insolúvel em água em um solvente, para formar uma solução. A solução é depois aspergida em um fluido comprimido, que pode ser um gás, um líquido ou um fluido supercrítico. A adição do fluido comprimido a uma solução de um soluto em um solvente faz com que o so-luto atinja ou se aproxime do estado supersaturado e precipite como partículas finas. Nesse caso, o fluido comprimido age como um anti-solvente, que baixa a densidade da energia de coesão do solvente no qual o fármaco é dissolvido.

Alternativamente, o fármaco pode ser dissolvido no fluido comprimido, que é depois aspergido em uma fase aquosa. A rápida expansão do fluido comprimido reduz o poder solvente do fluido, o que, por sua vez, faz com que o soluto precipite como pequenas partículas na fase aquosa. Nesse caso, o fluido comprimido age como um solvente.

Para estabilizar as partículas contra agregação, um modificador superficial, tal como um tensoativo, é incluído nessa técnica. Há várias outras metodologias para preparar dispersões de pequenas partículas. A presente invenção proporciona uma metodologia para esterilização terminal dessas dispersões, sem afetar significativamente a eficiência da preparação. IV. Tipos de dispersões de pequenas partículas Uma dispersão de pequenas partículas pode ser criada de uma região hidrofóbica no sistema aquoso {por exemplo, aglomeração de tensoa-tivo, cavidade de ciclodextrina, gotícula de óleo) e no composto farmaceuti-camente ativo, ou da própria região hidrofóbica se for farmaceuticamente ativa. A região hidrofóbica pode associar-se com o composto farmaceuticamente ativo por vários mecanismos diferentes na dispersão de pequenas partículas. Por exemplo, a região hidrofóbica pode ser associada com o composto farmaceuticamente ativo por meio de uma ligação covalente, ligação iônica, interações dipolo-dipolo, interações dipólo-dipólo induzidas, ou forças de Van Der Waals. Além disso, o composto farmaceuticamente ativo pode ser encapsulado na região hidrofóbica. A. Regiões hidrofòbicas Conjuntos de tensoativos As regiões hidrofòbicas são conhecidas por formarem-se em solução aquosa de tensoativo único ou combinações de tensoativos do tipo anfifílioo em solução aquosa (por exemplo, fosfolípídeos). Os conjuntos de tensoativos incluem micelas (Figura 1), micelas reversas (Figura 2), micelas mistas, micelas mistas reversas, forma I ame lar (Figura 3), forma lamelar reversa, fase hexagonal (Figura 4), fase hexagonal reversa, fases cúbicas (Figura 5), fases cúbicas reversas, fases esponja L3, fases esponja L3 reversas e fases intermediárias. A formação de fases normais ou reversas depende do tipo de tensoativo, concentração de tensoativo, pressão e temperatura. Co-quelatos também se encaixam nessa classe. A Figura 1 mostra uma micela 10, tendo várias moléculas anfifili-cas 12 espaçadas circunferencialmente entre si e tendo caudas hidrofòbicas apoiares 14 das moléculas anfifílícas se estendendo axialmente para dentro, definindo um núcleo 16 e os grupos de cabeça hidrofílicos polares 18 se estendendo para longe do núcleo, para definir uma superfície 19. A Figura 2 mostra uma micela reversa 20, que é a mesma em todos os aspectos à micela da Figura 1, exceto que os grupos de cabeça polares 18 se estendem para dentro na direção do núcleo e as caudas apoiares se estendem para longe do núcleo. Isso vai ser verdade para as fases em geral e para as suas contra partes reversas. Desse modo, uma figura para cada forma reversa foi omitida. A Figura 3 mostra uma fase I amei ar 30. A fase lamelar 30 tem moléculas anfifílicas espaçadas entre si 12, formando estruturas de duas camadas empilhadas 32. A área entre as estruturas de camadas duplas 32 e a área entre as caudas hidrofóbicas é conhecida como camadas de paliçada 34 e 36. A camada de paliçada 34 é hidrofóbica e a camada de paliçada 36 é hidrofílica. A Figura 4 mostra a fase hexagonal 40, A fase hexagonal pode ser considerada como uma série de mi celas normais (Figura 1) empilhadas na parte de topo de uma outra, para formar estruturas similares a tubos 42. A Figura 5 mostra um exemplo de uma fase cúbica 50. Sete fases cúbicas foram identificadas até hoje e a estrutura descrita experimentalmente. A fase cúbica bicontínua 50 tem uma série de estruturas de camadas duplas 32, que definem uma rede interligada de tubos interceptantes proporcionando poros aquosos 52, A fase L3 é descrita na patente U.S. 5.531.925, que é aqui incorporada por referência e feita parte dela. A fase L3 é muito similar às fases cúbicas, mas carente da ordem de faixa mais longa da fase cúbica.

Agentes complexantes As regiões hidrofóbicas também podem ser formadas em solução aquosa por adição de agentes complexantes, tais como eiclodextrinas. As eiclodextrinas também são co mu mente usadas para interagir com um composto de medicamento insolúvel em solução aquosa, como descrito na patente U.S, 4.764,604, que é aqui incorporada por referência e feita parte dela.

Dispersões de duas fases As regiões hidrofóbicas em um sistema aquoso podem ser também formadas de vários sistemas de duas fases heterogêneos, incluindo emulsões, microemulsões, suspensões, bem como outros.

Como mencionado acima, a presente invenção pode ser praticada com quaisquer dessas formulações, nas quais o composto farmacêutica- mente ativo se associa com a região hidrofóbica, para formar uma dispersão de pequenas partículas, ou da própria região hidrofóbica se for farmaceuti-camente ativa. O composto farmaceuticamente ativo pode ser incorporado na região hidrofóbica, de quaisquer desses tipos de formulações, pelos vários mecanismos mencionados acima. Muitos desses sistemas são descritos em detalhes em "Surfactants and Polymers in Aqueous Solution", 2003, John Wiley and Sons, que é aqui incorporado por referência e feito parte dela. V. Tensoativos As classes substancialmente importantes e seguras de tensoativos anfifílicos incluem fosfolipídios. Os fosfolipídios são, tipicamente, derivados de triglicerol tendo dois grupos hidroxila do éster de glicerol ligados a ácidos graxos (definindo uma cauda polar), um grupo hidroxila terminal é ligado a ácido fosfórico. O ácido fosfórico é, por sua vez, ligado a outro composto (por exemplo, colina, etanolamina, etilamina, glicerol ou L-serina), para definir um grupo de cabeça polar. Os fosfolipídios adequados incluem, por exemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinosi-nositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolipídios, fosfolipídio de ovo ou soja, ou uma combinação deles. O fosfolipídio pode ser salinizado ou dessalinizado, hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou natural, semi-sintético ou sintético.

Os tensoativos adequados da presente invenção incluem tensoativos aniônicos, tensoativos catiônicos, tensoativos não iônicos, tensoativos zwitteriônicos ou moléculas biológicas superficialmente ativas. Os tensoativos aniônicos e zwitteriônicos adequados incluem, mas não são limitados a, laurato de potássio, laurilsulfato de sódio, dodecilsulfato de sódio, alquil poli (sulfatos de oxietileno), alginato de sódio, sulfossuccinato de dioctila e sódio, ésteres glicerílicos, carboximetilcelulose de sódio, ácido cólico e outros ácidos da bílis (por exemplo, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico) e os seus sais (por exemplo, de-soxicolato de sódio, etc.). Os tensoativos catiônicos incluem, mas não são limitados a, compostos de amônio quaternário, tais como cloreto de benzal-cônio, brometo de cetiltrimetilamônio, cloreto de laurildimetilbenzilamônio, cloridratos de acila e carnitina ou halogenetos de alquila e piridínio.

Os tensoativos não iônicos adequados incluem: ésteres de álco-ois graxos de polioxietileno (Macrogol e Brij), ésteres de ácido graxos de po-lioxietileno sorbitano (polissorbatos), ésteres de ácidos graxos de polioxietileno (Myrj), ésteres de sorbitan (Span), monoestearato de glicerol, poli (gli-cóis etilênicos), poli (glicóis propilênicos), álcool cetílico, álcool cetoestearíli-co, álcool estearílico, poli (éteres - álcoois de arila e alquila), copolímeros de polioxietileno - polioxipropileno (poloxâmeros), polaxaminas, metilcelulose, hidroxicelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose na-nocristalina, polissacarídeos incluindo amido e derivados de amido, hidroxie-tilamido (HES), poli (álcool vinílico) e polivinilpirrolidona. Em uma forma preferida da invenção, o tensoativo não iônico é um copolímero de polioxietileno e polioxipropileno e, de preferência, um copolímero em bloco de glicol propi-lênico e glicol etilênico. Esses polímeros são vendidos com o nome comercial POLOXAMER, também algumas vezes referido como PLURONIC®, e vendido por diversos fornecedores, incluindo BASF, Spectrum Chemical e Ruger. Entre os ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, estão incluídos aqueles tendo cadeias alquílicas curtas. Um exemplo de tal tensoativo é SOLUTOL® HS 15, polietileno-660-hidroxiestearato, produzido pela BASF Aktiengesellschaft.

As moléculas biológicas superficialmente ativas incluem moléculas tais como albumina, caseína, heparina, hirudina ou outras proteínas adequadas.

Para formas de dosagem orais, um ou mais dos seguintes exci-pientes podem ser utilizados: gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), goma acácia, colesterol, tragacanta, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estea-rato de cálcio, monoestearato de glicerila, álcool cetoestearílico, cera emulsi-ficante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres alquílicos de polioxietileno, por exemplo, éteres de macrogol, tal como cetomacrogol 1000, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, por exemplo, os Tweens® disponíveis comercialmente, poli (glicóis etilênicos), poli (estearatos de oxietileno), dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil sul fato de sódio, ca rboxí metí l celulose de cálcio, carboxime-tilcel ulose de sódio, metílcelulose, hidroxietilcelulose, h i d roxi propi I cel ul ose, ftalato de hidroxi propilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de magnésio e alumínio, trietanolamina, poli {álcool vinílico) (PVA} ou polivinilpirroli-dona (PVP). A maior parte desses excipientes é descrita em detalhe no "Handbook of Pharmaceutical Excipients", publicado conjuntamente pela American Pharmaceutical Association e a The Pharmaceutical Society da Grã-Bretanha, The Pharmaceutical Press, 1986, Os modificadores superficiais são comercial mente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas no ramo. Dois ou mais modificadores superficiais podem ser u-sados em combinação. VI. Efeitos de estabilização de alta por exemplo, em dispersões de pequenaspartículas Alta pressão pode estabilizar sistemas de pequenas partículas por vários diferentes mecanismos, que podem ser, em origem, termodinâmicos (volume de reação) ou cinéticos (volume de ativação). Além disso, alta pressão pode estabilizar química e/ou fisicamente o ingrediente farmacêutica mente ativo, os tensoatívos e/ou a associação medicamento / região hidro-fóbica, durante todo o ciclo de esterilização. Um exemplo de estabilização termodinâmica é o efeito da alta pressão no ponto de névoa dos tensoatívos de polioxietileno. Para esses sistemas, os pontos de névoa são conhecidos por aumentar por compressão, devido ao aumento da ligação de hidrogênio e a ruptura da ligação hídrofóbíca. Conseqüentemente, as dispersões de pequenas partículas, que são instáveis durante operação em autoclave, devido à precipitação do ponto de névoa, podem ser estabilizadas por execução de esterilização terminal em pressões mais altas, de modo que o ponto de névoa do sistema tensoatívo seja superior a 121°C.

Exemplo 1 Esterilização em alta pressão de uma nanossuspensão de itraconazol Uma nanossuspensão de itraconazol a 1%, contendo 0,1 % de poloxâmero 188, 0,1% de desoxicolato e 2,2% de glicerina, foi produzida usando-se um procedimento de microprecipitação - homogeneização combi- natório (pedido de patente U.S. 2002/0127278 A1). A distribuição de tamanhos de partícula inicial, medida por dispersão de luz estática (Horiba LA-920), é apresentada na Figura 7.

Como um controle positivo, uma amostra de 5 mL da nanossus-pensão foi primeiro esterilizada, usando-se um ciclo de operação em autoei ave normal de 121°C por 15 minutos. Isso resultou em agregação significativa das partículas, como mostrado pelos dados de dispersão de luz na Figura 8. A agregação desse tipo é típica para nanossuspensões estabilizadas com tensoativos, cujos pontos de névoa são inferiores a 121 °C (ponto de névoa de Poloxâmero 188 = - 110°C).

Em contraste, quando a mesma nanossuspensão foi esterilizada por uso do ciclo de esterilização em alta pressão, mostrado na Figura 9, a distribuição dos tamanhos de partícula resultante da nanossuspensão de itraconazol a 1% se manteve completamente inalterada, como mostrado na Figura 10. VII. Equipamento e Metodologias de esterilização em alta pressão Os instrumentos de esterilização em alta pressão têm, tipicamente, uma câmara de esterilização com controles de temperatura e pressão. A câmara tem uma tampa, que é fechada firmemente enquanto em uso. O aparelho é capaz de atingir pressões de até 1.000 MPa. O aparelho tem também uma fonte térmica, que pode aquecer a câmara de esterilização a uma temperatura igual ou acima de 120°C. O processo para usar o aparelho inclui as etapas de proporcionar um sistema em uma forma desejada. No caso de preparações farmacêuticas, a preparação vai ser em forma de pó, solução ou como uma dispersão aquosa de partículas. Em uma forma preferida da invenção, a preparação farmacêutica fica contida dentro de um recipiente, que varia em volume ou forma, em resposta à pressão aplicada no recipiente. Esses recipientes podem incluir um recipiente polimérico flexível ou outro recipiente flexível, tal como um tambor de seringa, um cartucho para um injetor a jato ou um inalador de dose medida. Esses recipientes vão ser discutidos em mais detalhes abaixo. A presente invenção considera ainda a adição da preparação farma- cêutica diretamente na câmara de esterilização. A preparação farmacêutica é inserida na câmara de esterilização, na qual a preparação vai ser submetida a uma variação em pressão, uma variação em temperatura ou ambas simultaneamente. Diferente das atuais autoclaves para esterilização I.V. de recipientes e assemelhados, que apenas atingem pressões inferiores a 0,25 MPa, o presente processo submete a preparação a pressões superiores a 0,25 MPa. Em uma forma preferida da invenção, as preparações vão ser submetidas a pressões acima de 0,25 MPa a cerca de 1.500 MPa, particularmente, de 0,25 MPa a cerca de 700 MPa, e quaisquer das faixas ou combinações delas. A presente invenção inclui ainda aplicar temperatura e pressão de modo a minimizar o período no qual a preparação é exposta a temperaturas superiores a 25°C. De preferência, a temperatura do sistema vai ser superior a 70°C, particularmente, 90°C, mais particularmente, 100°C e, especialmente, 120°C e mais alta. Vários perfis de temperatura - tempo - pressão, tal como aquele mostrado na Figura 6, podem ser empregados para esterilizar a preparação sem provocar uma variação do estado estável para o estado instável da preparação.

Em particular, a Figura 6 mostra um perfil de temperatura - tempo - pressão, ao qual uma preparação farmacêutica é exposta a pressões em torno de 700 MPa e energia é adicionada para aumentar a temperatura a cerca de 121°C, por um período em um primeiro ciclo, seguido por um segundo ciclo de abaixamento da pressão à pressão atmosférica e abaixamen-to da pressão à temperatura ambiente por um período. A Figura 6 mostra que a preparação experimenta rápidas variações de temperatura, durante cada pulso de pressão. Essas variações de temperatura são induzidas por aquecimento adiabático instantâneo e resfriamento do produto de compressão e descompressão, respectivamente. Os tempos típicos para obter esterilidade são da ordem de minutos, em que 2 ou mais ciclos são usados. A preparação farmacêutica é considerada esterilizada, quando a probabilidade de uma unidade não estéril é igual ou menor do que um em um milhão. Isso satisfaz os requisitos das farmacopéias dos Estados Unidos, Europa e Japão. VIII. Letaiidade do processo de esterilização A nanossuspensão de itraconazol a 1% processada acima, u-sando um ciclo de esterilização a alta pressão, está sendo atualmente testada para esterilidade. Em solução salina, o efeito de esterilização em alta pressão na letaiidade de Bacillus stearothermophilus já foi demonstrado (u-sando-se a mais termicameníe resistente das cepas mencionadas para demonstrar a alta resistência térmica a úmido com relação à carga biológica -consultar a referência ANSI/AAMI/ISO 11134-1993, "Sterilization of health care products - Requirements for validatíon and routine control - Industrial moist heat sterilization". O padrão norte-americano foi desenvolvido pela Associação para o avanço de instrumentação médica e aprovado pelo American National Standards Institute, página 12, seção A.6.6). As unidades de teste e controle inoculadas com pelo menos um milhão de esporos de Bacillus stearothermophilus foram submetidas a dois processos diferentes - o primeiro processo usou uma pressão de aproximadamente 600 MPa por 1 minutos e o segundo processo usou uma pressão de aproximadamente 600 MPa por seis ciclos de 10 segundos. As temperaturas inicial e mais alta em ambos os processos foram 90°C e 121°C, respectivamente. Não foram encontrados quaisquer sobreviventes nas soluções salinas para ambos os processos (consultar Tabela 1). Prevê-se que resultados similares vão ser encontrados quando a nanossuspensão de itraconazol a 1% for inoculada e esterilizada.

Tabela 1: Letaiidade de Bacillus stearothermophilus em dois processos de esterilização a alta pressão Solução ______________ Condições de esterilização_____________ CFU/mL

Solução Salina 1 - controle Nenhuma 1,9E106 Solução Salina 1 - esterili- 600 MPa, um ciclo de 1 minuto, 0 zada temperatura inicial = 90°C, tempera _______________________________tura em alta pressão = 121°C

Solução Salina 2 - controle Nenhuma 3,7E106 Solução Salina 1 - esterili- 600 MPa, seis ciclos de 1 Minuto, 0 zada temperatura inicial = 90°C, tempera- _______________________________tura em alta pressão = 121°C__________________ IX. Recipientes Vários recipientes, de preferência, aqueles usados como dispositivos médicos (por exemplo, para administração farmacêutica, diálise renal e coleta / processamento de sangue, podem ser esterilizados por processos da presente invenção. Os exemplos desses recipientes incluem, mas não são limitados a, conjuntos de administração de fluido (incluindo aqueles contendo seringas), montagens de coleta de sangue (por exemplo, unidades de embalagem de sangue), montagens descartáveis para processamento de sangue automático, montagens dialisadoras e sacos de diálise peritoneal, cateteres e montagens. Tipicamente, esses sistemas vão conter um elemento de transferência de fluido (por exemplo, tubagem). A Figura 11 mostra um recipiente de materiais fluidos 150, tendo duas paredes laterais 152 definindo uma câmara 154 entre elas. Um elemento de acesso 155 proporciona acesso estéril para o conteúdo do recipiente. A Figura 12 mostra um recipiente de câmaras múltiplas 160, tendo uma primeira e uma segunda câmaras 162, 164, conectadas por um selo des-prendível 166. Esses recipientes de câmaras múltiplas são particularmente adequados para armazenar um líquido em uma câmara e um pó na segunda câmara, ou líquido em ambas as câmaras. O selo desprendível propicia mistura dos componentes, pouco antes do uso. Os recipientes de câmaras múltiplas adequados incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos nas patentes U.S. 5.577.369, 6.017.598, aqui incorporadas por referência e fazendo parte deste relatório descritivo. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que o recipiente é selecionado do grupo consiste em um recipiente de fluido selado, uma seringa e uma tubagem selada.

Em uma forma preferida da invenção, as paredes laterais são feitas de um polímero desprovido de PVC. As paredes laterais podem ser formadas de uma estrutura monocamada 170 (Figura 13), ou uma camada múltipla 171 tendo uma primeira e segunda camadas 174, 176, como mostrado na Figura 14. Considera-se que tenha mais de 2 camadas no filme. Em outra forma da invenção, as paredes laterais não são orientadas e não são consideradas filmes termicamente contraíveis.

Os polímeros desprovidos de PVC, adequados para formação das paredes laterais, incluem poliolefinas, copolímeros de etileno e acrilato de alquila inferior, copolímeros de etileno e acrilato de alquila substituída com alquila inferior, copolímeros de etileno e acetato de vinila, polibutadie-nos, poliésteres, poliamidas e copolímeros de estireno e hidrocarbonetos.

As poliolefinas adequadas incluem homopolímeros e copolímeros obtidos por polimerização de alfa-olefinas contendo de 2 a 20 átomos de carbono e, particularmente, de 2 a 10 átomos de carbono. Portanto, as poliolefinas adequadas incluem polímeros e copolímeros de propileno, etileno, buteno-1, penteno-1, 4-metil-1-penteno, hexeno-1, hepteno-1, octeno-1, no-neno-1 e deceno-1. Particularmente, a poliolefina é um homopolímero ou copolímero de propileno ou um homopolímero ou copolímero de polietileno.

Os homopolímeros adequados de polipropileno podem ter uma estereoquímica de bloco amorfo, isotático, sindiotático, atático, hemiisotático ou estéreo. Em uma forma preferida da invenção, o homopolímero de polipropileno é obtido por uso de um catalisador de sítio único.

Os copolímeros adequados de propileno são obtidos por polimerização de um monômero de propileno com uma α-olefina tendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em uma forma particularmente preferida da invenção, o propileno é copolimerizado com etileno em uma proporção em peso de cerca de 1% a cerca de 20%, particularmente, de cerca de 1% a cerca de 10% e, especialmente, de 2% a cerca de 5% em peso do copolímero. Os copolímeros de propileno e etileno podem ser copolímeros aleatórios ou em bloco. Em uma forma preferida da invenção, o copolímero de propileno é obtido por uso de um catalisador de sítio único.

Também é possível usar uma mistura de copolímeros de polipropileno e α-olefina, em que os copolímeros de propileno podem variar em função do número de átomos de carbono na α-olefina. Por exemplo, a presente invenção considera misturas de copolímeros de propileno e a-olefina, em que um copolímero tem uma α-olefina de 2 átomos de carbono e outro copolímero tem uma α-olefina de 4 átomos de carbono. Também é possível usar qualquer combinação de α-olefinas de 2 a 20 átomos de carbono e, particularmente, de 2 a 8 átomos de carbono. Conseqüentemente, a presente invenção considera misturas de copolímeros de propileno e α-olefina, em que uma primeira e uma segunda α-olefinas têm a seguinte combinação de números de átomos de carbono: 2 e 6, 2 e 8, 4 e 6, e 4 e 8. Considera-se também o uso de mais de 2 copolímeros de polipropileno e α-olefina na mistura. Os polímeros adequados podem ser obtidos usando um procedimento "catalloy".

Pode ser também desejável usar um polipropileno de alta resistência em fusão. Os polipropilenos de alta resistência em fusão podem ser um homopolímero ou copolímero de polipropileno tendo um índice de fluidez em fusão dentro da faixa de 10 gramas/10 min a 800 gramas/10 min, particularmente, 30 gramas/10 min a 200 gramas/10 min, ou qualquer faixa ou combinação de faixas delas. Os polipropilenos de alta resistência em fusão são conhecidos por terem ramificações de cadeias longas de extremidades livres de unidades de propileno. Os processos de preparação de polipropilenos, que apresentam uma característica de alta resistência em fusão, foram descritos nas patentes U.S. 4.916.198, 5.047.485 e 5.605.936, que são aqui incorporados por referência e fazendo parte deste relatório descritivo. Um desses processos inclui irradiar um polímero de propileno linear em um meio físico no qual a concentração de oxigênio ativo é cerca de 15% em volume com alta radiação de energia de ionização, a uma dose de 1 a 104 megarads por minuto, por um período de tempo suficiente para fazer com que ocorra cisão de cadeia do polímero de propileno linear, mas insuficiente para fazer com que o material fique gelatinoso. A irradiação resulta em cisão de cadeia. A recombinação subseqüente dos fragmentos de cadeia resulta na formação de novas cadeias, bem como união dos fragmentos de cadeias em cadeiras, para formar ramificações. Isso resulta ainda no material de polímero de propileno, não linear, de alto peso molecular, ramificado de cadeias longas de extremidades livres. A radiação é mantida, até formação de uma quantidade significativa de ramificações de cadeias longas. O material é depois tratado para desativar substancialmente todos os radicais livres presentes no material irradiado.

Os polipropileno de alta resistência em fusão também pode ser obtido como descrito na patente U.S. 5.416.169, que é aqui incorporada inteiramente por referência e passa a fazer parte deste relatório descritivo, quando um peróxido orgânico específico (peroxidicarbonato de di-2-etilhexila) é reagido com um polipropileno, sob condições específicas, seguido por amassamento em fusão. Esses polipropilenos são polipropilenos cristalinos, lineares tendo um coeficiente de ramificação substancialmente de 1 e, portanto, não tem qualquer ramificação de cadeias longas de extremidades livres e vai ter uma viscosidade intrínseca de cerca de 2,5 dL/g a 10 dL/g.

Os homopolímeros de etileno adequados incluem aqueles tendo uma densidade superior a 0,915 g/cm3 e inclui polietileno de baixa densidade (LDPE), polietileno de densidade média (MDPE) e polietileno de alta densidade (HDPE).

Os copolímeros adequados de etileno são obtidos por polimeri-zação de monômeros de etileno com uma α-olefina tendo de 3 a 20 átomos de carbono, particularmente, 3-10 átomos de carbono e, especialmente, de 4 a 8 átomos de carbono. Também é desejável que os copolímeros de etileno tenham uma densidade, medida de acordo com ASTM D-792, inferior a cerca de 0,915 g/cm3 e, particularmente, inferior a cerca de 0,910 g/cm3 e, especialmente, inferior a cerca de 0,900 g/cm3. Esses polímeros são fre-qüentemente referidos como VLDPE (polietileno de densidade muito baixa) ou ULDPE (polietileno de densidade ultrabaixa). De preferência, os copolímeros de etileno e α-olefina são produzidos usando um catalisador de sítio único e, particularmente, sistemas catalisadores de metaloceno. Acredita-se que os catalisadores de sítio único tenham uma posição de catalisador esté-rica e eletronicamente equivalente, única, em oposição aos catalisadores do tipo Ziegler-Natta, que são conhecidos por ter uma mistura de sítios de catalisador. Os copolímeros de etileno - α-olefina catalisador por sítio único são vendidos pela Dow com o nome comercial AFFINITY, DuPont com o nome comercial ENGAGE® e Exxon com o nome comercial EXACT. Esses copolímeros devem ser algumas vezes aqui referidos como m-ULDPE. (Diagrama 2) Ri e R2 são alquilas tendo 1-17 átomos de carbono e podem ter 0 mesmo número de átomos de carbono ou ter um número diferente de átomos de carbono. Desse modo, 0 termo "acrilatos de alquila substituídos com alquila" inclui, mas não é limitado a, metacrilato de metila, metacrilato de eti-la, etacrilato de metila, etacrilato de etila, metacrilato de butila, etacrilato de butila e similares.

Os polibutadienos adequados incluem os produtos de adição 1,2 e 1,4 de 1,3-butadieno (esses devem ser referidos coletivamente como polibutadienos). Em uma forma particularmente preferida da invenção, o polímero é um produto de adição 1,2 de 1,3-butadieno (esse deve ser referido co- Os copolímeros adequados de etileno também incluem copolí-meros de etileno e acrilato de alquila inferior, copolímeros de etileno e acrila-to de alquila substituída com alquila inferior e copolímeros de etileno e acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila de cerca de 8% a cerca de 40% do copolímero. O termo "acrilato de alquila inferior" se refere a como-nômeros tendo a fórmula apresentada no Diagrama 1: (Diagrama 1) O grupo R se refere a alquilas tendo de 1 a 17 átomos de carbono. Desse modo, o termo "acrilatos de alquila inferior" inclui, mas não é limitado a, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila e similares. O termo "acrilatos de alquila substituídos com alquila" se refere a comonômeros tendo a fórmula apresentada no Diagrama 1: mo "1,2-polibutadienos"). Em uma forma mais particularmente preferida da invenção, o polímero de interesse é um 1,2-polibutadieno sindiotático e, especialmente, um 1,2-polibutadieno sindiotático de baixa cristalinidade. Em uma forma preferida da invenção, o 1,2-polibutadieno sindiotático de baixa cristalinidade vai ter uma cristalinidade inferior a 50%, particularmente, inferior a cerca de 45%, mais particularmente, inferior a cerca de 40%, especialmente, de cerca de 13% a cerca de 40% e, mais especialmente, de cerca de 15% a cerca de 30%. Em uma forma preferida da invenção, o 1,2-polibutadieno sindiotático de baixa cristalinidade vai ter uma temperatura de ponto de fusão, medida de acordo com ASTM D 3418, de cerca de 70°C a cerca de 120°C. As resinas adequadas incluem aquelas vendidas pela JSR (Japan Synthetic Rubber) com as designações de grau: JSR RB 810, JSR RB 820 e JSR RB 830.

Os poliésteres adequados incluem os produtos de condensação de ácidos di- ou policarboxílicos e álcoois di- ou poliidróxi, ou óxidos de al-quileno. Em uma forma preferida da invenção, o poliéster é um poli (éster-éter). Os poli (ésteres-éteres) adequados são obtidos da reação de ácido 1,4-ciclohexano dimetanol 1,4-ciclohexano dicarboxílico e poli (éter de te-trametilenoglicol) e devem ser referidos genericamente como PCCE. Os PCCEs adequados são vendidos pela Eastman com o nome comercial EC-DEL. Os poliésteres adequados incluem elastômeros de poliésteres, que são copolímeros em bloco de um segmento cristalino duro de poli (tereftalato de butileno) e um segundo segmento de poli (éteres-glicóis) (amorfos) macios. Esses elastômeros de poliésteres são vendidos pela Du Pont Chemical Company com o nome comercial HYTREL®.

As poliamidas adequadas incluem aquelas que resultam de uma reação de abertura de anel de lactamas tendo de 4 -12 átomos de carbono. Esse grupo de poliamidas inclui, portanto, náilon 6, náilon 10 e náilon 12. As poliamidas aceitáveis também incluem poliamidas alifáticas resultantes da reação de condensação de diaminas, tendo um número de átomos de carbono dentro de uma faixa de 2 -13 poliaminas alifáticas, resultantes de uma reação de condensação de diácidos tendo um número de átomos de carbo- no dentro de uma faixa de 2 -13 poliaminas, resultantes da reação de condensação de ácidos graxos dímeros, copolímeros contendo amidas. Desse modo, as poliaminas alifáticas adequadas incluem, por exemplo, náilon 6,6, náilon 6,10 e poliimidas de ácidos graxos dímeros. O estireno do copolímero de estireno e hidrocarboneto inclui es-tireno e os vários estirenos substituídos, incluindo estireno substituído com alquila e estireno substituído com halogênio. O grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Os exemplos específicos dos estirenos substituídos incluem alfa-metilestireno, beta-metilestireno, viniltolueno, 3-metilestireno, 4-metilestireno, 4-isopropilestireno, 2,4-dimetilestireno, o-cloroestireno, p-cloroestireno, o-bromoestireno, 2-cloro-4-meti lestireno, etc. Estireno é particularmente preferido. A porção hidrocarboneto do copolímero de estireno e hidrocarboneto inclui dienos conjugados. Os dienos conjugados, que podem ser utilizados, são aqueles contendo de 4 a cerca de 10 átomos de carbono e, mais geralmente, de 4 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem 1,3-butadieno, 2-metil-1,3-butadieno (isopreno), 2,3-dimetil-1,3-butadieno, cloro-preno, 1,3-pentadieno, 1,3-hexadieno, etc. As misturas desses dienos conjugados também podem ser usadas, tais como misturas de butadieno e isopreno. Os dienos conjugados preferidos são isopreno e 1,3-butadieno.

Os copolímeros de estireno e hidrocarboneto podem ser copolímeros em bloco, incluindo dibloco, tribloco, multibloco, bloco em estrela e suas misturas. Os exemplos específicos de copolímeros dibloco incluem estireno - butadieno, estireno - isopreno e os seus derivados hidrogenados. Os exemplos de polímeros tribloco incluem estireno - butadieno - estireno, estireno - isopreno - estireno, alfa-metilestireno - butadieno - alfa-metilestireno e alfa-metilestireno - isopreno - alfa-metilestireno e os seus derivados hidrogenados. A hidrogenação seletiva dos copolímeros em bloco mencionados acima pode ser conduzida por vários processos bem conhecidos, incluindo hidrogenação na presença de catalisadores tais como níquel Raney, metais nobres tais como platina, paládio, etc., e catalisadores de metais de transi- ção solúveis. Os processos de hidrogenação adequados, que podem ser usados, são aqueles nos quais o polímero ou copolímero contendo dieno é dissolvido em um diluente de hidrocarboneto inerte, tal como cicloexano e hidrogenado por reação com hidrogênio, na presença de um catalisador de hidrogenação solúvel. Esses procedimentos são descritos nas patentes U.S. 3.113.986 e 4.226.952, cujas descrições são aqui incorporadas por referência e fazem parte deste relatório descritivo.

Os copolímeros em bloco hidrogenados particularmente úteis são os copolímeros em bloco hidrogenados de estireno - isopreno - estireno, tal como polímero em bloco de estireno - (etileno / propileno) - estireno. Quando um copolímero em bloco de poliestireno - polibutadieno - poliestireno é hidrogenado, o produto resultante se parece com um bloco de copolímero regular de etileno e 1-buteno (EB). Como indicado acima, quando o dieno conjugado empregado é isopreno, o produto hidrogenado resultante se parece com um bloco de copolímero regular de etileno e propileno (EP). Um exemplo de um comercialmente disponível hidrogenado seletivamente é KRATON G-1652, que é um tribloco SBS hidrogenado, compreendendo 30% de blocos terminais de estireno e um equivalente de bloco intermediário é um copolímero de etileno e 1-buteno (EB). Esse copolímero em bloco hidrogenado é freqüentemente referido como SEBS. Kraton G-1657 é uma mistura de tribloco SEBS e dibloco SBS, que é também adequada. Outros copolímeros de SEBS ou SIS são vendidos pela Kurary com os nomes comerciais SETPON® e HYBRAR®.

Pode ser também desejável usar copolímeros em bloco de estireno e hidrocarboneto modificados por enxerto, por enxerto de um reagente de ácido monocarboxílico ou dicarboxílico alfa,beta-insaturado nos copolímeros em bloco hidrogenados seletivamente descritos acima.

Os copolímeros em bloco do dieno conjugado e do composto aromático de vinila são enxertados com um reagente de ácido monocarboxílico ou dicarboxílico alfa,beta-insaturado. Os reagentes de ácidos carboxíli-cos incluem os próprios ácidos carboxílicos e os seus derivados funcionais, tais como anidridos, imidas, sais metálicos, ésteres, etc., que são capazes de serem enxertados no copolímero em bloco hídrogenado seletivamente. O polímero enxertado vai conter, usualmente, de cerca de 0,1 a cerca de 20% e, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, com base no peso total do copolímero em bloco e do reagente de ácido carboxílico do ácido carboxílico enxertado. Os exemplos específicos de ácidos carboxílicos monobásicos úteis induem ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido cinâmico, ácido crotônico, anidrido acrílico, acrilato de sódio, acrilato de cálcio e acrila-to de magnésio, etc. Os exemplos de ácidos dicarboxílicos e os seus derivados úteis induem ácido maléico, anidrido maléíco, ácido fumárico, ácido me-sacôníco, ácido itacônico, ácido cítracõníco, anidrido itacônico, anidrido citra-côníeo, maleato de monometila, maleato monossódico, etc. O copolímero em bloco de estireno e hidrocarboneto pode ser modificado com um óleo, tal como SEBS modificado por óleo, vendido pela Shell Chemical Company com o nome comercial KRATON G2705.

Considera-se também que os filmes podem ser formados de misturas poliméricas dos componentes descritos acima. As misturas polimé-ricas particularmente adequadas são descritas na patente U.S, 5.849,843, que é aqui incorporada por referência e faz parte do presente relatório descritivo. Em uma forma preferida da invenção, uma camada vai ser fabricada de uma mistura tendo 2 componentes ou mais e, particular mente, três ou mais componentes. Essas misturas poliméricas podem formar um filme de camada única, ou podem ser incorporadas em filmes de camadas múltiplas, como descrito na patente U.S. 5.998.019, que é aqui incorporada por referência e faz parte deste relatório descritivo.

Composições de três componentes Em uma primeira concretização de um sistema de três componentes, o primeiro componente vai conferir resistência térmica e flexibilidade à composição. Esse componente pode ser selecionado do grupo consistindo em poli (alfa-olefinas) amorfas e é, de preferência, uma poliolefina flexível. Essas poliolefinas devem resistir às distorções para altas temperaturas acima de 121°C, tendo um ponto de fusão de pico superior a 130°C e serem altamente flexíveis, tendo um módulo não superior a 276 MPa (40.000 psí) e, particularmente, não superior a 138 MPa (20.000 psi). Além disso, determinados polipropilenos com alta sindiotaticidade vão também possuir as propriedades de alto ponto de fusão e baixo módulo. O primeiro componente deve constituir em peso dentro da faixa de 40 - 90% em peso da composição. O segundo componente da composição de três componentes é um polímero suscetível à RF, que confere capacidade de selagem por RF (radiofreqüência) para a composição e pode ser selecionado de quaisquer dos dois grupos de polímeros polares. O primeiro grupo consiste em copolí-meros de etileno tendo 50 - 85% de teor de etileno, com comonômeros selecionados do grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados de ésteres de ácido acrílico com álcoois tendo 1-10 átomos de carbono, derivados de ésteres de ácido metacrílico com álcoois tendo 1-10 átomos de carbono, acetato de vinila e álcool vinílico. O polímero suscetível à RF pode ser também selecionado de um segundo grupo consistindo em polímeros contendo segmentos de poliuretano, poliéster, poliuréia, poliimida, polis-sulfonas e poliamidas. Essas funcionalidades podem constituir entre 5 -100% do polímero suscetível à RF. O polímero suscetível à RF deve constituir entre a faixa de 5 a 50% em peso da composição.

De preferência, o componente RF é copolímeros de etileno e acrilato de metila, com acrilato de metila dentro da faixa de 15 a 25% em peso do polímero. O componente final do composto de três componentes assegura compatibilidade entre os primeiros dois componentes, e é selecionado de copolímeros em bloco estirênicos e é, de preferência, um anidrido maléico funcionalizado. O terceiro componente deve constituir dentro da faixa de 5 a 30% em peso da composição.

Em uma segunda concretização do filme de três componentes, o primeiro componente confere capacidade de selagem por RF e flexibilidade por toda a faixa de temperaturas desejada. O primeiro componente confere resistência a altas temperaturas ("polímero termicamente resistente"), e é selecionado do grupo consistindo em poliamidas, poliimidas, poliuretanos, polipropileno e polimetilpenteno. De preferência, o primeiro componente constitui dentro da faixa de 30 a 60% em peso da composição e é, de preferência, polipropileno. O segundo componente confere capacidade de sela-gem por RF e flexibilidade por toda a faixa de temperaturas desejada. O polímero RF é selecionado dos primeiro e segundo grupos identificados acima, com a exceção de etileno e álcool vinílico. O segundo componente deve constituir dentro da faixa de 30 a 60% em peso da composição. O terceiro componente garante compatibilidade entre os primeiros dois componentes e é selecionado dos co polí meros em bloco SEBS e é, de preferência, anidrido maléico funcionalizado, O terceiro componente deve constituir dentro da faixa de 5 a 30% em peso da composição.

Composições de quatro componentes O primeiro componente do filme de quatro componentes vai conferir resistência térmica. Esse componente pode ser selecionado de poliole-finas, particularmente, polipropilenos e, especial mente, copolímeros aleatórios de propüeno - alfa-olefina (PPE). De preferência, os PPEs vão ter uma faixa de pesos moleculares estreita. Os PPEs possuem a rigidez e a resistência para produção em temperaturas de autoclave de cerca de 121 °C requeridas. No entanto, por eles mesmos, os PPEs são muito rígidos para satisfazer os requisitos de flexibilidade. Quando combinados por ligação com determinados polímeros de baixo módulo, pode-se obter uma boa flexibilidade. Os exemplos de PPEs aceitáveis incluem aqueles vendidos com os nomes comerciais Soltex 4208 e Exxon Escorene PD9272. Esses copolímeros de baixo módulo podem incluir copolímeros à base de etileno, tal como copo lí mero de etileno e acetato de vinila ("EVA"), copolímero de etileno e alfa-olefinas ou os denominados poliuretanos de densidade ultrabaixa (tipicamente inferior a 0,90 kg/L) ("ULDPE”). Esses ULDPEs incluem aqueles produtos disponíveis comercialmente vendidos com os nomes comerciais TAF-MER" (Mitsui Petrochemical Co.) com o nome comercial A485, Exact® (Exxon Chemical Company) com as designações comerciais 4023 - 4024, e polímeros de tecnologia Insite" (Dow Chemical Co.). Além disso, políbuteno-1 ("PB”), tais como aqueles vendidos pela Shell Chemical Company com as designações comerciais PB-8010, PB-8310; elastômeros termoplàsticos à base de copolímeros em bloco SEBS (Shell Chemical Company), poliisobuti-leno ("PIB") com os nomes comerciais Vistanex L-80, L-100, L-120, L-140 (Exxon Chemical Company), etileno - acrilato de alquila, os copolímeros de acrilato de metila ("EMA"), tais como aqueles com os nomes comerciais EMAC 2707 e DS-1130 (Chevron), e acrilatos de n-butila ("ENBA") (Quantum Chemical) foram verificados como sendo copolímeros aceitáveis. Os copolímeros de etileno, tais como os copolímeros de ácidos acrílico e meta-crílico e os seus sais e ionômeros parcialmente neutralizados, tais como PRIMACOR® (Dow Chemical Company) e SURYLN® (E.l. DuPont de Nemours & Company) também foram satisfatórios.

Tipicamente, os copolímeros à base de etileno têm pontos de fusão inferiores a cerca de 110°C, e não são adequados para aplicações em autoclave. Além do mais, apenas uma faixa limitada de proporções de cada componente propicia a satisfação simultânea dos requisitos de flexibilidade e capacidade de operação em autoclave. De preferência, o primeiro componente é selecionado do grupo de homo- e copolímeros aleatórios de polipro-pileno com alfa-olefinas, que constituem aproximadamente 30 - 60% em peso, particularmente, 35 - 45% em peso e, especialmente, 45% em peso da composição. Por exemplo, os copolímeros aleatórios de propileno com etileno, em que o teor de etileno é em uma proporção dentro da faixa de 1 - 6% e, particularmente, 2 - 4% em peso do polímero é preferido como o primeiro componente. O segundo componente da composição de quatro componentes confere flexibilidade e ductilidade em baixas temperaturas, e é uma segunda poliolefina diferente daquela do primeiro componente, que não contém quaisquer unidades repetitivas ("poliolefina não à base de propileno"). De preferência, é copolímeros de etileno, incluindo ULDPE, polibuteno, copolímeros de buteno e etileno, etileno - acetato de vinila, copolímeros com teores de acetato de vinila entre aproximadamente 18 e 50%, copolímeros de etileno e acrilato de metila com teores de acrilato de metila sendo entre a-proximadamente 20 e 40%, copolímeros de etileno e acrilato de n-butila com teor de acrilato de n-butila entre 20 - 40%, copolímeros de etileno e ácido acrílico com teor de ácido acrílico superior a aproximadamente 15%. Exemplo desses produtos são vendidos com nomes comerciais tais como Tafmer A-4085 (Mitsui), EMAC DS-1130 (Chevron), Exact 4023, 4024 e 4028 (Exxon) de devem constituir aproximadamente 25 - 50% em peso, particularmente, 35 - 45% em peso e, especialmente, 45% em peso da composição. Para conferir perda dielétrica RF para a composição de quatro componentes, determinados ingredientes de alta perda dielétrica ("polímeros suscetíveis à RF") são incluídos na composição. Esses polímeros podem ser selecionados do grupo de polímeros RF nos primeiro e segundo grupos indicados acima.

Outros materiais ativos à RF incluem PVC, cloretos e fluoretos de vinilideno, copolímero de bisfenol-A e epicloridrinas conhecido como PHENOXYS® (Union Carbide). No entanto, teores significativos desses polímeros contendo cloro e flúor vão tornar a composição indesejável, pois a incineração de tal material geraria ácidos inorgânicos.

As poliamidas do polímero suscetível à RF são selecionados preferivelmente de poliamidas alifáticas resultantes da reação de condensação de diaminas tendo um número de átomos de carbono dentro de uma faixa de 2 - 13, poliamidas alifáticas resultantes de uma reação de condensação de diácidos tendo um número de átomos de carbono dentro de uma faixa de 2 a 13, poliamidas resultantes da reação de condensação de ácidos graxos dímeros, e amidas contendo copolímeros (aleatórios, em bloco e en-xertados). Poliamidas, tais como náilons, são amplamente usadas no material de filme fino, porque oferecem resistência à abrasão ao filme. No entanto, raramente são encontrados náilons na camada que contata as soluções médicas, pois elas contaminam tipicamente a solução por lixiviação para a solução. O polímero suscetível à RF particularmente preferido é uma variedade de poliamidas de ácidos graxos dímeros vendidos pela Henkel Corporation com os nomes comerciais MACROMELT e VERSAMID, que não propiciam tal contaminação. O polímero suscetível à RF deve constituir, preferivelmente, aproximadamente 5 a 30% em peso, particularmente, entre 7 e 13% em peso e, especialmente, 10% em peso da composição. O quarto componente da composição confere compatibilidade entre os componentes polares e apoiares da composição (algumas vezes referido como "polímero compatibilizador") e, de preferência, copolímeros em bloco estirênicos com segmentos macios de hidrocarbonetos. Particularmente, o quarto componente foi selecionado de copolímeros em bloco SEBS, que são modificados por anidrido maléico, epóxi ou funcionalidades de carboxilato, e, de preferência, é um copolímero em bloco SEBS que contém grupos funcionais de anidrido maléico ("funcionalizados"). Esse produto é vendido pela Shell Chemical Company com a designação KRATON RP-6509. O polímero compatibilizador deve constituir aproximadamente 5 - 40% em peso, particularmente, 7 a 13% em peso e, especialmente, 10% em peso da composição. Pode ser desejável adicionar um quinto componente de um copolímero em bloco SEBS não funcionalizado, tais como aqueles vendidos pela Shell Chemical Company com os nomes comerciais KRATON G-1652 e G-1657. O quinto componente deve constituir aproximadamente 5 a 40% em peso, particularmente, 7 a 13% em peso e, especialmente, grande parte da composição.

Para cada uma das composições indicadas acima, pode ser desejável adicionar, em proporções traço, outros aditivos, tais como agentes deslizantes, lubrificantes, ceras e antiblocos, caso necessário e como é bem conhecido na técnica, desde que a composição final satisfaça os requisitos físicos indicados acima. O filme pode ser produzido usando técnicas bem conhecidas na indústria. Por exemplo, os componentes mencionados acima podem ser misturados na forma seca em um misturador de alta intensidade, tal como um misturador Welex, e alimentados a uma extrusora. Os componentes também podem ser alimentados por gravidade em uma extrusora de mistura de alta intensidade de projeto de rosca dupla, tal como uma Werner Pfleiderer, e a saída pode ser temperada em filamentos múltiplos em um banho d'água, pelotizados e secos para uso. A etapa de peletização pode ser evitada em um terceiro processo por alimentação da saída da extrusora de composição diretamente em uma extrusora de filme. É também possível construir em uma extrusora de filme uma seção de mistura de alta intensidade, de modo que um filme de liga possa ser produzido por uso de uma única extrusora. O filme de camada múltipla 171 pode utilizar as misturas descritas acima, como uma camada 172 e uma outra camada como 174. Em uma forma preferida da invenção, a camada 174 é uma camada pelicular. A camada pelicular 174 confere resistência à distorção térmica e resistência à abrasão e é, de preferência, um polipropileno e, particularmente, um copolí-mero de polipropileno misturado com estireno e copolímeros em bloco de hidrocarbonetos. Particularmente, a camada pelicular 174 é um copolímero de polipropileno misturado com copolímero em bloco SEBS dentro de uma faixa de 0 a 20% em peso. A camada pelicular 174 deve ter uma espessura variando dentro da faixa de 5,08 - 76,2 mícrons (0,2 - 3,0 mils). A Figura 15 mostra outra concretização da presente invenção tendo uma camada de núcleo 176, interposta entre a camada pelicular 172 e a camada RF 174. A camada de núcleo 176 confere resistência à distorção térmica e flexibilidade à estrutura de filme 10 e compatibilidade entre os componentes da estrutura de filme 170. De preferência, a camada de núcleo vai ter uma espessura dentro da faixa de 12,7 - 254,0 mícrons (0,5 -10 mils) e, particularmente, 25,4 - 101,6 mícrons (1-4 mils). A camada de núcleo 176 inclui três componentes. O primeiro componente é uma poliolefina e, de preferência, um polipropileno em uma proporção que constitui uma faixa de 20 - 60% em peso da camada de núcleo 176, particularmente, 35 - 50% em peso e, especialmente, 45% em peso da camada de núcleo 176. O segundo componente da camada de núcleo 176 é selecionado de um grupo consistindo em compostos que conferem flexibilidade à camada de núcleo 16, incluindo ULDPE e copolímeros de buteno. De preferência, o segundo componente da camada de núcleo é ULDPE ou polibuteno-1 em uma proporção de 40 - 60% em peso, particularmente, 40 - 50% em peso e, especialmente, 40% em peso. O terceiro componente da camada de núcleo 176 é selecionado de um grupo de compostos que conferem compatibilidade entre os componentes da camada de núcleo 176 e inclui copolímeros em bloco de estireno -hidrocarboneto e, particularmente, copolímeros em bloco SEBS. O terceiro componente é em uma proporção de preferência dentro de uma faixa de 5 -40% em peso da camada de núcleo 176, particularmente, 7 - 15%, e, especialmente, 15%. É também possível adicionar como um quarto componente da camada de núcleo 176, material de refugo de aparas remoídas recuperado durante produção dos recipientes. O material de refugo é disperso por toda a camada de núcleo 176. O refugo pode ser adicionado em uma proporção preferivelmente entre aproximadamente 0 - 50% em peso da camada de núcleo 176 e, particularmente, dentro da faixa de 10 - 30% e, especialmente, dentro da faixa de 3 -12%. A Figura 16 mostra um filme 180 tendo uma camada de contato de solução 182 aderida a um lado da camada RF 174, oposta à camada pe-licular 174. A camada de contato de solução 182 pode ser um dos materiais apresentados acima, particularmente, vai conter uma poliolefina e, especialmente, vai ser o mesmo material que o da camada pelicular 174, ou o mesmo material que o da camada de núcleo 176. De preferência, a camada de contato de solução 182 tem uma espessura dentro de uma faixa de 5,08 -25,4 mícrons (0,2 -1,0 mil) e, particularmente, 25,4 mícrons (1,0 mil). A Figura 17 mostra uma outra concretização da estrutura de filme de camadas múltiplas tendo a camada pelicular 174, a camada de núcleo 176 e a camada RF 172, como descrito acima, com uma camada distinta adicional de refugo 190, entre a camada pelicular 174 e a camada de núcleo 176. A Figura 18 mostra a camada de refugo distinta 190 entre a camada de núcleo 176 e a camada RF 172. A Figura 19 mostra a camada de refugo 190 dividindo a camada de núcleo 176 em primeira e segunda camadas de núcleo 176a e 176b. De preferência, a camada de refugo 190 deve ter uma espessura dentro da faixa de 12,7 - 127,0 mícrons (0,5 - 5,0 mils) e, particularmente, 25,4 ocm (1,0 mil). A Figura 20 mostra outra concretização da presente invenção tendo seis camadas, incluindo a pelicular camada pelicular 174, a de núcleo 176 e as camadas RF 172 discutidas acima, com uma camada barreira 200 interposta entre a de núcleo 176 e as camadas RF 172, aderida a elas por camadas de amarração 202 presas nos lados opostos da camada barreira 200, A Figura 21 mostra a camada barreira 200 entre a camada de núcleo 176 e a camada pelicular camada pelicular 174. A Figura 22 mostra a camada barreira 200 e a camada pelicular 174. A Figura 22 mostra a camada barreira 200 dividindo a camada de núcleo 176 em duas camadas de núcleo 176a e 176b. A camada barreira 200 aumenta as propriedades de barreira para gás da estrutura de filme. A camada barreira 200 é selecionada do grupo consistindo em etileno - álcoois vinil icos, tal como aquela vendida com o nome Evaica (E vai ca Co,), poliamida alta mente vítrea ou cristalina, tal como Selar PAS (DuPont Chemical Co.), copolímeros de acrilonitrila de alto teor de nitrila tal como Barex* vendido pela Brítish Petroleum. De preferência, a camada barreira 200 é etileno - álcool vinílioo e tem uma espessura dentro da faixa de 7,62 - 38,1 mícrons {0,3 - 1,5 mil) e, particularmente, 25,4 mícrons (1,0 mil).

As camadas de amarração 202 podem ser selecionadas de co-polímeros de etileno e propileno modificados, tais como aqueles vendidos com os nomes comerciais Prexar (Quantum Chemical Co.) e Bynel (DuPont), e devem ter uma espessura dentro da faixa de 5,08 - 25,4 mícrons (0,2 -1,0 míl) e, partícularmente, 12,7 mícrons (0,5 mil).

As técnicas de esterilização em alta pressão da presente invenção também são adequadas para esterilizar sacos de dreno vazios para a-piicações CAPD renais, tal como o recipiente descrito na patente U.S. 6.004.636, que é aqui incorporada por referência e faz parte do presente relatório descritivo. Outros recipientes adequados para esterilização terminal usando as técnicas de esterilização em alta pressão desta invenção, incluem recipientes de cultura celular flexíveis, tais como aqueles descritos nas patentes U.S. 5.935.847, 4.417.753 e 4.210.686, que são aqui incorporadas inteira mente por referência e fazem parte deste relatório descritivo. Os filmes e recipientes compatíveis com proteínas, tais como aqueles descritos na patente U.S. 6.309,723, que é aqui incorporada por referência e faz parte deste relatório descritivo, também podem ser esterilizados usando as técnicas de esterilização em alta pressão aqui descritas. Além disso, as técnicas de es- terilização são também adequadas para esterilização de recipientes para conter compostos sensíveis a oxigênio, tal como hemoglobina desoxigena-da, como é descrito na patente U.S. 6.271.351, que é aqui incorporada por referência e faz parte deste relatório descritivo. Em virtude das técnicas de esterilização apenas requererem a exposição desses recipientes por um curto período de tempo a temperaturas superiores a 1.000°C, muitos recipientes que são inadequados para esterilização terminal, usando as técnicas usuais de exposição do recipiente a vapor a 121°C por 1 hora, são capazes de serem termicamente esterilizados com as técnicas de alta pressão da presente invenção. A Figura 23 mostra uma seringa 220 tendo um tambor 222 e um êmbolo 224, como é bem conhecido na técnica. A seringa 220 pode ser fabricada dos materiais descritos acima. O tambor da seringa pode ser enchido com uma das dispersões ou pó seco do composto farmacêutico e depois processado em autoclave, como descrito acima. O tambor da seringa e, de preferência, ambos o tambor e o êmbolo devem ser capazes de variar o volume, em resposta a um aumento de pressão e ambas as partes 222 e 224 devem ter uma resistência à distorção térmica suficiente, para que sejam capazes de suportar o processo de esterilização terminal desta invenção. A Figura 24 mostra um cartucho 230 ou um inserto tendo um corpo 232 definindo uma câmara 234. A câmara 234 é selada com uma tampa de extremidade 236 ou um par de tampas de extremidade, se necessário. O cartucho pode ser inserido em um dispositivo de liberação, tal como um injetor de jato, tais como aqueles mostrados na patente U.S. 6.132.395, ou em outro dispositivo de liberação que seja capaz de acessar o conteúdo da câmara 234 e liberar o conteúdo para uso. A Figura 25 mostra um dispositivo de acesso de fluido 250 tendo uma tubagem médica 252 e um dispositivo de acesso 254. O dispositivo de acesso pode ser um objeto para perfurar um elemento de acesso 154 ou pode ser adaptado para receber ou de outro modo conectar-se ao tambor da seringa 22, para transportar fluido do recipiente usado para esterilização para liberação para um paciente ou para outro dispositivo, usado para liberar a composição para um paciente. Há vários recipientes, tais determinados como recipientes médicos poliméricos, que não podem suportar um processo de esterilização terminal de exposição do recipiente a vapor a 121°C por 1 hora. X. Produtos A presente invenção proporciona produtos esterilizados e, de preferência, aqueles contendo preparações farmacêuticas, incluindo, mas não limitado a, recipientes contendo preparações farmacêuticas estéreis, a preparação tendo sido esterilizada por fornecimento de calor ao produto e pressurização do produto em pressões superiores a 0,25 MPa. A presente invenção também proporciona preparações farmacêuticas estéreis, que são isentas de modificadores químicos de ponto de névoa.

Deve-se entender que várias mudanças e modificações nas concretizações atualmente preferidas, aqui descritas, vão ser evidentes para aqueles versados na técnica. Essas mudanças e modificações podem ser feitas, sem que se afaste do espírito e âmbito da presente invenção e sem que sejam reduzidas as suas vantagens intencionadas. Intenciona-se, portanto, que essas mudanças e modificações sejam cobertas pelas reivindicações em anexo.

Claims (30)

1. Processo para esterilização de um sistema de dispersão dinâmico caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: pressurizar um sistema de dispersão de pequenas partículas ou gotículas a uma pressão superior a 0,25 MPa para aumentar a temperatura do sistema a uma temperatura superior a 100°C por um período de tempo suficiente para alcançar um sistema estéril, o sistema de dispersão tendo micro ou nano dispersões de pequenas partículas ou gotículas, as pequenas partículas ou gotículas tendo um estado estável e um estado instável; e aliviar a pressão do sistema de dispersão de pequenas partículas ou gotículas antes das partículas ou gotículas atingirem o estado instável, em que as partículas ou gotículas compreendem (i) um composto terapeuticamente ativo e (ii) um excipiente, o excipiente sendo associado com o composto terapeuticamente ativo, em que o excipiente compreende um tensoativo.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de pressurizar aumenta a temperatura do sistema a uma temperatura superior a 120°C.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de pressurizar do sistema é pulsante.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema dinâmico ainda compreende um veículo.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a esterilidade é estabelecida quando a probabilidade de um sistema não-estéril é igual ou inferior a um em um milhão.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o veículo é uma solução aquosa, um solvente orgânico ou um óleo.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas ou gotículas têm um tamanho efetivo médio inferior a 100 mícrons.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas ou gotículas têm um tamanho efetivo médio inferior a 10 mícrons.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas ou gotículas têm um tamanho efetivo médio inferior a 7 mícrons.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas ou gotículas têm um tamanho efetivo médio inferior a 3 mícrons.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas ou gotículas têm um tamanho efetivo médio inferior a 1 mícron.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas ou gotículas têm um tamanho efetivo médio inferior a 500 nm.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o excipiente é associado com a partícula ou gotícula de uma maneira selecionada a partir do grupo consistindo em: ligado covalen-temente a ela, ligado ionicamente a ela, atraído eletronicamente a ela, ad-sorvido em uma superfície dela e suspenso nela.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é selecionado do grupo consistindo em um ou mais de tensoativos aniônicos, catiônicos, não-iônicos e zwitteriônicos, e moléculas biológicas superficialmente ativas.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa adicional de fornecer calor ao sistema através de aquecimento adicional.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a temperatura do sistema é aumentada acima de 100°C por um período de tempo superior a 1 minuto.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a pressão é aplicada ao sistema em pulsos de pressão variável.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreendendo as etapas de: proporcionar um recipiente polimérico contendo pequenas partículas ou gotículas compreendendo o composto terapeuticamente ativo, as pequenas partículas ou gotículas sendo dispersadas em um veículo não-estéril;

19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o recipiente polimérico é fabricado a partir de um material desprovido de PVC.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o recipiente é fabricado de um filme tendo uma estrutura monocamada ou uma estrutura multicamada.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o recipiente polimérico é adaptado para conectar-se a um elemento de transferência de fluido.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o elemento de transferência de fluido é uma tubagem.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o elemento de transferência de fluido é um conjunto de administração de liberação de fluido.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o recipiente é selado do grupo consistindo em um recipiente de fluido selado, uma seringa e uma tubagem selada.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o recipiente polimérico tem paredes laterais opostas, as paredes tendo um módulo de elasticidade inferior a 275,8 MPa (40.000 psi).

26. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dispersão é uma solução aquosa.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o recipiente é do tipo selecionado do grupo consistindo em um recipiente I.V., um saco de dreno, um recipiente multicâmara, um recipi- ente compatível com proteína, um recipiente de cultura celular, um recipiente de substituto de sangue, um cartucho para um dispositivo de liberação, um tambor de seringa e um conjunto de administração de fluido.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a distribuição de tamanho de partícula das partículas ou gotículas permanece inalterada pelo processo de esterilização.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto terapeuticamente ativo é pobremente solúvel em água.

30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o composto terapeuticamente ativo tem uma solubilidade em água inferior a 10 mg/ml.