CN109529065A - 一种卡波姆分散灭菌方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卡波姆分散灭菌方法，涉及药物制剂领域，所述方法包括如下步骤：将卡波姆溶于碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中，得到混合溶液；对所述混合溶液进行灭菌处理，制得卡波姆溶液。本发明还涉及根据本发明所述的卡波姆分散灭菌方法在无菌制剂的制备中的应用。本发明提供的卡波姆分散灭菌方法制得的卡波姆溶液能够保证成品微生物检验符合药典质量标准要求，因此，有利于广泛应用于无菌制剂的制备中。

Description

一种卡波姆分散灭菌方法及其应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种卡波姆分散灭菌方法及其应用。
背景技术
眼用凝胶被《中国药典》规定为无菌制剂，卡波姆在眼用凝胶中用作成胶基质，因此需对其进行无菌处理，并在配制过程中控制环境微生物负荷。
目前制药工业中对物料常用的灭菌方法包括湿热灭菌法、过滤法和辐照法等。例如，专利CN107519495A公开了一种甘油在保护卡波姆溶液辐照稳定性的应用。由于卡波姆经辐照会导致结构改变，失去粘性，因此该应用中在对卡波姆溶液进行辐照灭菌前，加入甘油，使得卡波姆的结构不会被破坏，因而大大提高了卡波姆的广泛应用。
现有技术中采用卡波姆作为辅料的无菌制剂的制备中通常需要采用湿热灭菌法处理卡波姆，即通常将卡波姆粉末制成卡波姆溶液，再对其进行灭菌。然而，卡波姆粉末在水中易形成高粘度凝胶，分撒在剧烈搅拌的水中，水化缓慢，易呈团状，使得对其进行湿热灭菌时，由于热分散不均匀而无法达到良好的灭菌效果。此外，由于成胶后，卡波姆溶液粘度较大，因而流动性差，无法采用微孔滤膜过滤除菌或进行Co 60辐照达到灭菌目的。
因此，鉴于上述现有技术中存在的缺陷，目前存在的问题是急需研究开发一种新型卡波姆分散灭菌方法及其在无菌制剂的制备中的应用。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种卡波姆分散灭菌方法及其在无菌制剂的制备中的应用。本发明提供的卡波姆分散灭菌方法通过添加碱金属盐和/或碱土金属盐，可以制备微生物合格且流动性良好的卡波姆溶液，有利于广泛应用于无菌制剂的制备中。
为达到以上目的，本发明第一方面提供了一种卡波姆分散灭菌方法，其包括如下步骤：
将卡波姆溶于碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中，得到混合溶液；
对所述混合溶液进行灭菌处理，制得卡波姆溶液。
根据本发明方法，所述碱金属盐和/或碱土金属盐的重量与所述卡波姆的重量之比为0.5-50。
根据本发明方法，所述碱金属盐和/或碱土金属盐的重量与所述卡波姆的重量之比为10-30。
根据本发明方法，所述碱金属盐为碱金属无机盐。优选地，所述碱金属盐选自碱金属硝酸盐、碱金属硫酸盐和碱金属氯化物中的一种或多种。更优选地，所述碱金属盐选自硝酸钠、硫酸钠、氯化钠、硝酸钾、硫酸钾和氯化钾中的一种或多种。
根据本发明方法，所述碱土金属盐为碱土金属无机盐。优选地，所述碱土金属盐选自碱土金属硝酸盐和/或碱土金属氯化物。更优选地，所述碱土金属盐选自硝酸镁、氯化镁、硝酸钙、氯化钙、硝酸钡和氯化钡中的一种或多种。
根据本发明方法，所述混合溶液中，所述卡波姆的浓度为0.005-0.15g/mL。优选地，所述混合溶液中，所述卡波姆的浓度为0.005-0.10g/mL。
根据本发明方法，所述卡波姆为卡波姆940、941、U20、U21、2020、934、1342、980、AQUA SF-1、TR-1、TR-2和药用辅料卡波姆A、B、C型中的一种或多种。
根据本发明方法，所述方法还包括，在将卡波姆溶于碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中之前，先将碱金属盐和/或碱土金属盐溶液经0.20-0.25μm滤芯过滤，以有效除去碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中的病原微生物。
根据本发明方法，所述灭菌处理在100-130℃的温度下进行，所述灭菌处理的时间为15min-1h。
根据本发明方法，所述卡波姆分散灭菌方法中所述混合溶液可以通过将卡波姆直接溶于碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中得到，还可以通过先将卡波姆溶于高浓度的碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中，然后再加注射用水稀释至所需浓度得到。
本发明第二方面提供了一种根据本发明第一方面所述的卡波姆分散灭菌方法在无菌制剂的制备中的应用。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明提供的新型卡波姆分散灭菌方法首先将卡波姆溶于碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中形成混合溶液，再对所述混合溶液进行灭菌，该方法制得的卡波姆溶液能够保证成品微生物检验符合药典质量标准要求。本发明提供的卡波姆分散灭菌方法操作简单，有利于广泛应用于无菌制剂的制备中。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，以下结合具体实施例来详细说明本发明。应当理解，这些实施例仅起说明性作用，并不用于限定本发明。
实施例
卡波姆溶液的制备
实施例1
将氯化钠溶液(其中氯化钠溶质的重量为0.5kg)经0.22μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆940，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，氯化钠与卡波姆940的重量比为0.5:1。将混合溶液升温至121℃，保温30min后，制得卡波姆溶液。
实施例2
将硫酸钾溶液(其中硫酸钾溶质的重量为1kg)经0.22μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆941，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，硫酸钾与卡波姆941的重量比为1:1。将混合溶液升温至121℃，保温30min后，制得卡波姆溶液。
实施例3
将硝酸钠溶液(其中硝酸钠溶质的重量为5kg)经0.22μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入0.5kg卡波姆U20，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，硝酸钠与卡波姆U20的重量比为10:1。将混合溶液升温至121℃，保温30min后，制得卡波姆溶液。
实施例4
将硫酸钠溶液(其中硫酸钠溶质的重量为15kg)经0.22μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入0.5kg卡波姆U21，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，硫酸钠与卡波姆U21的重量比为30:1。将混合溶液升温至121℃，保温30min后，制得卡波姆溶液。
实施例5
将硝酸钾溶液(其中硝酸钾溶质的重量为25kg)经0.22μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入0.5kg卡波姆2020，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，硝酸钾与卡波姆2020的重量比为50:1。将混合溶液升温至121℃，保温30min后，制得卡波姆溶液。
实施例6
将氯化钾溶液(其中氯化钾溶质的重量为1kg)经0.20μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆934，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，氯化钾与卡波姆934的重量比为1:1。将混合溶液升温至100℃，保温1h后，制得卡波姆溶液。
实施例7
将硝酸镁溶液(其中硝酸镁溶质的重量为1kg)经0.25μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆1342，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，硝酸镁与卡波姆1342的重量比为1:1。将混合溶液升温至100℃，保温1h后，制得卡波姆溶液。
实施例8
将氯化镁溶液(其中氯化镁溶质的重量为1kg)经0.25μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆980，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，氯化镁与卡波姆980的重量比为1:1。将混合溶液升温至100℃，保温1h后，制得卡波姆溶液。
实施例9
将硝酸钙溶液(其中硝酸钙溶质的重量为1kg)经0.25μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆AQUA SF-1，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，硝酸钙与卡波姆AQUA SF-1的重量比为1:1。将混合溶液升温至100℃，保温1h后，制得卡波姆溶液。
实施例10
将氯化钙溶液(其中氯化钙溶质的重量为1kg)经0.25μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆TR-1，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，氯化钙与卡波姆TR-1的重量比为1:1。将混合溶液升温至100℃，保温1h后，制得卡波姆溶液。
实施例11
将硝酸钡溶液(其中硝酸钡溶质的重量为1kg)经0.25μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆TR-2，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，硝酸钡与卡波姆TR-2的重量比为1:1。将混合溶液升温至100℃，保温1h后，制得卡波姆溶液。
实施例12
将氯化钡溶液(其中氯化钡溶质的重量为1kg)经0.25μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg药用辅料卡波姆A型，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，氯化钡与药用辅料卡波姆A型的重量比为1:1。将混合溶液升温至100℃，保温1h后，制得卡波姆溶液。
对比例1
将氯化钠溶液(其中氯化钠溶质的重量为0.4kg)经0.22μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入1kg卡波姆940，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，氯化钠与卡波姆940的重量比为0.4:1。将混合溶液升温至121℃，保温30min后，制得卡波姆溶液。
对比例2
将氯化钠溶液(其中氯化钠溶质的重量为27.5kg)经0.22μm滤芯过滤后加入至配料罐中，然后向配料罐中加入0.5kg卡波姆940，再加入注射用水至100L，进行均质搅拌分散10min后，形成均匀的混合溶液。混合溶液中，氯化钠与卡波姆940的重量比为55:1。将混合溶液升温至121℃，保温30min后，制得卡波姆溶液。
卡波姆溶液的无菌检查
按照《中国药典(2015版)》的薄膜过滤法要求对实施例1-12及对比例1-2制得的灭菌后的卡波姆溶液样品进行无菌检查，具体方法如下。
供试液制备：从配料罐罐体内不同热力分布位置取样，共10处，每处取样0.5g，将取到的所有样品溶于装有100mL 0.1wt％无菌蛋白胨水溶液中，混匀，作为供试液，将制备好的供试液经薄膜过滤后，采用0.1wt％无菌蛋白胨水溶液冲洗滤膜，随后将过滤后的供试液平均分为两份，分别放至100mL硫乙醇酸盐流体培养基(用于观察好氧菌和厌氧菌的生长)和100mL胰酪大豆胨液体培养基(用于观察需氧菌和真菌的生长)内，于33.0℃恒温微生物培养箱中考察14天，培养期间内逐日观察且每隔一天记录微生物生长情况，具体结果见表1。
阳性对照制备：从配料罐罐体内不同热力分布位置取样，共10处，每处取样0.5g，将取到的所有样品溶于装有100mL 0.1wt％无菌蛋白胨水溶液中，混匀，作为供试液，将制备好的供试液经薄膜过滤后，加入小于100cfu的金黄色葡萄球菌，采用0.1wt％无菌蛋白胨水溶液冲洗滤膜，随后放至100mL硫乙醇酸盐流体培养基(用于观察好氧菌和厌氧菌的生长)内，于33.0℃恒温微生物培养箱中考察14天，培养期间内逐日观察且每隔一天记录微生物生长情况，具体结果见表1。
阴性对照制备：100mL 0.1wt％无菌蛋白胨水溶液经0.1wt％无菌蛋白水溶液薄膜过滤后，将过滤后的无菌蛋白胨水溶液平均分为两份，分别放至100mL硫乙醇酸盐流体培养基(用于观察好氧菌和厌氧菌的生长)和100mL胰酪大豆胨液体培养基(用于观察需氧菌和真菌的生长)内，于33.0℃恒温微生物培养箱中考察14天，培养期间内逐日观察且每隔一天记录微生物生长情况，具体结果见表1。
表1实施例1-12和对比例1-2中卡波姆溶液无菌检查结果
(注：“+”表示有菌生长；“-”表示无菌生长；“/”表示不再观察)
从表1的阴性对照与阳性对照结果可知，硫乙醇酸盐流体培养基与胰酪大豆胨液体培养基合格，而从表1的实施例1-12与对比例1-2的结果比较可知，采用本发明方法制备的卡波姆溶液能够达到药典规定的无菌要求。
卡波姆溶液的粘度测定
按照《中国药典(2015版)》对卡波姆溶液粘度要求对实施例1-12和对比例1-2制得的灭菌后的卡波姆溶液样品进行粘度检测，具体检测方法如下。
分别在配料罐中上、中、下位置对卡波姆溶液进行取样，采用15wt％氢氧化钠溶液调节pH至7.3-7.8，混匀避免产生气泡，于25℃水浴中静置1h后，按照《中国药典(2015版)通则0633》要求放入自动旋转粘度仪中检测，具体结果见表2。
表2实施例1-12和对比例1-2中卡波姆溶液粘度检测结果
样品 上/Pa·s 中/Pa·s 下/Pa·s
实施例1 27.3 28.5 29.4
实施例2 30.5 33.5 32.6
实施例3 35.3 37.2 36.9
实施例4 38.5 38.1 39.5
实施例5 42.2 43.7 44.1
实施例6 29.7 30.3 29.6
实施例7 30.6 29.5 30.1
实施例8 32.5 31.4 30.7
实施例9 31.4 30.8 31.2
实施例10 30.2 31.2 29.7
实施例11 32.5 30.5 31.6
实施例12 31.1 30.8 29.4
对比例1 50.5 49.6 45.5
对比例2 16.1 15.2 13.5
从表2结果可知，实施例1-12中不同取样位置的卡波姆溶液粘度测定结果较为接近，且符合药典规定的凝胶粘度规定范围(25-45Pa.s)，而对比例1中，由于氯化钠与卡波姆的重量比较小，粘度较大，致使卡波姆吸水搅拌后，成胶不均匀，不同位置的粘度差别较大，不符合相关要求；而对比例2中，由于氯化钠与卡波姆的重量比较大导致卡波姆成胶后吸水过多，粘度较小，因而也不符合相关要求。
本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为在本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。

Claims (10)

1.一种卡波姆分散灭菌方法，其包括如下步骤：
将卡波姆溶于碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中，得到混合溶液；
对所述混合溶液进行灭菌处理，制得卡波姆溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属盐和/或碱土金属盐的重量与所述卡波姆的重量之比为0.5-50。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱金属盐和/或碱土金属盐的重量与所述卡波姆的重量之比为10-30。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述碱金属盐为碱金属无机盐。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述碱土金属盐为碱土金属无机盐。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述混合溶液中，所述卡波姆的浓度为0.005-0.15g/mL。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述卡波姆为卡波姆940、941、U20、U21、2020、934、1342、980、AQUASF-1、TR-1、TR-2和药用辅料卡波姆A、B、C型中的一种或多种。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括，在将卡波姆溶于碱金属盐和/或碱土金属盐溶液中之前，先将碱金属盐和/或碱土金属盐溶液经0.20-0.25μm滤芯过滤。
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述灭菌处理在100-130℃的温度下进行，所述灭菌处理的时间为15min-1h。
10.一种根据权利要求1-9中任意一项所述的卡波姆分散灭菌方法在无菌制剂的制备中的应用。
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