MXPA06002766A - Esterilizacion a alta presion para esterilizar terminalmente preparaciones farmaceuticas y productos medicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un proceso para esterilizar un sistema, preferentemente una preparacion farmaceutica tal como una dispersion de particulas pequenas o gotas de un compuesto farmaceuticamente activo utilizando tecnicas de esterilizacion terminal a alta presion y productos de los mismos.

Description

De esta manera, los fármacos que previamente fueron incapaces de formularse en un sistema de base acuosa pueden hacerse adecuados para varías vías de administración. Las preparaciones de dispersiones de partícula pequeña de fármacos insolubles en agua pueden suministrarse a través de vías intravenosa, oral, pulmonar, tópica, intratecal, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal y transdérmica. El rango de tamaño óptimo para estas dispersiones generalmente depende de la vía específica, características de la partícula, y otros factores, por ejemplo, en administración intravenosa es deseable para tener un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 7 um. Las partículas deben estar en el rango de tamaño y no agregarse para pasar de manera segura a través de capilares sin causar embolia (Alien et al., 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder et al., 1978; Yokel et al., 1981 ). Dependiendo de la vía de administración y otros factores, estas dispersiones de partícula pequeña tienen que satisfacer ciertos requerimientos de esterilidad. Un método de esterilización útil es autoseparación terminal convencional de dispersiones de partícula pequeña a 121 °C. Se sabe bien que las suspensiones farmacéuticas se protegen del crecimiento de partícula y/o agregación durante el almacenamiento a temperaturas normales por la presencia de agentes tensoactivos en las formulaciones. Aún en la presencia de estos agentes tensoactivos estabilizantes, sin embargo, las suspensiones de partícula pequeña con frecuencia son demasiado sensibles al calor y no pueden tolerar la autoseparación terminal. El ingrediente farmacéuticamente activo, agentes tensoactivos, y el ensamble de fármaco/agente tensoactivo tienen que permanecer tanto física como químicamente estables durante la esterilización completa a 121 °C. La susceptibilidad química de las dispersiones de partícula pequeña a autoseparación terminal se conoce por ser tanto una función de tiempo de esterilización como de temperatura. Los métodos para reducir la inestabilidad química generalmente incluyen procesos de esterilización a corto plazo a alta temperatura. En este caso, la conservación de la formulación lábil a calor y destrucción de microorganismos se basa en las diferencias en velocidades de degradación química e inactivación, respectivamente. Un reto significativo en este proceso es obtener transferencia térmica suficientemente rápida de manera que una temperatura uniforme existe por todo el producto durante el tiempo de exposición muy corto. La estabilidad física del ensamble dé fármaco/agente tensoactivo también con frecuencia es difícil de mantener. Las partículas pequeñas frecuentemente se agregan, desarrollan y/o degradan en la presencia del calor, volviendo a la dispersión final inutilizable. Además, el ensamble de agente tensoactivo puede desasociarse del compuesto farmacéuticamente activo en una manera irreversible. Por ejemplo, un mecanismo de agregación o coalescencia de dichas dispersiones de partícula de submicrón sólida puede relacionarse directamente con la precipitación del agente tensoactivo estabilizante durante el proceso de esterilización, temperaturas arriba del punto de nebulosidad del agente tensoactivo.

El término "punto de nebulosidad" se refiere a la separación de una solución de agente tensoactivo isotropico en una fase rica en agente tensoactivo y una pobre en agente tensoactivo. A tales temperaturas, el agente tensoactivo con frecuencia se desasocia de la partícula, causando que las partículas no protegidas se agreguen y/o desarrollen. Consecuentemente, un número de patentes (por ejemplo, US 5,298,262, US 5,346,702, US 5,470,583, US 5,336,507) describe el uso de modificadores del punto de nebulosidad iónicos y no iónicos para estabilizar la suspensión de partícula durante la autoseparación. Estos modificadores elevan el punto de nebulosidad del agente tensoactivo arriba de 121 °C, previniendo la disasociación del agente tensoactivo de la partícula de fármaco, y estabilizar subsiguientemente las partículas del crecimiento durante la esterilización terminal. La Patente de Estados Unidos No. 6,267,989 también describe que un rango de tamaño óptimo es más importante para minimizar el crecimiento e inestabilidad durante la autoseparación. La patente '989 reporta que la estabilidad más alta se muestra cuando al menos 50% de las partículas de fármaco estabilizadas por agente tensoactivo tienen un tamaño de partícula promedio en peso entre 150-350 nm. Por lo tanto, existe una necesidad continúa de desarrollar procesos nuevos y mejorados para esterilización terminal de dispersiones de partícula pequeña en el campo farmacéutico, y la presente invención dirige estas necesidades.

Los sistemas y soluciones diferentes a las dispersiones de partícula con frecuencia requieren esterilización antes de uso. Ejemplos incluyen soluciones farmacéuticas disueltas, soluciones para aplicación renal (por ejemplo, diálisis peritoneal) y otras formas de preparaciones farmacéuticas tales como emulsiones líquidas. Otros ejemplos incluyen dispositivos médicos desechables, tales como bolsas que contienen farmacéuticos (con frecuencia hechas de PVC plastificado u otros plásticos), bolsas que contienen sangre, dializadores, sistemas para utilizarse en dispositivos automáticos (por ejemplo, dispositivos de separación de sangre, bombas de infusión, etc.). Tales sistemas pueden ser sensibles a técnicas de esterilización tradicionales tales como esterilización gamma, esterilización ETO o autoseparación. Por ejemplo, las soluciones que contienen glucosa se someten a agregación o interrupción de glucosa después de las técnicas de esterilización tradicionales. Por lo tanto, existe también una necesidad de provisión de técnicas de esterilización mejoradas que proporcionan esterilización adecuada con poco a nada de compromiso del sistema esterilizado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente proporciona un método para esterilizar sistemas. Tales sistemas pueden ser, pero no se limitan a, composiciones tales como dispositivos y dispersiones de partícula, tales como recipientes, que pueden contener soluciones acuosas tales como preparaciones farmacéuticas. El método tiene la ventaja de proporcionar esterilización sin dism inuir sig nificativamente la eficacia de tal sistema . La invención proporciona además preparaciones farmacéuticas esterilizadas. Los recipientes adecuados incluyen cualquier recipiente que es estable bajo el presente método incluyendo dispositivos de sum in istro médicos conteniendo soluciones médicas. El método incluye suministrar energ ía calorífica al sistema y presurizar el sistema en exceso de 0.25 MPa por un periodo de tiempo suficiente para hacer al sistema estéril. Preferentemente, el sistema logrará una temperatura en exceso de 70°C. Las etapas de suministrar energ ía y presión se llevan a cabo simultáneamente por al menos un periodo de tiempo suficiente para esterilizar el sistema. El sistema también puede dejarse regresar a temperatura ambiente y presión para uso. El método puede utilizarse en recipientes vacíos o recipientes conteniendo cualquiera de una amplia variedad de soluciones incluyendo soluciones para administración parenteral, soluciones para hemodiálisis aguda o crónica, soluciones de hemofiltración o hemodiafiltración para diálisis peritoneal aguda o crónica, diálisis peritoneal ambulatoria y diálisis peritoneal automática. El método es particularmente útil en la esterilización de soluciones que contienen glucosa. La temperatura inferior utilizada para esterilización minimiza la degradación de glucosa que ocurre a temperatura más alta. De esta manera, el método puede utilizarse para esterilizar soluciones conteniendo glucosa de manera que la glucosa permanece substancialmente sin degradar. Preferentemente, la glucosa está arriba de aproximadamente 75% sin degradar después de esterilización, más preferentemente la glucosa está arriba de aproximadamente 80% sin degradar, aún más preferidas son las soluciones esterilizadas en las cuales la glucosa está más de aproximadamente 85% o más de aproximadamente 90% o aún más preferentemente más de aproximadamente 95% sin degradar. Estos y otros aspectos y atributos de la presente invención se trataran con referencia a los siguientes dibujos y especificación acompañante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 muestra una micela; La FIG. 2 muestra una micela invertida; La FIG. 3 muestra una fase lamelar; La FIG. 4 muestra una fase hexagonal; La FIG. 5 muestra una fase cúbica; La FIG. 6 muestra un perfil de presión-tiempo-temperatura; La FIG. 7 muestra una curva de distribución de tamaño de partícula (Ejemplo 1 ); La FIG. 8 muestra una distribución de tamaño de partícula para una muestra de control (Ejemplo 1 ); La FIG. 9 muestra un ciclo de esterilización a alta presión (Ejemplo 1 ); La FIG. 1 0 muestra una curva de distribución de tamaño de partícula; La FIG. 1 1 muestra un recipiente de materiales fluibles; La FIG. 12 muestra un recipiente de sello desprendible de múltiples cámaras; La FIG. 1 3 muestra una película de monocapa; La FIG. 14 muestra una película de dos capas; La FIG. 15 muestra una película de tres capas; La FIG. 16 muestra una película de tres capas; La FIG. 17 muestra una película de cuatro capas; La FIG. 18 muestra una película de cuatro capas; La FIG. 19 muestra una película de cinco capas; La FIG. 20 muestra una capa de seis capas; La FIG. 21 muestra una capa de seis capas; La FIG. 22 muestra una película de siete capas; La FIG. 23 muestra una jeringa, La FIG. 24 muestra un cartucho para un dispositivo de suministro médico; y La FIG. 25 muestra un dispositivo de acceso de fluido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque esta invención es susceptible de modalidad en muchas formas diferentes, se muestran en el dibujo, y se describirán en la presente en detalle, modalidades específicas de la misma con el entendimiento de que la presente invención es para considerarse como una ejemplificación de los principios de la invención y no se propone limitar la invención a las modalidades específicas ilustradas. La presente invención proporciona un método para esterilizar sistemas sin disminuir significativamente el uso, estabilidad y/o eficacia de la precipitación. La presente invención proporciona un método para esterilizar un sistema dinámico (es decir, un sistema capaz de ir de un estado estable a uno inestable) en donde el sistema se somete a alta presión por un tiempo suficiente para esterilizar el sistema sin causar que el sistema vaya de un estado estable a un estable inestable. Como se utiliza en la presente, el término "esterilización" y sus variantes deben significar eliminar o controlar las bacterias, virus, protozoarios y otros microbios biológicos en un sistema de manera que el sistema proporciona un riesgo reducido de infección en el uso con un mamífero, preferentemente un humano. Los métodos preferidos de la presente invención deben esterilizar un sistema al punto en el que todos o casi todos los microbios biológicos se eliminan o vuelven no replicantes. Preferentemente, el método se utiliza para esterilizar un sistema farmacéutico. La preparación farmacéutica puede prepararse por numerosas técnicas conocidas en la materia y que se desarrollará. En general, el método proporciona someter un sistema a esterilización a alta presión. El método es preferido para esterilización a alta presión de dispersiones de partícula pequeña. La invención proporciona además dispersiones farmacéuticas esterilizadas. Las técnicas de esterilización a alta presión de la presente invención permiten la esterilización de dispersiones de partícula pequeña sin causar degradación significativa del compuesto farmacéuticamente activo, degradación de los agentes tensoactivos, o causando un cambio al ensamble de fármaco/agente tensoactivo. Además, el calor se transfiere instantáneamente durante la dispersión debido al calentamiento adiabático rápido de la formulación durante la etapa de compresión. Se anticipa que las técnicas de esterilización a alta presión son adecuadas para utilizarse con muchas dispersiones de partícula pequeña conteniendo varios compuestos farmacéuticos en un número de configuraciones de recipiente. En general, el método proporciona someter una preparación farmacéutica a esterilización a alta presión. La preparación farmacéutica puede prepararse por numerosas técnicas conocidas en la materia y que se desarrollará. Las técnicas de esterilización a alta presión se conocen bien para esterilizar formulaciones en muchas formas diferentes incluyendo un compuesto farmacéuticamente activo en una forma en polvo o seca, forma líquida, forma de gas o dispersada como partículas pequeñas o gotas en un medio orgánico o acuoso. Preferentemente, el sistema a esterilizarse contendrá algo de agua. La presencia de agua se ha mostrado para proporcionar efectividad particular para obtener la reducción en carga de microbio activa. Se conoce bien estabilizar compuestos farmacéuticamente activos de agregación y cambios de tamaño utilizando agentes tensoactivos. Los agentes tensoactivos pueden asociarse con el compuesto farmacéuticamente activo en una de muchas maneras bien conocidas en la materia. Las técnicas de esterilización a alta presión de la presente invención permiten la esterilización sin causar una degradación del compuesto farmacéuticamente activo, o causar una disasociación significativa del agente tensoactivo del compuesto farmacéuticamente activo. El método y productos de esta invención no requieren el uso de modificadores del punto de nebulosidad químico. El término "punto de nebulosidad" se refiere a un incremento en turbidez de una preparación farmacéutica cuando, un cambio en una propiedad física de la preparación tal como un cambio en temperatura o pH u otra propiedad física, causa que el agente tensoactivo se desasocie del compuesto farmacéuticamente activo. Se contempla que las técnicas de esterilización a alta presión son adecuadas para utilizarse con un número de compuestos orgánicos. I. Compuestos farmacéuticamente activos El . método de la presente invención es adecuado para la esterilización de preparaciones farmacéuticas en general. En métodos preferidos de la presente invención, el ingrediente farmacéuticamente activo será tal que se asocia con una región hidrofóbica dispersa (por ejemplo, fase hidrofóbica ensamblada de agente tensoactivo, cavidad de ciclodextrina, gota de aceite) en solución acuosa. Los compuestos farmacéuticamente activos pueden seleccionarse de agentes terapéuticos, productos de terapia renal, agentes de diagnóstico, cosméticos, complementos nutricionales y pesticidas. Los agentes farmacéuticamente activos pueden seleccionarse de una variedad de clases conocidas tales como, pero sin limitarse a: analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes bloqueadores adrenérgicos, adrenolíticos, adrenocorticoides, adrenomiméticos, agentes anticolinérgicos, anticolinestearasas, anticonvulsionantes, agentes de alquilación, alcaloides, inhibidores alostéricos, esteroides anabólicos, anorexiantes, antácidos, antidiarreicos, antídotos, antifólicos, antipiréticos, agentes antirreumáticos, agentes psicoterapéuticos, agentes de bloqueo neuronal, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistaminas, agentes antihipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes antimicrobacterianos, antimalarios, antisépticos, agentes antineoplásticos, agentes antiprotozoario, inmunosopresores, inmunoestimuladores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, sedantes ansiolíticos, astringentes, agentes bloqueadores de beta-adrenoceptor, medio de contraste, corticoesteroides, supresores de tos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemoestáticos, agentes hematológicos, modificadores de hemoglobina, hormonas, hipnóticos, agentes inmunoriológicos, antihiperlipidémicos u otros agentes reguladores de lípido, muscarínicos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, sedantes, hormonas sexuales, agentes anti- alérgicos, estimuladores, simpatomiméticos, agentes tiroidales, vasodilatadores, vacunas, vitaminas y xantinas. Agentes anticáncer o antineoplásticos, incluyen pero no se limitan a compuestos de paclitaxel y derivados y otros antineoplásticos seleccionados del grupo que consiste de alcaloides, antimetabolitos, inhibidores de enzima, agentes de alquilación y antibióticos. El agente terapéutico también puede ser un biológico, que incluye pero no se limita a proteínas, polipéptidos, carbohidratos, polinucleótidos, y ácidos nucleicos. La proteína puede ser un anticuerpo, que puede ser policlonal o monoclonal. Los agentes de diagnóstico incluyen agentes formadores de imágenes por rayos X y medios de contraste. Ejemplos de agentes formadores de imágenes por rayos X incluyen WIN-8883 (etil 3,5-diacetamido-2,4,6-triyodobenzoato) también conocido como el éster de etilo de ácido diatrazóico (EEDA), WIN 67722, es decir, (6-etoxi-6-oxohexil-3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoato; etil-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi) butirato (WIN 16318); ditriazoxiacetato de etilo (WIN 12901 ); etil 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)propionato (WIN 16923); N-etil 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi acetamida (WIN 65312); isopropíl 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-tríyodobenzoiloxi) acetamida (WI N 12855); diétil 2-(3,5-b¡s(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi) malonato (WIN 67721 ); etil 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi) acetamida (WIN 67585), ácido propanodióico, [[3,5- bis(acetilam¡no)-2,4,5-triyodobenzoil]oxi]bis(1 -metiI)éster (WIN 68165); y ácido benzoico, 3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triyodo-4-(etil-3-etoxi-2-butenoato) éster (WIN 68209). Los agentes de contraste preferidos incluyen aquellos que se espera que se desintegren relativamente rápido bajo condiciones fisiológicas, minimizando así cualquier respuesta inflamatoria asociada de partícula. La desintegración puede resultar de hidrólisis enzimáticas, solubilización de ácidos carboxílicos a pH fisiológico, u otro mecanismos. De esta manera, los ácidos carboxílicos yodinados deficientemente solubles tales como yodipamida, ácido diatrizóico, y ácidos metrizoico, junto con especies yodinadas hidrolíticamente lábiles tales como WIN 67721 , WIN 12901 , WIN 68165, y WIN 68209 y otros pueden preferirse. Otros medios de contraste incluyen, pero no se limitan a, preparaciones de partícula de auxiliares de formación de imágenes de resonancia magnética tales como quelatos de gadolinio, u otros agentes de contraste paramagnéticos. Ejemplos de tales compuestos son dimeglumina de gadopentetato (Magnevist®) y gadoteridol (Prohance®). Una descripción de estas clases de agentes terapéuticos y agentes de diagnóstico y un listado de especies dentro de cada clase pueden encontrarse en Martindale, The Extra Pharmacopeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, Londres 1989, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. Los agentes terapéuticos y agentes de diagnóstico se encuentran comercialmente disponibles y/o pueden prepararse por técnicas conocidas en la materia. Los agentes terapéuticos renales incluyen soluciones para diálisis ambulatoria continúa, diálisis peritoneal automática y hemodiálisis. Un agente cosmético es cualquier ingrediente activo capaz de tener una actividad cosmética. Ejemplos de estos ingredientes activos pueden ser, ínter alia, emolientes, humectantes, agentes inhibidores de radical libre, anti-inflamatorios, vitaminas, agentes de despigmentación, agentes anti-acné, antiseborréicos, keratolíticos, agentes adelgazantes, agentes colorantes de la piel y agentes protectores del sol y en ácido linoléico particular, retinol, ácido retinóico, ésteres de alquilo de ácido ascórbico, ácidos grasos poliinsaturados, ésteres nicotínicos, nicotinato de tocoferol, no saponificables de arroz, semilla de soya o soja, ceramidas, ácidos de hidroxi tales como ácido glicólico, derivados de selenio, antioxidantes, beta-caroteno, gamma-orizanol y glicerato de estearilo. Los cosméticos se encuentran comercialmente disponibles y/o pueden prepararse por técnicas conocidas en la materia. Ejemplos de complementos nutricionales contemplados para utilizarse en la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, proteínas, carbohidratos, vitaminas solubles en agua (por ejemplo, vitamina C, vitaminas de complejo B y lo similar), vitaminas solubles de grasa (por ejemplo, vitaminas A, D, E, K y lo similar) y extractos hierbales. Los complementos nutricionales se encuentran comercialmente disponibles y/o pueden prepararse por técnicas conocidas en la materia. El término pesticida se entiende por comprender herbicidas, insecticidas, acaricidas, nematicidas, ectoparasiticidas y fungicidas. Ejemplos de clases de compuesto a los cuales el pesticida en la presente invención puede pertenecer incluyen ureas, triazinas, triazolas, carbamatos, ésteres de ácido fosfórico, dinitroanilinas, morfolinas, acilalaninas, piretroides, ésteres de ácido benzílico, difeniléteres e hidrocarburos halogenados policíclicos. Ejemplos específicos de pesticidas en cada una de estas clases se enlistan en Pesticida Manual, 9th Edition, British Crop Protection Council. Los pesticidas son comercialmente disponibles y/o pueden prepararse por técnicas conocidas en la materia. Preferentemente, el compuesto farmacéuticamente activo es deficientemente soluble en agua. Lo que se entiende por "deficientemente soluble en agua" es una solubilidad del compuesto en agua de menos de aproximadamente 10 mg/mL, y preferentemente menos de 1 mg/mL. Los agentes deficientemente solubles en agua son más adecuados para preparaciones de suspensión acuosa ya que existen alternativas limitadas para formular estos agentes en un medio acuoso.

La presente invención también puede practicarse con compuestos farmacéuticamente activos solubles en agua en ciertos casos, al atrapar estos compuestos en una fase dispersa hidrofóbica, sólida (por ejemplo, en copolímero de polilactato-poliglicolato o nanopartículas de lípido sólido), o al encapsular estos compuestos en un ensamble de agente tensoactivo circundante que es impermeable al compuesto farmacéutico. Ejemplos de ensambles de agente tensoactivo incluyen, pero no se limitan a, vesículas y micelas. Ejemplos de agentes farmacéuticos solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, compuestos orgánicos simples, proteínas, péptidos, nucleótidos, oligonucleótidos y carbohidratos. II. Tamaño de partícula de la dispersión y vías de administración Cuando los agentes farmacéuticos de la presente invención están en forma de partícula (es decir, no disuelta en solvente), las partículas tendrán un tamaño de partícula efectivo promedio de generamente menos de aproximadamente 100 µ?? como se mide por métodos de difusión de luz dinámica, por ejemplo, espectroscopia de fotocorrelacion, difracción de láser, difusión de luz láser a bajo ángulo (LALLS), difusión de luz láser de ángulo medio (MALLS), métodos de obscuración de luz (método Coulter, por ejemplo), reología, o microscopía (luz o electrón). Sin embargo, las partículas pueden prepararse en un amplio rango de tamaños, tales como de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 10 nm, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 10 nm, de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 10 nm, de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 1 0 nm, de aproximadamente 400 nm a aproximadamente 50 nm, de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 50 nm o cualquier rango o combinación de rangos en la misma. El tamaño de partícula efectivo promedio, preferido depende de los factores tales como la vía de administración propuesta, formulación, solubilidad, toxicidad y biodisponibilidad del compuesto. Para ser adecuadas para administración parenteral, las partículas preferentemente tienen un tamaño de partícula efectivo promedio de menos de aproximadamente 7 pm, y más preferentemente menos de aproximadamente 2 pm o cualquier rango o combinación de rangos en la misma. La administración parenteral incluye inyección intravenosa, intra-arterial, intr tecal, intraperitoneal, infraocular, intra-articular, intradural, intraventricular, intrapericardial, intramuscular, intradérmica o subcutánea. Los tamaños de partícula para formas de dosificación oral pueden estar en exceso de 2 pm. Las partículas pueden variar en tamaño hasta aproximadamente 100 pm, estipulando que las partículas tienen suficiente biodisponibilidad y otras características de una forma de dosificación oral. Las formas de dosificación oral incluyen tabletas, cápsulas, grageas, cápsulas de gel duras o blandas, u otro vehículo de suministro para suministrar un fármaco por administración oral. La presente invención es adecuada además para proporcionar partículas del compuesto farmacéuticamente activo en una forma adecuada para administración pulmonar. Los tamaños de partículas para formas de dosificación pulmonar pueden ser en exceso de 500 nm y típicamente menos de aproximadamente 10 µ??. Las partículas en la suspensión pueden aerosolizarse y administrarse por un nebulizador para administración pulmonar. Alternativamente, las partículas pueden administrarse como polvo seco por un inhalador de polvo seco después de remover la fase líquida de la suspensión, o el polvo seco puede resuspenderse en un propulsor no acuoso para administración por un inhalador de dosis medida. Un ejemplo de un propulsor adecuado es un hidrofluorocarburo (H FC) tal como HFC-134a (1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano) y HFC-227ea (1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano). Los clorofluorocarburos diferentes (CFC's), HFC's muestran poco o nada de potencial de eliminación de ozono. Nos referimos colectivamente a partículas y gotas de los compuestos orgánicos de los rangos de tamaño establecidos arriba como partículas pequeñas. Las formas de dosificación para otras vías de suministro, tal como nasal, tópica, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y lo similar, pueden formularse de las partículas hechas de la presente invención. Otras formas de soluciones pueden esterilizarse por la presente invención. Ejemplos de tales soluciones incluyen preparación farmacéutica para administración parenteral y soluciones para diálisis renal, tales como soluciones de diálisis peritoneal y hemodiálisis.

II I . Preparación de dispersiones de partícula pequeña Existen numerosas técnicas para preparar preparaciones farmacéuticas de partículas pequeñas de compuestos farmacéuticamente activos. Las técnicas de esterilización tratadas abajo son adecuadas para esterilizar tales preparaciones farmacéuticas. Representativos, aunque no exhaustivos, los ejemplos de metodologías para proporcionar partículas pequeñas de compuestos farmacéuticamente activos se tratan brevemente a continuación. A. Técnicas de adición de energía para formar dispersiones de partícula pequeña En general, el método para preparar las dispersiones de partícula pequeña utilizando técnicas de adición de energía incluye la etapa de agregar el compuesto farmacéuticamente activo, que algunas veces debe referirse como un medicamento, en forma de volumen a un vehículo adecuado tal como agua o solución de base acuosa que contiene uno o más de los agentes tensoactivos establecidos abajo, u otro líquido en el cual el compuesto farmacéutico no es apreciablemente soluble, para formar una presuspensión. La energía se agrega a la presuspensión para formar una dispersión de partícula. La energía se agrega por trituración mecánica, molienda perla, molienda por bola, molienda por martillo, molienda de energía de fluido o trituración húmeda. Tales técnicas se describen en la Patente de EE.UU. No. 5, 145,684, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma.

Las técnicas de adición de energía incluyen además someter la presuspension a condiciones de alto cortante incluyendo fuerzas de cavitación, cortantes o de impacto utilizando un microfluidizador. La presente invención contempla además agregar energía a la presuspension utilizando un homogeneizador de espacio de pistón o homogeneizador de flujo de contracorriente tales como aquellos descritos en la Patente de EE.UU. No. 5,091 , 188 que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. Los homogeneizadores de espacio de pistón adecuado se encuentran comercialmente disponibles bajo el nombre de producto EMULSIFLEX por Avestin, y Celdas de Presión Francesas vendidas por Spectronic Instruments. Los microfluidizadores adecuados se encuentran disponibles de Microfluidics Corp. La etapa de agregar energía también puede realizarse utilizando técnicas de sonicación. La etapa de sonicacíón puede llevarse a cabo con cualquier dispositivo de sonicación adecuado tal como Modelo Branson S-450A o Modelo Cole-Parmer de 500/750 Watts. Tales dispositivos se conocen bien en la industria. Típicamente, el dispositivo de sonicación tiene una sonda o cuerno de sonicación que se inserta en la presuspension para emitir energía sólida en la solución. El dispositivo de sonicación, en una forma preferida de la invención, se opera a una frecuencia de desde aproximadamente 1 kHz a aproximadamente 90 kHz y más preferentemente de aproximadamente 20 kHz a aproximadamente 40 kHz o cualquier rango o combinación de rangos en la misma. Los tamaños de sonda pueden variar y preferentemente es de distintos tamaños tales como 1 .27 cm o .64 cm o lo similar. Sin considerar la técnica de adición de energía utilizada, la dispersión de partículas pequeñas necesita cumplir los niveles de garantía de esterilidad apropiada antes de uso. La esterilización puede realizarse utilizando las técnicas de esterilización a alta presión descritas abajo. B. Métodos de. precipitación para preparar dispersiones de partícula de tamaño de submicron Las dispersiones de partícula pequeña también pueden prepararse por técnicas de precipitación bien conocidas. Las siguientes son técnicas de precipitación utilizadas para producir dispersiones de submicrón sólidas. Métodos de microprecipitación Un ejemplo de un método de microprecipitación se describe en la Patente de EE.UU. No. 5,780,062 que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. La patente ?62 describe un proceso de precipitación de compuesto orgánico incluyendo: (i) disolver el compuesto orgánico en un primer solvente miscible en agua; (ii) preparar una solución de polímero y un anfífilo en un segundo solvente acuoso y en el cual en el segundo solvente, el compuesto orgánico es substancialmente insoluble mediante lo cual se forma un complejo de polímero/anfifilo; y (iii) mezclar las soluciones de las etapas (i) y(ii) para causar la precipitación de un agregado del compuesto orgánico y el complejo de polímero/anfifilo. Otro ejemplo de un proceso de precipitación adecuado se describe en las patentes co-pendientes y comúnmente asignadas de EE. UU. Nos. De Serie 09/874,499; 09/874,799; 09/874,637; y 10/021 ,692, que se incorporan en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma. El proceso descrito incluye las etapas de: (1 ) disolver un compuesto orgánico en un primer solvente orgánico miscible en agua para crear una primer solución; (2) mezclar la primer solución con un segundo solvente o agua para precipitar el compuesto orgánico para crear una presuspensión; y (3) agregar energía a la presuspensión en la forma de mezcla alto cortante o calor para proporcionar una dispersión de partículas pequeñas. Uno o más modificadores de superficie opcionales establecidos abajo pueden agregarse al primer solvente orgánico o la segunda solución acuosa. Métodos de precipitación de emulsión Una técnica de precipitación de emulsión adecuada se describe en la patente co-pendiente y comúnmente asignada de EE.UU. No. de Serie 09/964,273, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. En este planteamiento, el proceso incluye las etapas de: (1 ) proporcionar un sistema multifase teniendo una fase orgánica y una fase acuosa, la fase orgánica teniendo un compuesto farmacéuticamente activo en la misma; y (2) sonicar el sistema para evaporar una porción de la fase orgánica para causar la precipitación del compuesto en la fase acuosa para formar una dispersión de partículas pequeñas. La etapa de proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de: (1 ) mezclar un solvente inmiscible en agua con el compuesto farmacéuticamente activo para definir una solución orgánica, (2) preparar una solución de base acuosa con uno o más compuestos activos de superficie, y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema multifase. La etapa de mezclar la fase orgánica y la fase acuosa puede incluir el uso de homogeneizadores de espacio de pistón, molinos coloidales, equipo de agitación a alta velocidad, equipo de extrusión, agitación manual o equipo de agitación, microfluidizador, u otro equipo o técnicas para proporcionar condiciones de alto cortante. La emulsión cruda tendrá gotas de aceite en el agua de un tamaño de aproximadamente menos de 1 µ?? en diámetro. La emulsión cruda se sónica para definir una emulsión más fina y eventualmente proporcionar una dispersión de partículas pequeñas. Otro planteamiento para preparar una dispersión de partículas pequeñas se describe en la Patente de EE.UU. co-pendiente y comúnmente asignada No. de Serie 10/183,035, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. El proceso incluye las etapas de: (1 ) proporcionar una dispersión cruda de un sistema multifase teniendo una fase orgánica y una fase acuosa, la fase orgánica teniendo un compuesto farmacéutico en la misma; (2) proporcionar energía a la dispersión cruda para formar una dispersión fina; (3) congelar la dispersión fina; y (4) liofilizar la dispersión fina para obtener partículas pequeñas del compuesto farmacéutico. Las partículas pequeñas pueden esterilizarse por las técnicas establecidas abajo o las partículas pequeñas pueden reconstituirse en un medio acuoso y esterilizarse. La etapa de proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de: (1 ) mezclar un solvente inmiscible en agua con el compuesto farmacéuticamente activo para definir una solución orgánica; (2) preparar una solución de base acuosa con uno o más compuestos activos de superficie; y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema multifase. La etapa de mezclado de la fase orgánica y la fase acuosa incluye el uso de homogeneizadores de espacio de pistón, molinos coloidales, equipo de agitación a alta velocidad, equipo de extrusión, agitación manual o equipo de agitación, microfluidizador, u otro equipo o técnicas para proporcionar condiciones de alto cortante. Precipitación anti-solvente del solvente Las dispersiones de partícula pequeña también pueden prepararse utilizando técnica de precipitación anti-solvente de solvente descrita en las Patentes de EE.UU. Nos. 5, 1 18,528 y 5, 100,591 que se incorporan en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma. El proceso incluye las etapas de: (1 ) preparar una fase líquida de una substancia biológicamente activa en un solvente o una mezcla de solventes a la cual puede agregarse uno o más agentes tensoactivos; (2) preparar una segunda fase líquida de un no solvente o una mezcla de no solventes, el no solvente es miscible con el solvente o mezcla de solventes para la substancia; (3) agregar juntas las soluciones de (1 ) y (2) con agitación; y (4) remover los solventes no deseados para producir una dispersión de partículas pequeñas. Precipitación de inversión de fase Las dispersiones de partícula pequeña pueden formarse utilizando precipitación de inversión de fase como se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,235,224, 6, 143,21 1 y Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2001 /0042932 cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma. La inversión de fase es un término utilizado para describir los fenómenos físicos por los cuales un polímero disuelto en un sistema solvente de fase continua se invierte en una red macromolecular sólida en la cual el polímero es la fase continua. Un método para inducir la inversión de fase es por la adición de un no solvente a la fase continua. El polímero experimenta una transición de una fase única a una mezcla de dos fases inestables: fracción pobre en polímero y rica en polímero. Las gotas micelares de no solvente en la fase rica en polímero sirven como sitios de nucleación y se revisten con el polímero. La patente '224 describe que la inversión de fase de soluciones de polímero bajo ciertas condiciones puede originar la formación espontánea de micropartículas discretas, incluyendo nanopartículas. La patente '224 describe disolver o distribuir un polímero en un solvente. Un agente farmacéutico también se disuelve o dispersa en el solvente. El polímero, el agente y el solvente juntos forman una mezcla teniendo una fase continua, en donde el solvente es la fase continua. La mezcla se introduce entonces en al menos un exceso de diez veces de un no solvente miscible para causar la formación espontánea de las micropartículas microencapsuladas del agente teniendo un tamaño de partícula promedio de entre 1 0 nm a 10 µ??. El tamaño de partícula se influencia por la proporción de volumen de solvente. no solvente, concentración de polímero, la viscosidad de la solución de polímero-solvente, el peso molecular del polímero, y las características del par solvente-no solvente. Precipitación de cambio de pH Las dispersiones de partícula pequeña pueden formarse por técnicas de precipitación de cambio de pH. Tales técnicas típicamente incluyen una etapa de disolver un fármaco en una solución teniendo un pH en donde el fármaco es soluble, seguido por la etapa de cambiar el pH a un punto en donde el fármaco no es más soluble. El pH puede ser ácido o básico, dependiendo del compuesto farmacéutico particular. La solución se neutraliza entonces para formar una dispersión de partículas pequeñas. Un proceso de precipitación de cambio de pH adecuado se describe en la Patente de EE.UU. No. 5,665,331 , que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. El proceso incluye la etapa de disolver el agente farmacéutico junto con un modificador de crecimiento de cristal (CGM) en una solución alcalina y después neutralizar la solución con un ácido en la presencia de agentes o agente activo de superficie modificador de superficie adecuados para formar una dispersión de partícula pequeña del agente farmacéutico.

La etapa de precipitación puede seguirse por las etapas de diafiltración y purificación de la dispersión seguida al ajustar la concentración de la dispersión a un nivel deseado. Otros ejemplos de métodos de precipitación de cambio de pH se describen en las Patentes de EE. UU. Nos. 5,716,642; 5,662,883; 5, 560,932; y 4,608,278 que se incorporan en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma. Método de precipitación por infusión Las técnicas de precipitación por infusión adecuadas para formar dispersiones de partícula pequeña se describen en las Patentes de EE. UU. Nos. 4,997,454 y 4,826,689, que se incorporan en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma. Primero, un compuesto sólido adecuado se d isuelve en un solvente orgánico adecuado para formar una mezcla de solventes. Después, un no solvente de precipitación miscible con el solvente orgánico se infusiona en la mezcla de solventes a una temperatura entre aproximadamente -1 0°C y aproximadamente 1 00°C y a una velocidad de infusión de desde aproximadamente 0.01 mi por minuto a aproximadamente 1 000 mi por minuto por volumen de 50 mi para producir una suspensión de partículas sólidas no agregadas precipitadas del compuesto con un diámetro promedio substanciaimente uniforme menor a 10 im. La agitación (por ejemplo, mezclado) de la solución que se infusiona con el no solvente precipitante se prefiere. El no solvente puede contener un agente tensoactivo para estabilizar las partículas contra agregación. Las partículas se separan entonces del solvente. Dependiendo del compuesto sólido y el tamaño de partícula deseado, los parámetros de temperatura, proporción de no solvente a solvente, velocidad de infusión, velocidad de agitación, y volumen pueden variarse de acuerdo a la invención. El tamaño de partícula es proporcional a la proporción de volúmenes no solventes:solventes y la temperatura de infusión y es inversamente proporcional a la velocidad de infusión y la velocidad de agitación. El no solvente precipitante puede ser acuoso o no acuoso, dependiendo de la solubilidad relativa del compuesto y el vehículo de suspensión deseado. Precipitación de cambio de temperatura Las técnicas de precipitación de cambio de temperatura también pueden utilizarse para formar dispersiones de partícula pequeña. Esta técnica se describe en la Patente de EE.UU. No. 5, 188,837, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. En una modalidad de la invención, las lipoesferas se preparan por las etapas de: (1 ) fusionar o disolver una substancia tal como un fármaco a suministrarse en un vehículo fundido para formar un líquido de la substancia a suministrarse; (2) agregar un fosfolípido junto con un medio acuoso a la substancia fusionada o vehículo a una temperatura más alta que la temperatura de fusión de la substancia o vehículo; (3) mezclar la suspensión a una temperatura arriba de la temperatura de fusión del vehículo hasta que se obtiene una precipitación fina homogénea; y después (4) enfriar rápidamente la preparación a temperatura ambiente o por debajo.

Precipitación de evaporación de solvente Las técnicas de precipitación de evaporación de solvente se describen en la Patente de EE.UU. No. 4,973,465 que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. La Patente '465 describe métodos para preparar microcristales incluyendo las etapas de: (1 ) proporcionar una solución de una composición farmacéutica y un fosfolípido disuelto en un solvente orgánico común o combinación de solventes, (2) evaporar el solvente o solventes, (3) suspender la película obtenida por evaporación del solvente o solventes en una solución acuosa al agitar vigorosamente para formar una dispersión de partículas pequeñas. El solvente puede removerse al agregar energía a la solución para evaporar una cantidad suficiente del solvente para causar precipitación del compuesto. El solvente también puede removerse por otras técnicas bien conocidas tales como aplicar un vacío a la solución o soplar nitrógeno sobre la solución. Precipitación de Reacción La precipitación de reacción incluye las etapas de disolver el compuesto farmacéutico en un solvente adecuado para formar una solución. El compuesto debe agregarse en una cantidad a o por debajo del punto de saturación del compuesto en el solvente. El compuesto se modifica al reaccionar con un agente químico o por modificación en respuesta a agregar energía tal como calor o luz UV o lo similar de manera que el compuesto modificado tiene una solubilidad inferior en el solvente y se precipita de la solución para formar partículas pequeñas. Precipitación de fluido comprimido Una técnica adecuada para precipitar por fluido comprimido se describe en WO 97/14407 para Johnston, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. El método incluye las etapas de disolver un fármaco insoluble en agua en un solvente para formar una solución. La solución se rocía entonces en un fluido comprimido, que puede ser un gas, líquido o fluido supercrítico. La adición del fluido comprimido a una solución de un soluto en un solvente causa que el soluto logre o se aproxime a un estado supersaturado y se precipite como partículas finas. En este caso, el fluido comprimido actúa como un anti-solvente que disminuye la densidad de energía cohesiva del solvente en el cual el fármaco se disuelve. Alternativamente, el fármaco puede disolverse en el fluido comprimido que se rocía entonces en una fase acuosa. La expansión rápida del fluido comprimido reduce la energía del solvente del fluido, que a su vez causa que el soluto se precipite como partículas pequeñas en la fase acuosa. En este caso, el fluido comprimido actúa como un solvente. Para estabilizar las partículas contra agregación, un modificador de superficie, tal como un agente tensoactivo, se incluye en esta técnica. Existen numerosas otras metodologías para preparar dispersiones de partícula pequeña. La presente invención proporciona una metodología para esterilizar terminalmente tales dispersiones sin impactar significativamente la eficacia de la preparación. IV. Tipos de dispersión de partícula pequeña Una dispersión de partícula pequeña puede crearse de una región hidrofóbica en el sistema acuoso (por ejemplo, ensamble de agente tensoactivo, cavidad de ciclodextrina, gota de aceite) y el compuesto farmacéuticamente activo, o de la región hidrofóbica por sí misma si es farmacéuticamente activa. La región hidrofóbica puede asociarse con el compuesto farmacéuticamente activo por un número de diferentes mecanismos en la dispersión de partícula pequeña. Por ejemplo, la región hidrofóbica puede asociarse con el compuesto farmacéuticamente activo a través de un enlace covaiente, un enlace iónico, interacciones de dipolo-dipolo, interacciones de dipolo-dipolo inducidas, o fuerzas Van Der Waals. Además, el compuesto farmacéuticamente activo puede encapsularse en la región hidrofóbica. A. Regiones hidrofóbicas Ensambles de agente tensoactivo Las regiones hidrofóbicas se conocen por formarse en solución acuosa de combinaciones o un solo agente tensoactivo tipo anfifílico en solución acuosa (por ejemplo, fosfolípidos). Los ensambles de agente tensoactivo incluyen micelas (FIG. 1 ), micelas invertidas (FIG. 2), micelas mezcladas, micelas mezcladas invertidas, forma lamelar (FIG. 3), forma lamelar invertida, fase hexagonal (FIG. 4), fase hexagonal invertida, fases cúbicas (FIG. 5), fases cúbicas invertidas, fases de esponja L3, fases de esponja L3 inversas, y fases intermedias. La formación de fases normales o inversas depende del tipo de surfactante, concentración de surfactante, presión y temperatura. Coquelatos también caerán dentro de esta clase. La FIG. 1 muestra una micela 10 teniendo numerosas moléculas anfifílicas 12 circunferencialmente espaciadas entre sí y teniendo las partes posteriores no polares, hidrofóbicas 14 de las moléculas anfifílicas extendiéndose axialmente hacia adentro definiendo un núcleo 16 y los grupos principales, hidrofílicos, polares 18 extendiéndose radialmente lejos del núcleo para definir una superficie 19. La FIG. 2 muestra una micela inversa 20 que es la misma en todos los aspectos a la micela de la FIG. 1 excepto que los grupos principales polares 18 se extienden hacia adentro hacia el núcleo y las partes posteriores no polares se extienden hacia fuera lejos del núcleo. Esto será verdadero para las fases en general y sus contrapartes inversas. De esta manera, una figura para cada forma inversa se ha omitido. La FIG. 3 muestra una fase lamelar 30. La fase lamelar 30 tiene moléculas anfifílicas espaciadas 12 formando estructuras de bi-capa apiladas 32. El área entre las estructuras de bicapa 32 y el área entre las partes posteriores hidrofílicas se conocen como las capas palisada 34 y 36. La capa palisada 34 es hidrofóbica y la capa pallisade 36 es hidrofílica.

La FIG. 4 muestra la fase hexagonal 40. La fase hexagonal 40 puede comprenderse como una serie de micelas normales (FIG. 1 ) apiladas en la parte superior de otra para formar estructuras similares a tubo 42. La FIG. 5 muestra un ejemplo de una fase cúbica 50. Las siete fases cúbicas se han identificado a la fecha y la estructura descrito tentativamente. La fase cúbica bicontinúa 50 tiene una serie de estructuras de bicapa 32 que definen una red interconectada de tubos que se interceptan proporcionando poros acuosos 52. La fase L3 se describe en la Patente de EE.UU. No. 5,531 ,925 que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. La fase L3 es muy similar a las fases cúbicas, pero careciendo del orden de rango largo de la fase cúbica. Agentes de composición Las regiones hidrofóbicas también pueden formarse en solución acuosa por la adición de agentes de composición, tales como ciclodextrinas. Las ciclodextrinas también se utilizan comúnmente para interactuar con un compuesto de fármaco insoluble en una solución acuosa como se describe en la Patente de EE. UU. No. 4,764,604 que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. Dispersiones de dos fases Las regiones hidrofóbicas en un sistema acuoso también pueden formarse de un número de sistemas de dos fases heterogéneos, incluyendo emulsiones, microemulsiones, suspensiones, así como otros. Como se menciona anteriormente, la presente invención puede practicarse con cualquiera de estas formulaciones donde el compuesto farmacéuticamente activo se asocia con la región hidrofóbica para formar una dispersión de partícula pequeña, o de la región hidrofóbica por sí misma si es farmacéuticamente activa. El compuesto farmacéuticamente activo puede incorporarse en la región hidrofóbica de cualquiera de estos tipos de formulaciones por numerosos mecanismos mencionados arriba. Muchos de estos sistemas se describen en detalle n "Surfactants and Polymers ¡n Aqueous Solution," 2003, John Wiley and Sons, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. V. Agentes tensoactivos Las clases particularmente importantes y seguras de agentes tensoactivos anfifílicos incluyen fosfolípidos. Los fosfolípidos típicamente son derivados de triglicerol teniendo dos grupos hidroxilo del éster de glicerol enlazado a ácidos grasos (definiendo una parte posterior polar) y un grupo hidroxilo terminal se enlaza a ácido fosfórico. El ácido fosfórico a su vez se enlaza a otro compuesto (por ejemplo, colina, etanolamina, etilamina, glicerol, o L-serina) para definir un grupo principal polar. Los fosfolípidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de semilla de soya o huevo o una combinación de los mismos. El fosfolípido puede salarse o desalarse, hidrogenarse o parcialmente hidrogenarse o ser sintético o semisintético natural. Los agentes tensoactivos adecuados de la presente invención incluyen agentes tensoactivos amónicos, agentes tensoactivos catiónicos, agentes tensoactivos no iónicos, agentes tensoactivos de ion anfotérico, o moléculas activas de superficie biológica. Los agentes tensoactivos de ión anfotérico y aniónicos adecuados incluyen pero no se limitan a laurato de potasio, sulfato de lauril de sodio, dodecilsulfato de sodio, sulfatos de polioxietileno de alquilo, alginato de sodio, sulfosuccinato de sodio de dioctilo, ésteres de glicerol, carboximetilceiulosa de sodio, ácido cólico y otros ácidos biliares (por ejemplo, ácido cólico, ácido deoxicólico, ácido glicólico, ácido taurocólico, ácido glicodeoxicóiico) y sales de los mismos (por ejemplo, deoxicolato, etc). Los agentes tensoactivos catiónicos adecuados incluyen pero no se limitan a compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, hidrocloruros de carnitina de acilo, o haluros de piridinio de alquilo. Los agentes tensoactivos no iónicos adecuados incluyen: éteres de alcohol graso de polioxietileno (Macrogol y Brij), ésteres de ácido graso de sorbitan de polioxietileno (polisorbatos), ésteres de ácido graso de polioxietileno (Myrj), ésteres de sorbitan (Span), monoestearato de glicerol, glicoles de polietileno, glicoles de polipropileno, alcohol de cetilo, alcohol de cetoestearilo, alcohol de estearilo, alcoholes de poliéter de alquilo de arilo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros), polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos incluyendo almidón o derivados de almidón tales como hidroxietilalmidón (HES), alcohol de polivinilo, y polivinilpirrolidona. En una forma preferida de la invención, el agente tensoactivo no iónico es un copolímero de polioxietileno y polioxipropileno y preferentemente un copolímero de bloque de glicol de propileno y glicol de etileno. Tales polímeros se venden bajo la marca comercial POLOXAMER algunas veces referida como PLURONIC®, y se vende por varios suministradores incluyendo BASF, Spectrum Chemical, y Ruger. Entre los ésteres de ácido graso de polioxietileno se incluyen aquellos teniendo cadenas cortas de alquilo. Un ejemplo de tal agente tensoactivo es SOLUTOL® HS 15, polietileno-660-hidroxiestearato, fabricado por BASF Aktiengesellschaft. Las moléculas biológicas activas de superficie incluyen tales moléculas como albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas apropiadas. Para formas de dosis oral uno o más de los siguientes excipientes pueden utilizarse: gelatina, caseína, lecitina (fosfatidos), goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol de cetoestearilo, cera emulsionante de ceotmacrogol, ésteres de sorbitan, éteres de alquilo de polioxietileno, por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 100, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitan de polioxietileno, por ejemplo, Tweens™ comercialmente disponible, glicoles de polietileno, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicón coloidal, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, eftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa nanocristalina, silicato de aluminio de magnesio, trietanolamina, alcohol de polivinilo (PVA), y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos excipientes se describen en detalle en el Manual de Excipientes Farmacéuticos, publicado conjuntamente por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña, la Prensa Farmacéutica, 1986. Los modificadores de superficie se encuentra comercialmente disponibles y/o pueden prepararse por técnicas conocidas en la materia. Dos o más modificadores de superficie pueden utilizarse en combinación. VI. Efectos de estabilización de alta presión en dispersiones de partícula pequeña La alta presión puede estabilizar los sistemas de partícula pequeña por un número de diferentes mecanismos, que pueden ya sea ser termodinámicos (volumen de reacción) o cinéticos (volumen de activación) en origen. Además, la alta presión puede estabilizar química y/o físicamente la asociación durante el ciclo de esterilización completo. Un ejemplo de estabilización termodinámica es el efecto de alta presión en el punto de nebulosidad de agentes tensoactivos de polioxietileno. Para estos sistemas, los puntos de nebulosidad se conocen por elevarse en compresión debido a mejora de unión de hidrógeno e interrupción de unión hidrofóbica. Consecuentemente, las dispersiones de partícula pequeña que son inestables durante la autoseparacion debido a la precipitación de punto de nebulosidad pueden estabilizarse al realizar esterilización terminal a presiones más altas de manera que el punto de nebulosidad del sistema de agente tensoactivo es mayor a 121 °C. Ejemplo 1 Esterilización a alta presión de una nanosuspensión de itraconazola Una nanosuspensión de itraconazola al 1 % conteniendo 0.1 % poloxámero 188. 0.1 % deoxicolato, y 2.2% de glicerina se fabrica utilizando un procedimiento de microprecipitación-homogeneización en combinación (Solicitud de Patente de EE.UU. 2002/0127278 A1 ). La distribución de tamaño de partícula inicial como se mide por difusión de luz estática (Horiba LA-920) se muestra en la FIG. 7. Como un control positivo, una muestra de 5 mi de la nanosuspensión se esteriliza primero utilizando un ciclo de autoseparacion normal de 121 °C por 15 minutos. Esto resultó en agregación significativa de las partículas, como se muestra por los datos de difusión de luz en la FIG. 8. La agregación de esta clase es típica para nanosuspensiones estabilizadas con agentes tensoactivos cuyo punto de nebulosidad es menor a 121 °C (punto de nebulosidad de Poloxámero 188 = ~1 0°C). En contraste, cuando la misma nanosuspensión se esteriliza utilizando el ciclo de esterilización a alta presión mostrado en la FIG. 9, la distribución de tamaño de partícula resultante de la nanosuspensión de itraconazola al 1 % permaneció completamente sin cambiar, como se muestra en la FIG. 10. VI I . Equipo de esterilización a alta presión y metodologías Los instrumentos de esterilización a alta presión típicamente tienen una cámara de esterilización con controles de presión y temperatura. La cámara tiene una tapa que se cierra herméticamente mientras está en uso. El aparato es capaz de alcanzar presiones hasta 1000 Mpa. El aparato también tiene una fuente de calor que puede calentar la cámara de esterilización a 120°C y arriba. El método para utilizar el aparato incluye las etapas de proporcionar un sistema en una forma deseada. En el caso de preparaciones farmacéuticas, la preparación será una forma en polvo, solución o como una dispersión de partícula acuosa. En una forma preferida de la invención, la preparación farmacéutica se contiene dentro de un recipiente que cambia en volumen o forma respuesta a la presión aplicada al recipiente. Tales recipientes pueden incluir un recipiente polimérico flexible u otro recipiente flexible tal como un barril de jeringa, cartucho para un inyector de chorro o un inhalador de dosis medida. Estos recipientes se tratarán en mayor detalle abajo. La presente invención contempla además la adición de la preparación farmacéutica directamente en la cámara de esterilización. La preparación farmacéutica se inserta en la cámara de esterilización en donde la preparación se someterá a un cambio en presión, un cambio en temperatura o ambos, simultáneamente. A diferencia de las autoseparaciones presentes para esterilizar los recipientes I.V. y lo similar qué solamente alcanza presiones menores a 0.25 Mpa, el presente método se somete a preparación a presiones en exceso de 0.25 Mpa. En una forma preferida de la invención las preparaciones se someterán a presiones desde arriba de 0.25 Mpa hasta aproximadamente 1500 Mpa, más preferentemente de 0.25 Mpa hasta aproximadamente 700 Mpa y cualquier rango o combinación de rangos en la misma. La presente invención incluye además aplicar la temperatura y presión para minimizar el periodo, la preparación se expone a temperaturas en exceso de 25°C. Preferentemente, la temperatura del sistema estará en exceso de 70°C, más preferentemente 90°C, más preferentemente 100°C y más preferentemente 120°C o más alta. Varios perfiles de temperatura-tiempo-presión tal como aquel mostrado en la FIG. 6 puede emplearse para esterilizar la preparación sin causar un cambio del estado estable al estado inestable de la preparación. En particular, la FIG. 6 muestra un perfil de temperatura-tiempo-presión donde una preparación farmacéutica se expone a presiones de aproximadamente 700 Mpa y la energía se agrega para elevar la temperatura a aproximadamente 121 °C por un periodo en un primer ciclo, seguido por un segundo ciclo de disminución de presión a presión atmosférica y disminuir la presión a temperatura ambiente por un periodo. La FIG. 6 muestra que la preparación experimenta rápidos cambios de temperatura durante cada impulso de presión. Estos cambios de presión se inducen por calentamiento y enfriamiento adiabiático instantáneo del producto de compresión y descompresión, respectivamente. Los tiempos típicos para lograr esterilidad están en el orden de minutos, en donde 2 o más ciclos se utilizan. La preparación farmacéutica se considera esterilizada cuando la probabilidad de una unidad no estéril es igual a o menor a una en un millón. Esto satisface los requerimientos de farmacopea de Estados Unidos, Europea y Japonesa. VIII . Letalidad del proceso de esterilización La nanosuspensión de itraconazola al 1 % procesada arriba utilizando un ciclo de esterilización a alta presión es actualmente probada para esterilidad. En salina, el efecto de esterilización a alta presión en la letalidad de Bacillus stearothermophílus ya se ha demostrado (utilizando la más resistente al calor de las cepas mencionados para demostrar la resistencia al calor, alta humedad con respecto a la biocarga - ver referencia ANSI/AAMI/ISO 1 1134-1993, Esterilización de productos de cuidado de la salud- Requerimientos de validación y control de rutina -Esterilización térmica por humedad industrial. Estándar Nacional Americano desarrollado por la Asociación para el avance de instrumentación médica y aprobado por el Instituto de Estándares Nacionales Americano, página 12, sección A.6.6). Las unidades de control y prueba inoculadas con al menos un millón de esporas de Bacillus stearothermophílus se sometieron a dos procesos diferentes - el primer proceso utilizó una presión de aproximadamente 600 MPa por 1 minuto y el segundo proceso utilizó una presión de aproximadamente 600 MPa por seis ciclos de 10 segundos. Las temperaturas, inicial y más alta, en ambos procesos fueron de 90°C y 121 °C, respectivamente. Ningún superviviente se encontró en las soluciones salinas para ambos procesos (ver Tabla 1 ). Se anticipa que resultados similares se encontrarán cuando la nanosuspension de itraconazola al 1 % se inocula y esteriliza. Tabla 1 : Letalidad de Bacillus stearothermophilus en dos procesos de esterilización a alta presión IX. Contenedores Varios recipientes, preferentemente aquellos utilizados como dispositivos médicos (por ejemplo, para administración farmacéutica, diálisis renal y recolección/procesamiento de sangre pueden esterilizarse por métodos de la presente invención. Ejemplos de tales recipientes incluyen, pero no se limitan a, conjuntos de administración de fluido (incluyendo aquellos conteniendo jeringas), ensambles de recolección de sangre (por ejemplo, unidades de empaque de sangre), ensambles desechables para procesamiento automático de sangre, ensambles dializadores y bolsas de diálisis peritoneal, catéteres y ensambles. Típicamente, tales sistemas contendrán un miembro de transferencia de fluido (por ejemplo, entubado). La FIG. 1 1 muestra un recipiente de materiales fluibles 150 teniendo dos paredes laterales 152 definiendo una cámara 154 entre ellas. Un número de acceso 155 proporciona acceso estéril a los contenidos del recipiente. FIG. 12 muestra un recipiente de múltiples cámaras 160 teniendo una primer y segunda cámaras 162, 164 conectadas por un sello desprendible 166. Tales recipientes de múltiples cámaras son particularmente adecuados para almacenar un líquido en una cámara y un polvo en la segunda cámara o líquido en ambas cámaras. El sello desprendible permite el mezclado de los componentes justo antes del uso. Los recipientes de múltiples cámaras adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,577,369, 6,017,598, incorporadas en la presente para referencia y hechas una parte de la misma. El método de la reivindicación 1 en donde el recipiente se selecciona del grupo que consiste de un recipiente de fluido sellado, una jeringa y un entubado sellado. En una forma preferida de la invención, las paredes laterales se hacen de un polímero conteniendo no PVC. Las paredes laterales pueden formarse de una estructura de monocapa 170 (FIG. 13) o una capa múltiple 171 teniendo una primer y segunda capa 174, 176 como se muestra en la FIG. 14. Se contempla teniendo más de 2 capas en la película. En otra forma de la invención, las paredes laterales no se orientan y no se consideran películas encogibles por calor. Los polímeros conteniendo no PVC adecuados para formar las paredes laterales incluyen poliolefinas, copolímeros de etileno y acrilato de alquilo inferior, copolímeros de etileno y acrilato de alquilo substituido por alquilo inferior, copolímeros de acetato de vinilo de etileno, polibutadienos, poliésteres, poliamidas, y copolímeros de estireno e hidrocarburo. Las poliolefinas adecuadas incluyen homopolímeros y copolímeros obtenidos al polimerizar alfa-olefinas conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono, y más preferentemente de 2 a 10 carbonos. Por lo tanto, las poliolefinas adecuadas incluyen polímeros y copolímeros de propileno, etileno, buteno-1 , penteno-1 , 4-metil-1 -penteno, hexeno-1 , hepteno-1 , octeno-1 , noneno-1 y deceno-1 . Más preferentemente, la poliolefina es un homopolímero o copolímero de propileno o un homopolímero o copolímero de polietileno. Los homopolímeros adecuados de polipropileno pueden tener una estereoquímica de bloque amorfo, isotáctico sindiotáctico, atáctico, hemiisotáctico o estereobloque. En una forma preferida de la invención, el homopolímero de propileno se obtiene utilizando un catalizador de sitio único. Los copolímeros adecuados de propileno se obtienen al polimerizar un monómero de propileno con una a-olefina teniendo de 2 a 20 carbonos. En una forma más preferida de la invención, el propileno se copolimeriza con etileno en una cantidad en peso de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20%, más preferentemente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% y más preferentemente de 2% a aproximadamente 5% en peso del copolímero. Los copolímeros de propileno y etileno pueden ser copolímeros aleatorios o de bloque. En una forma preferida de la invención, el copolímero de propileno se obtiene utilizando un catalizador de sitio único. También es posible utilizar una mezcla de copolímeros de polipropileno y a-olefina en donde los copolímeros de polipropileno pueden variar por el número de carbonos en la a-olefina. Por ejemplo, la presente invención contempla mezclas de copolímeros de propileno y a-olefina en donde un copolímero tiene una a-olefina de 2 carbonos u otro copolímero tiene una a-olefina de 4 carbonos. También es posible utilizar cualquier combinación de a-olefinas de 2 a 20 carbonos y más preferentemente de 2 a 8 carbonos. De acuerdo con lo anterior, la presente invención contempla mezclas de copolímeros de propileno y a-olefina en donde una primer y segunda a-olefinas tienen la siguiente combinación de números de carbono; 2 y 6, 2 y 8, 4 y 6, 4 y 8. También se contempla el uso de más de 2 copolímeros de polipropileno y a-olefina en la mezcla. Los polímeros adecuados pueden obtenerse utilizando un procedimiento de aleación cat. También puede ser deseable utilizar un polipropileno resistente a alta fusión. Los polipropilenos de resistencia a alta fusión pueden ser un homopolímero o copolímero de polipropileno teniendo un índice de flujo de fusión dentro del rango de 10 gramos/10 min a 800 gramos/10 min. , más preferentemente 30 gramos/10 min a 200 gramos/10 min, o cualquier rango o combinación de rangos en la misma. Los polipropilenos de resistencia a alta fusión se conocen por tener ramificaciones de cadena de extremo libre de unidades de propileno. Los métodos para preparar polipropilenos que muestran una característica de resistencia a alta fusión se han descrito en las Patentes de EE.UU. Nos. 4,916, 198; 5,047,485 y 5,605,936 que se incorporan en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma. Tal método incluye irradiar un polímero de propileno lineal en un ambiente en el cual la concentración de oxígeno activa es de aproximadamente 15% en volumen con radiación de energía de ionización a alta energía a una dosis de 1 a 104 megaradios por minuto por un periodo de tiempo suficiente para una cantidad substancial de corte de cadena del polímero de propileno lineal para ocurrir pero insuficiente para causar que el material se vuelva gelatinoso. La irradiación resulta en corte de cadena. La recombinación subsiguiente de fragmentos de cadena resulta en la formación de nuevas cadenas, así . como también la unión de los fragmentos de cadena a cadenas para formar ramificaciones. Esto resulta además en la cadena larga de extremo libre ramificada, alto peso molecular, material de polímero de propileno, no lineal. La radiación se mantiene hasta que una cantidad significativa de ramificaciones de cadena larga se forma. El material se trata entonces para desactivar substancialmente todos los radicales libres presentes en el material irradiado. Los polipropilenos de resistencia a alta fusión también pueden obtenerse como se describe en la Patente de EE. UU. No. 5,416, 169 que se incorpora en su totalidad en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma, cuando un peróxido orgánico especificado (di-2-etilhexil peroxidicarbonato) se reacciona con un polipropileno bajo condiciones especificadas, seguido por amasado por fusión. Tales polipropilenos son polipropilenos cristalinos, lineales teniendo un coeficiente de ramificación de substancialmente 1 , y por lo tanto, no tiene ramificación de cadena larga de extremo libre y tendrá una viscosidad intrínseca de desde aproximadamente 2.5 dl/g a 10 dl/g. Los homopolímeros adecuados de etileno incluyen aquellos teniendo una densidad mayor a 0.915 g/cc e incluye polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de densidad media (MDPE) y polietileno de alta densidad (HDPE). Los copolímeros adecuados de etileno se obtienen al polimerizar monómeros de etileno con una a-olefina teniendo de 3 a 20 carbonos, más preferentemente 3-10 carbonos y más preferentemente de 4 a 8 carbonos. También es deseable para los copolímeros de etileno tener una densidad como se mide por ASTM D-792 de menos de aproximadamente 0.91 5 g/cc y más preferentemente menos de aproximadamente 0.910 g/cc y aún más preferentemente menos de aproximadamente 0.900 g/cc. Tales polímeros con frecuencia se refieren como VLDPE (polietileno de muy baja densidad) o ULDPE (polietileno de ultra baja densidad). Preferentemente, los copolímeros de a-olefina de etileno se producen utilizando un catalizador de un solo sitio y aún más preferentemente un sistema catalizador de metaloceno. Los catalizadores de un solo sitio se cree que tienen una posición de catalizador única, esférica y electrónicamente equivalente como opuesta a los catalizadores tipo Ziegler-Natta que se conocen por tener una mezcla de sitio de catalizadores. Tales a-olefinas de etileno catalizadas de sitio único se venden por Dow bajo la marca comercial AFFINITY, DuPont Dow bajo la marca comercial ENGAGE® y por Exxon bajo la marca comercial EXACT. Estos copolímeros algunas veces se referirán en la presente como m-ULDPE. Los copolímeros adecuados de etileno también incluyen copolímeros de etileno y acrilato de alquilo inferior, copolímeros de etileno y acrilato de alquilo substituido por alquilo inferior y copolímeros de acetato de vinilo de etileno teniendo un contenido de acetato de vinilo de desde aproximadamente 8% a aproximadamente 40% en peso del copolímero. El término "acrilatos de alquilo inferior" se refiere a comonómeros teniendo la fórmula establecida en el Diagrama 1 : Diagrama 1 El grupo R se refiere a alquilos teniendo de 1 a 17 carbonos. De esta manera, el término "acrilatos de alquilo inferior" incluye pero no se limita a acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo y lo similar. El término "acrilatos de alquilo substituido por alquilo" se refiere a comonómeros teniendo la fórmula establecida en el Diagrama 2: Diagrama 2 Ri y R2 son alquilos teniendo 1 -1 7 carbonos y pueden tener el mismo número de carbonos o tienen un número diferente de carbonos. De esta manera, el término "acrilatos de alquilo substituido por alquilo" incluye pero no se limita a metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, etacrilato de metilo, etacrilato de etilo, metacrilato de butilo, etacrilato de butilo y lo similar. Los polibutadienos adecuados incluyen 1 ,2- y 1 ,4-productos de adición de 1 ,3-butadieno (estos deben referirse colectivamente como polibutadienos). En una forma más preferida de la invención, el polímero es un 1 ,2-producto de adición de 1 ,3-butadieno (estos deben referirse como "1 ,2-polibutadienos"). En una forma aún más preferida de la invención, el polímero de interés es un ,2-polibutadieno, sindiotáctico y aún más preferentemente un 1 ,2- polibutadieno, sindiotáctico de baja cristalinidad. En una forma preferida de la invención, el 1 ,2-polibutadieno, sindiotáctico de baja cristalinidad tendrá una cristalinidad menor a 50%, más preferentemente menor a aproximadamente 45%, aún más preferentemente menor a aproximadamente 40%, aún más preferentemente la cristalinidad será de aproximadamente 13% a aproximadamente 40%, y más preferentemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 30%. En una forma preferida de la invención, el 1 ,2-polibutadieno, sindiotáctico de baja cristalinidad tendrá una temperatura de punto de fusión medida de acuerdo con ASTM D 3418 de aproximadamente 70°C a aproximadamente 120°C. Las resinas adecuadas incluyen aquellas vendidas por JSR (Hule Sintético de Japón) bajo las designaciones de grado: JSR RB 810, JSR RB 820 y JSR RB 830. Los poliésteres adecuados incluyen productos de policondensación de ácidos di o policarboxílicos y alcoholes di o poli hidroxi u óxidos de alquileno. En una forma preferida de la invención, el poliéster es un éter de poliéster. Tales éteres de poliéster se obtienen de reaccionar dimetanol de 1 ,4 ciclohexano, ácido dicarboxílico de 1 ,4 ciclohexano y éter de glicol de politetrametileno y debe referirse generalmente como PCCE. Los PCCE adecuados se venden por Eastman bajo la marca comercial ECDEL. Los poliésteres adecuados incluyen además elastómeros de poliéster que son copolímeros de bloque de un segmento cristalino duro de tereftalato de polibutileno y un segundo segmento de un glicol de poliéter blando (amorfo). Tales elastómeros de poliéster se venden por Du Pont Chemical Company bajo la marca comercial HYTEREL®. Las poliamidas adecuadas incluyen aquellas que resultan de una reacción de abertura de anillo de lactamos teniendo de 4-12 carbonos. Este grupo de poliamidas por lo tanto incluye nylon 6, nylon 10 y nylon 12. Las poliamidas aceptables también incluyen poliamidas alifáticas resultando de la reacción de condensación de diaminas teniendo un número de carbono dentro de un rango de 2-13, poliamidas alifáticas resultando de una reacción de condensación de di-ácidos teniendo un número de carbono dentro de un rango de 2-13, poliamidas resultando de la reacción de condensación de ácidos grasos de dímero, y polímeros conteniendo amida. De esta manera, las poliamidas alifáticas adecuadas incluyen, por ejemplo, nylon 6.6, nylon 6, 10 y poliamidas de ácido graso de dímero. El estireno del copolímero de estireno e hidrocarburo incluye estireno y los diversos estírenos substituidos incluyendo estireno substituido por alquilo y estireno substituido por halógeno. El grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estírenos substituidos incluyen alfa-metilestireno, beta-metilestireno, viniltolueno, 3-metilestireno, 4-metilestireno, 4-isopropilestireno, 2,4-dimetilestíreno, o-cloroestireno, p-cloroestireno, o-bromoestireno, 2-cloro-4-metilestireno, etc. Estireno es el más preferido. La porción de hidrocarburo copolímero de estireno e hidrocarburo incluye dienos conjugados. Los dienos conjugados que pueden utilizarse son aquellos conteniendo de 4 a aproximadamente 1 0 átomos de carbono y más generalmente, de 4 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ,3-butadieno, 2-metil-1 ,3-butadieno (isopreno), 2, 3-dimetil-1 ,3-butadieno, cloropreno, 1 ,3-pentadieno, 1 ,3-hexadieno, etc. Las mezclas de estos dienos conjugados también pueden utilizarse tales como mezclas de butadieno e isopreno. Los dienos conjugados preferidos son isopreno y 1 ,3-butadieno. Los copolímeros de estireno e hidrocarburo pueden ser copolímeros de bloque incluyendo di-bloque, tri-bloque, bloque de estrella y mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos de copolímeros de dibloque incluyen estireno-butadieno, estireno-isopreno, y los derivados hidrogenados de los mismos. Ejemplos de polímeros de tribloque incluyen estireno-butadieno-estireno, estireno-isopreno-estireno, . . alta-metilestireno-butadieno-alta-metilestireno, y alfa-metilestireno-isopreno-alfa-metilestireno y derivados hidrogenados de los mismos. La hidrogenación selectiva de los copolímeros de bloque , anteriores pueden llevarse á cabo por una variedad de procesos bien conocidos incluyendo hidrogenación en la presencia de tales catalizadores como níquel Raney, metales nobles tales como platino, paladio, etc y catalizadores de metal de transición soluble. Los procesos de hidrogenación adecuados son aquellos que pueden utilizarse en donde el polímero conteniendo dieno o copolímero se disuelve en un diluyente de hidrocarburo inerte tal como ciclohexano y se hidrogena por reacción con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación soluble. Tales procedimientos se describen en las Patentes de EE. UU. Nos. 3,1 13,986 y 4,226,952, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma. Los copolímeros de bloque hidrogenados particularmente útiles son los copolímeros de bloque hidrogenados de estireno- isopreno-estireno, tal como un polímero de bloque de estireno- (etileno/propileno)-estireno. Cuando un copolímero de bloque de poliestireno-polibutadieno-poliestireno se hidrogena, el producto resultante parece un bloque de copolímero regular de etileno y 1 -buteno (EB). Como se observa arriba, cuando el dieno conjugado empleado es isopreno, el producto hidrogenado resultante parece un bloque de copolímero regular de etileno y propileno (EP). Un ejemplo de un producto selectivamente hidrogenado, comercialmente disponible es KRATON G-1652 que es un tribloque SBS hidrogenado que comprende 30% de bloques finales de estireno y un equivalente de bloque medio es un copolímero de etileno y 1 -buteno (EB). Este copolímero de bloque hidrogenado con frecuencia se refiere como SEBS. Kraton G-1657 es una mezcla de tribloque SEBS y dibloque SBS que es también adecuado. Otros copolímeros SEBS o SIS adecuados se venden por Kurary bajo la marca comercial SEPTON® e HYBRAR®. También puede ser deseable utilizar copolímeros de bloque de estireno e hidrocarburo modificados por injerto al injertar un reactivo ácido dicarboxílico o monocarboxílico alta, beta-saturado sobre los copolímeros de bloque selectivamente hidrogenados descritos arriba. Los copolímeros de bloque del dieno conjugado y el compuesto aromático de vinilo se injertan con un reactivo ácido monocarboxílico o dicarboxílico alfa, beta-saturado. Los reactivos ácidos carboxílicos incluyen ácidos carboxílicos per se y sus derivados funcionales tales como anhídridos, imidas, sales de metal, ásteres, etc., que son capaces de injertarse en el copolímero de bloque selectivamente hidrogenado. El polímero injertado contendrá usualmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20%, más preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso en base al peso total del copolímero de bloque y el reactivo ácido carboxílico del ácido carboxílico injertado. Los ejemplos específicos de ácidos carboxílicos monobásicos útiles incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido cinámico, ácido protónico, anhídrido maléico, acrilato de sodio, acrilato de calcio y acrilato de magnesio, etc. Ejemplos de ácidos dicarboxílicos y derivados útiles de los mismos incluyen ácido maléico, anhídrido maléico, ácido fumárico, ácido mesacónico, ácido itacónico, ácido citracónico, anhídrido itacónico, maleato de monometilo, maleato de monosodio, etc. El copolímero de bloque de estireno e hidrocarburo puede modificarse con un aceite tal como el aceite modificado SEBS vendido por Shell Chemical Company bajo la designación de producto KRATON G2705.

También se contempla que las películas pueden formarse de mezclas de polímero de los componentes descritos arriba. Las mezclas poliméricas particularmente adecuadas se describen en la Patente de EE. UU. No. 5,849,843, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. En una forma preferida de la invención una capa se fabricará de una mezcla teniendo 2 componentes o más y más preferentemente tres o más componentes. Estas mezclas de polímero pueden formar una capa de película única o pueden incorporarse en películas de múltiples capas como se describe en la Patente de EE.UU. No. 5,998,019, que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. Tres composiciones de componente En una primer modalidad de un sistema de tres componentes, el primer componente conferirá resistencia a color y flexibilidad a la composición. Este componente puede elegirse del grupo consistiendo de polialfa-olefinas amorfas y preferentemente es una poliolefina flexible. Estas poliolefinas deben resistir distorsiones a altas temperaturas hasta 121 °C, teniendo un punto de fusión pico de más de 130°C y ser altamente flexible, teniendo un módulo de no más de 40,000 psi y más preferentemente, no más de 200,000 psi. Además, ciertos polipropilenos con alta sindiotacticidad también posee las propiedades de alto punto de fusión y bajo módulo. El primer componente debe constituir en peso dentro del rango de 40-90% en peso de la composición.

El segundo componente de la composición de tres componentes es un polímero susceptible de RF que confiere sellabilidad a RF a la composición y puede seleccionarse de cualquiera de dos grupos de polímeros polares. El primer grupo consiste de copolímeros de etileno teniendo 50-85% de contenido de etileno con comonomeros seleccionados del grupo que consiste de ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados de éster de ácido acrílico con alcoholes teniendo 1 -10 carbonos, derivados de éster de ácido metacrílico con alcoholes teniendo 1 -10 carbonos, acetato de vinilo y alcohol. El polímero susceptible de RF también puede seleccionarse de un segundo grupo consistiendo de polímeros conteniendo segmentos de poliuretano, poliéster, poliurea, poliimida, polisulfonas, y poliamidas. Estas funcionalidades pueden constituir entre 5-100% del polímero susceptible de RF. El polímero susceptible de RF debe constituir en peso dentro del rango de 5-50% de la composición. Preferentemente, el componente RF es copolímero de acrilato de metilo de etileno con acrilato de metilo dentro del rango de 15-25% en peso del polímero. El componente final del compuesto de tres componentes asegura la compatibilidad entre los primeros dos componentes, y se selecciona de un copolímero de bloque de estireno y preferentemente es anhídrido maléico funcionarizado. El tercer componente debe constituir en peso dentro del rango de 5-30% de la composición. En una segunda modalidad de la película de tres componentes, el primer componente confiere sellabilidad RF y flexibilidad arriba del rango de temperatura deseado. El primer componente confiere resistencia a alta temperatura ("polímero ^ i resistente a temperatura") y se elige del grupo que consiste de poliamidas, poliimidas, poliuretanos, polipropileno y polimetilpenteno. Preferentemente, el primer componente se constituye en peso dentro del rango de 30-60% de la composición, y preferentemente es polipropileno. El segundo componente confiere sellabilidad RF y flexibilidad arriba del rango de temperatura deseado. El polímero RF se selecciona de los grupos, primero y segundo, identificados arriba con la excepción de alcohol de vinilo de etileno. El segundo componente debe constituir en peso dentro del rango de 30-60% de la composición. El tercer componente asegura la compatibilidad entre los primeros dos componentes y se elige de copolímeros de bloque SEBS y preferentemente es anhídrido maléico funcionarizado. El tercer componente debe constituir dentro del rango de 5-30% en peso de la composición. Composiciones de cuatro componentes El primer componente de la película de cuatro componentes es conferir resistencia al calor. Este componente puede elegirse de poliolefinas, más preferentemente polipropilenos, y más específicamente los copolímeros aleatorios de alfa-olefina de propileno (PPE). Preferentemente, PPEs tendrán un rango de peso molecular estrecho. Los PPEs poseen la rigidez requerida y la resistencia a producirse a temperaturas de autoseparación de aproximadamente 121 °C. Sin embargo, por ellos mismos, PPEs son demasiado rígidos para satisfacer los requerimientos de flexibilidad. Cuando se combinan al alearse con ciertos polímeros de módulo bajo, puede lograrse buena flexibilidad. Ejemplos de PPEs aceptables incluyen aquellos vendidos bajo las designaciones del producto Soltex 4208, y Exxon Escorene PD9272. Estos copolímeros de módulo bajo pueden incluir copolímeros a base de etileno tales como etileno-co-acetato de vinilo ("EVA"), etileno de co-alfa olefinas, o los así llamados polietilenos de ultra baja densidad ("ULDPE") (típicamente menos de 0.90 Kg/L). Estos ULDPE incluyen aquellos productos comercialmente disponibles vendidos bajo las marcas TAFMER® (Mitsui Petrochemical Co.) bajo la designación de producto A485, Exact® (Exxon Chemical Company) bajo las designaciones de producto 4023-4024, y polímeros de tecnología Insite® (Dow Chemical Co.). Además, polibuteno-1 ("PB"), tal como aquel venido por Shell Chemical Company bajo las designaciones del producto PB-8010, PB-8310; elastómeros termoplásticos en base a los copolímeros de bloque SEBS (Shell Chemical Company), poli isobutileno ("PI B") bajo las designaciones del producto Vistanex L-80, L-100, L-120, L-140 (Exxon Chemical Company), acrilato de alquilo de etileno, los copolímeros de acrilato de metilo ("EMA") tales como aquellos vendidos bajo la designación del producto E AC 2707, y DS-1 30 (Chevron), y acrilatos de n-butilo ("ENBA") (Quantum Chemical) se encontraron copolímeros aceptables. Los copolímeros de etileno tales como aquellos copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus sales parcialmente neutralizadas e isómeros, tales como PRIMACOR® (Dow Chemical Company) y SURYLN® (E. l. DuPont de Nemours & Company) también fueron satisfactorios. Típicamente, los copolímeros a base de etileno tienen puntos de fusión de menos de aproximadamente 1 10°C y no son adecuados para aplicaciones de autoseparación. Además, solamente un rango limitado de proporciones de cada componente permite el cumplimiento simultáneo de los requerimientos de flexibilidad y autoseparación. Preferentemente, el primer componente se elige del grupo de copolímeros de homo y aleatorios de polipropileno con alfa definas que constituyen en peso de aproximadamente 30-60%, más preferentemente 35-45%, y más preferentemente 45% de la composición. Por ejemplo, los copolímeros aleatorios de propileno con etileno donde el contenido de etileno está en una cantidad dentro del rango de 1 -6% y más preferentemente 2-4% del peso del polímero se prefieren como el primer componente. El segundo componente de la composición de cuatro componentes confiere flexibilidad y ductilidad de baja temperatura y es una segunda poliolefina diferente a aquella del primer componente en donde contiene unidades de repetición sin propileno ("poliolefina a base de no polipropileno"). Preferentemente son copolímeros de etileno incluyendo ULDPE, polibuteno, copolímeros de buteno-etileno, acetato de vinilo de etileno, copolímeros con contenidos de acetato de vinilo entre aproximadamente 18-50%, copolímeros de etileno-acrilato de metilo con contenidos de acrilato de metilo estando entre aproximadamente 20-40%, copolímeros de etileno-acrilato de n-butilo con contenido de acrilato de n-butilo de entre 20-40%, copolímeros de etileno-ácido acrílico con el contenido de ácido acrílico mayor a aproximadamente 15%. Un ejemplo de estos productos se vende bajo tal designación de producto como Tafmer A-4085 (Mitsui), EMAC DS-1 130 (Chevron), Exact 4023, 4024 y 4028 (Exxon) y debe constituir en peso de aproximadamente 25-50%, más preferentemente 35-45% y más preferentemente 45% de la composición. Para impartir pérdida dieléctrica RS a la composición de cuatro componentes, ciertos ingredientes de pérdida dieléctrica alta ("polímeros susceptibles a RF") se incluyen en la composición. Estos polímeros pueden seleccionarse del grupo de polímeros RF en el primer y segundo grupo establecidos arriba. Otros materiales activos RF incluyen PVC, cloruros de vinilideno y fluoruros, copolímero de bis-fenol-A y epiclorohidrinas conocidas como PHENOXYS® (Union Carbide). Sin embargo, contenidos significativos de estos polímeros conteniendo cloro y fluoro volverían a la composición indeseable como incineración de tal material generaría ácidos inorgánicos. Las poliamidas del polímero susceptible RF se seleccionan preferentemente de poliamidas alifáticas resultando de la reacción de condensación de di-aminas teniendo un número de carbono dentro de un rango de 2-13, poliamidas alifáticas resultando de la reacción de condensación de ácidos grasos de dímero, y copolímeros conteniendo amidas (aleatorios, de bloque y de injerto). Las poliamidas tales como nylon se utilizan ampliamente en el material de película delgada debido a que ofrecen resistencia a la abrasión a la película. Sin embargo, raramente son los nylons encontrados en la capa que contacta las soluciones médicas ya que ellos típicamente contaminan la solución al lixiviar en la solución. El polímero susceptible RF más preferido es de una variedad de poliamidas de ácido graso de dímero vendidos por Henkel Corporation bajo las designaciones producidas MACROMELT y VERSAMI D, que no conducen a tal contaminación. El polímero susceptible RF preferentemente debe constituir en peso aproximadamente 5-30%, más preferentemente entre 7-13%, más preferentemente 10% de la composición. El cuarto componente de la composición confiere compatibilidad entre los componentes polares y no polares de la composición (algunas veces referidos como "polímero compatibilizante") y preferentemente es copolímero de bloque estirénico con segmentos suaves de hidrocarburo. Más preferentemente, el cuarto componente se elige de copolímeros de bloque SEBS que se modifican por anhídrido maléico, epoxi o funcionalidades de carboxilato, y preferentemente es un copolímero de bloque SEBS que contiene grupos funcionales de anhídrido maléico ("funcionarizados"). Tal producto se vende por Shell Chemical Company bajo la designación KRATON RP-6509. El polímero compatibilizante debe constituir en peso aproximadamente 5-40%, más preferentemente 7-13% y más preferentemente 10% de la composición. También puede ser deseable agregar un quinto componente de un copolímero de bloque SEBS funcionarizado tal como aquel vendido por Shell Chemical Company bajo las designaciones del producto KRATON G-1652 y G-1657. El quinto componente debe constituir en peso aproximadamente 5-40%, más preferentemente 7-13% y más de la composición. Para cada una de las composiciones establecidas arriba, puede ser deseable agregar, en cantidades por porción, otros aditivos tales como agentes de deslizamiento, lubricantes, ceras, y antibloques como sea necesario y se conocen bien en la materia siempre que la composición final satisfaga los requerimientos físicos establecidos arriba. La película puede hacerse utilizando técnicas bien conocidas en la industria. Por ejemplo, los componentes anteriores pueden mezclarse en la forma seca en un mezclador de alta intensidad tal como un mezclador Welex y se alimenta en un extrusor. Los componentes también puede alimentarse de manera gravitacional en un extrusor de mezclado de alta intensidad del diseño de doble tornillo, tal como Werner Pfleiderer, y la salida puede enfriarse en múltiples filamentos en un baño de agua, se forman en pastillas y se secan por uso. La etapa de formación de pastilla puede evitarse en un tercer método al alimentar la salida del extrusor de composición directamente en un extrusor de película. También es posible formarse en un extrusor de película una sección de mezclado de alta intensidad de manera que una película de aleación puede producirse utilizando un extrusor único.

La película de múltiples capas 171 puede utilizar las mezclas arriba descritas como una capa 172 y otra capa como 174. En una forma preferida de la invención la capa 174 es una capa de piel. La capa de piel 174 confiere resistencia a distorsión por calor y resistencia a abrasión y es preferentemente un polipropileno y más preferentemente un copolímero de polipropileno mezclado con copolímeros de bloque de estireno e hidrocarburo. Más preferentemente, la capa de película 174 es un copolímero de polipropileno mezclado con copolímero de bloque SEBS dentro de un rango de 0-20% en peso. La capa de piel 174 debe tener un espesor dentro del rango de 0.2-3.0 mils de grueso. La FIG. 15 muestra otra modalidad de la presente invención teniendo una capa de núcleo 176 interpuesta entre la capa de piel 172 y la capa RF 174. La capa de núcleo 176 confiere resistencia a distorsión por calor, y flexibilidad a la estructura de película 10 y compatibilidad entre los componentes de la estructura de película 170. Preferentemente, la capa de núcleo tendrá un espesor dentro del rango de 0.5-10 mils y más preferentemente 1 -4 mils. La capa de núcleo 176 Incluye tres componentes. El primer componente es una poliolefina y preferentemente un polipropileno en una cantidad que constituye en un rango de 20-60% en peso de la capa de núcleo 176, más preferentemente 35-50%, y más preferentemente 45% de la capa de núcleo 176. El segundo componente de la capa de núcleo 176 se elige de un grupo que consiste de compuestos que confieren flexibilidad a la capa de núcleo 1 6 incluyendo ULDPE, copolímeros de polibuteno. Preferentemente, el segundo componente de la capa de núcleo es ULDPE o polibuteno-1 en una cantidad en peso de 40%-60%, más preferentemente 40-50% y más preferentemente 40%. El tercer componente de la capa de núcleo 176 se elige de un grupo de compuestos que confieren compatibilidad entre los componentes de la capa de núcleo 176 e incluye copolímeros de bloque de estireno-hidrocarburo y más preferentemente copolímeros de bloque SEBS. El tercer componente está en una cantidad preferentemente dentro de un rango de 5-40% en peso de la capa de núcleo 176, más preferentemente 7-15%, y más preferentemente 15%. También es posible agregar como un cuarto componente de la capa de núcleo 176, material de sobra recuperado durante la fabricación de recipientes. El material de sobra se dispersa por toda la capa de núcleo 16. La sobra puede agregarse en una cantidad preferentemente entre aproximadamente 0-50% en peso de la capa de núcleo 16, y más preferentemente dentro del rango de 10-30% y más preferentemente dentro del rango de 3-12%. La FIG. 16 muestra une película 1 80 teniendo una capa de contacto de solución 182 adherida a un lado de la capa RF 174 opuesta a la capa de piel 174. La capa de contacto de solución 182 puede ser de uno de los materiales establecidos arriba, más preferentemente contendrán una poliolefina, y aún más preferentemente será el mismo material que la capa de piel 174 o el mismo material que la capa de núcleo 176. Preferentemente, la capa de contacto de solución 1 82 tiene un espesor dentro del rango de 0.2-10 mils y más preferentemente 1 .0 mils. La FIG. 17 muestra otra modalidad de la estructura de película de múltiples capas teniendo la capa de piel 174, capa de núcleo 176, y capa RF 172 como se describe arriba con una capa discreta adicional de sobra 1 90 entre la capa de piel 174 y la capa de núcleo 176. La FIG. 18 muestra la capa de sobra discreta 190 entre la capa de núcleo 176 y la capa RF 172. La FIG. 19 muestra la capa de sobra 190 dividiendo la capa de núcleo 176 en las capas de núcleo, primera y segunda 1 76a y 176b. Preferentemente, la etapa de sobra 190 debe tener un espesor dentro del rango de 0.5-5.0 mils y más preferentemente 1 .0 mils. La FIG. 20 muestra otra modalidad de la presente invención teniendo seis capas incluyendo las capas de piel 174, núcleo 176 y RF 172 tratadas arriba, con una capa de barrera 200 interpuesta entre las capas de núcleo 176 y RF 172 y adherirse a la misma con capas de unión 202 unidas a lados opuestos de la capa de barrera 200. FIG. 21 muestra la capa de barrera 200 entre la capa de núcleo 176 y la capa de piel 174. FIG. 22 muestra la capa de barrera 200 dividiendo la capa de núcleo 176 en dos capas de núcleo 176a y 176b. La capa de barrera 200 incrementa las propiedades de barrera de gas de la estructura de película. La capa de barrera 200 se selecciona del grupo consistiendo de alcoholes de vinilo de etileno tales como aquellos vendidos bajo el nombre Evalca (Evalca Co.), poliamida cristalina o altamente vitrea tales como Sclar PA® (Dupont Chemical Co.) copolímeros de acrilonitrilo de alto contenido en nitrilo tal como Barex® vendido por British Petroleum. Preferentemente, la capa de barrera 200 es alcohol de vinilo de etileno, y tiene un espesor dentro del rango de 0.3-1 .5 mils y más preferentemente 1 .0 mils. Las capas de unión 202 pueden seleccionarse de copolímeros de etileno y propileno modificados tales como aquellos vendidos bajo las designaciones de producto Prexar (Quantum Chemical Co.) y Bynel (Dupont) y debe tener un espesor dentro del rango de 0.2-1 .0 mils y más preferentemente 0.5 mil. Las técnicas de esterilización a alta presión de la presente invención también son adecuadas para esterilizar bolsas de drenaje vacías para aplicaciones CAPD renales tal como el recipiente descrito en la Patente de EE. UU. No. 6,004,636 que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. Otros recipientes adecuados para esterilización terminal utilizando técnicas de esterilización a alta presión de esta invención incluyen recipientes de cultivo celular flexibles tales como aquellos descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,935,847, 4,417,753, 4,210,686 que se incorporan en su totalidad en la presente para referencia y se hacen una parte de la misma. Las películas compatibles de proteína y recipientes tales como aquellos descritos en la Patente de EE. UU. No. 6,309,723 que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma, puede esterilizarse utilizando las técnicas de esterilización a alta presión descritas en la misma. Además, las técnicas de esterilización también son adecuadas para esterilizar recipientes para recipiente compuestos sensibles a oxígeno tales como hemoglobina deoxigenada como se describe en la Patente de EE.UU. No. 6,271 ,351 , que se incorpora en la presente para referencia y se hace una parte de la misma. Debido a que las técnicas de esterilización solamente requieren exponer tales recipientes para un corto periodo de tiempo a temperaturas mayores a 100°C muchos recipientes que son inadecuados para esterilización terminal utilizando técnicas estándar de exponer el recipiente a vapor a 121 °C por 1 hora, son capaces de esterilizarse terminalmente con las técnicas a alta presión de la presente invención. La FIG. 23 muestra una jeringa 220 teniendo un barril 222 y un embolo 224 como se conoce bien en la materia. La jeringa 220 puede fabricarse de los materiales descritos arriba. El barril de jeringa puede llenarse con una de las dispersiones o polvo seco del compuesto farmacéutico y después autosepararse como se describe arriba. El barril de jeringa y preferentemente tanto el barril como el plunger deben ser capaces de cambiar el volumen en respuesta a un incremento de presión y ambas partes 222 y 224 deben tener suficiente resistencia a distorsión por calor para ser capaces de soportar el proceso de esterilización terminal de esta invención. La FIG. 24 muestra un cartucho 230 o inserción teniendo un cuerpo 232 definiendo una cámara 234. La cámara 234 se sella con una capa final 236 o un par de capas finales si es necesario. El cartucho puede insertarse en un dispositivo de suministro tal como un inyector de chorro tal como aquel establecido en la Patente de EE. UU.

No. 6, 132,395 o en el dispositivo de suministro que es capaz de acceder a los contenidos de la cámara 234 y suministrar los contenidos para uso. La FIG. 25 muestra un dispositivo de acceso de fluido 250 teniendo un entubado médico 252 y un dispositivo de acceso 254. El dispositivo de acceso puede ser un objeto para perforar un miembro de acceso 154 o puede adaptarse para fijar o de otra manera conectarse al barril de jeringa 222 para transportar fluido del recipiente utilizado para esterilización para suministrar a un paciente o a otro dispositivo utilizado para suministrar la composición a un paciente. Existe un número de recipientes tales como ciertos recipientes médicos poliméricos que no pueden soportar un proceso de esterilización terminal de exponer el recipiente al valor a 121 °C por 1 hora. X. Productos La presente invención proporciona productos esterilizados y preferentemente aquellos conteniendo preparaciones farmacéuticas, incluyendo, pero no limitándose a, recipientes conteniendo preparaciones farmacéuticas estériles, la preparación habiéndose esterilizado al suministrar calor al producto y presurizando el producto a una presión de más de 0.25 Mpa. La presente invención también proporciona preparaciones farmacéuticas estériles que están libres de modificadores de punto de nebulosidad químicos.

Debe entenderse que varios cambios y modificaciones a las modalidades actualmente preferidas descritas en la presente serán aparentes a aquellos expertos en la materia. Tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención y sin disminuir sus ventajas propuestas. Por lo tanto, se propone que tales cambios y modificaciones se cubran por las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. REIVI DICACIONES 1 . Un método para esterilizar un sistema dinámico teniendo un estado estable y un estado inestable comprendiendo las etapas de: presurizar el sistema en exceso de 0.25 MPa para incrementar la temperatura del sistema por un periodo de tiempo suficiente para lograr un sistema estéril; y extraer la presión del sistema antes de que el sistema alcance el estado inestable. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa de presurización incrementa la temperatura del sistema a una temperatura en exceso de 70°C. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa de presurización incrementa la temperatura del sistema a una temperatura en exceso de 120°C. 4. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa de presurización del sistema se impulsa. 5. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el · sistema dinámico comprende un compuesto terapéuticamente activo. 6. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el sistema dinámico comprende un compuesto terapéuticamente activo y un vehículo. 7. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la esterilidad se establece cuando la probabilidad de un sistema no estéril es igual o menor a uno en un millón. 8. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el vehículo es una solución acuosa, un solvente orgánico o un aceite. 9. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque el sistema comprende además un excipiente asociado con el compuesto terapéuticamente activo. . 10. El método según la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto terapéutico es un sólido, un líquido o un gas. 1 . El método según la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto terapéutico está en la forma de partículas o gotas líquidas. 12. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque las partículas o gotas tienen un tamaño efectivo promedio de menos de 1 00 micrones. 13. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque las partículas o gotas tienen un tamaño efectivo promedio de menos de 1 0 micrones. 14. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque las partículas o gotas tienen un tamaño efectivo promedio de menos de 7 micrones. 15. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque las partículas o gotas tienen un tamaño efectivo promedio de menos de 3 micrones. 16. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque las partículas o gotas tienen un tamaño efectivo promedio de menos de 1 micrón. 17. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque las partículas o gotas tienen un tamaño efectivo promedio de menos de 500 nm. 18. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el excipiente se asocia con la partícula o gota en una manera seleccionada del grupo que consiste de: covalentemente unido al mismo, iónicamente unido al mismo, electrónicamente atraído al mismo, adsorbido en una superficie del mismo, y suspendido en el mismo. 19. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el excipiente es un agente tensoactivo seleccionado del grupo que consiste de uno o más de agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y de ión anfotérico y moléculas activas de superficie biológicas. 20. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la partícula o gota se transforma de una fase termodinámica después de la extracción de presión. 21 . El método según la reivindicación 19, caracterizado porque la fase termodinámica se selecciona del grupo consistiendo de líquido cristalino, semi-cristalino, amorfo y superenfriado. 22. El método según la reivindicación 21 , caracterizado porque la diferencia en la fase termodinámica es de una primer estructura cristalina a una segunda estructura cristalina diferente de la primer estructura cristalina. 23. Un método según la reivindicación 1 comprendiendo la etapa adicional de suministrar calor al sistema ya sea a través de la etapa de presurización o calentamiento adicional. 24. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque la temperatura del sistema se eleva arriba de 100°C por un periodo de tiempo en exceso de 1 minuto. 25. El método según la reivindicación 24, caracterizado porque la presión se aplica al sistema en impulsos de presión variable. 26. Un método para esterilizar comprendiendo las etapas de: proporcionar un recipiente polimérico conteniendo un compuesto terapéuticamente activo en un vehículo no estéril; agregar calor al recipiente; presurizar el recipiente en exceso de 0.25 Pa, en donde la temperatura del recipiente excede 70°C; la etapa de suministrar energía y la etapa de presurización llevándose a cabo por un tiempo efectivo para esterilizar el vehículo; y extraer el calor y presión del recipiente. 27. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque el recipiente polimérico se fabrica de un material que no contiene PVC. 28. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque el recipiente se fabrica de una película teniendo una estructura de monocapa o una estructura de múltiples capas. 29. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque el recipiente se fabrica de polímeros. 30. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque el recipiente polimérico se adapta para conectarse a un miembro de transferencia de fluido. 31 . El método según la reivindicación 30, caracterizado porque el miembro de transferencia de fluido es un entubado. 32. El método según la reivindicación 30, caracterizado porque el miembro de transferencia de fluido es un conjunto de administración de suministro de fluido. 33. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el recipiente se selecciona del grupo que consiste de un recipiente de fluido sellado, una jeringa y un entubado sellado. 34. Un producto médico comprendiendo: un recipiente polimérico hermético a fluido, flexible conteniendo un compuesto terapéutico estéril disperso en una solución acuosa, el compuesto estando en la forma de partículas teniendo un tamaño promedio de menos de 1 micrón y un excipiente asociado con las partículas, la solución estando esencialmente libre de modificadores de punto de nebulización. 35. El producto según la reivindicación 34, caracterizado porque el recipiente se fabrica de un material que no contiene PVC. 36. El producto según la reivindicación 35, caracterizado porque el recipiente se fabrica de una película teniendo una estructura de monocapa o una estructura de múltiples capas. 37. El producto según la reivindicación 35, caracterizado porque la película tiene más de 50% en peso de una poliolefina. 38. El producto según la reivindicación 35, caracterizado porque la película es capaz de sellarse en el recipiente utilizando técnicas de sellado de radio frecuencia. 39. El producto según la reivindicación 35, caracterizado porque la película tiene un módulo de elasticidad de menos de 40,000 psi cuando se mide de acuerdo con ASTM D-882. 40. El producto según la reivindicación 34, caracterizado porque el producto se ha esterilizado al suministrar energía al recipiente y presurizar el recipiente a una presión en exceso de 0.25 MPa. 41 . Un método para esterilizar un recipiente médico flexible comprendiendo las etapas de: proporcionar un recipiente polimérico teniendo paredes laterales opuestas, las paredes teniendo un módulo de elasticidad de menos de aproximadamente 40,000 psi; suministrar el calor al recipiente; presurizar el recipiente en exceso de 0.25 MPa; y terminar las etapas de calentamiento y presurización después de un periodo de tiempo efectivo para lograr un recipiente estéril. 42. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque el recipiente está en un estado no lleno. 43. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque el recipiente tiene fluido en el mismo. 44. El método según, la reivindicación 43, caracterizado porque el fluido es una solución de base acuosa. 45. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque el recipiente es del tipo seleccionado del grupo consistiendo de un recipiente I.V. , una bolsa de drenaje, un recipiente de múltiples cámaras, un recipiente compatible de proteína, un recipiente de cultivo celular, un recipiente substituto de sangre, un cartucho para un dispositivo de suministro, un barril de jeringa y un conjunto de administración de fluido.