CN105779563A - 榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒以及方法 - Google Patents

榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒以及方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒以及方法，属于医疗器械以及检测手段技术领域。本发明的检验试剂盒包含无菌榄香烯标准注射液以及耐热菌生物指示剂。检验步骤为：S1沸水浴筛选所述榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物；S2分离、鉴定并保存芽孢杆菌属的所述耐热细菌；S3制备步骤S2所述耐热细菌的孢子液，并标定所述孢子液的浓度；S4利用步骤S3产物制备生物指示剂，并标定所述生物指示剂的浓度；S5定量沸腾。本发明填补了相关技术空白，并形成了从耐热微生物检查、评估、处理完整闭环的检验技术；检验试剂盒方便检测人员检测榄香烯的污染状态，节省人力，提高检测效率。

Description

榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒以及方法
技术领域
本发明涉及医疗器械以及检测手段技术领域，特别是榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒及检测方法。
背景技术
榄香烯脂质体注射液结合放、化疗常规方案的方法增加了治疗肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、脑瘤、骨转移癌等恶性肿瘤的疗效，并且降低了放、化疗的毒副作用。同时榄香烯脂质体注射液还可用于介入、腔内化疗及癌性胸腹水的治疗。因此，榄香烯脂质体注射液广泛应用于抗癌治疗领域。
目前市面上流通的榄香烯脂质体注射液为乳白色的均匀乳状液体，主要成份为β-榄香烯、γ-榄香烯以及σ-榄香烯的混合液，辅料为大豆磷脂、胆固醇、乙醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
依据国家标准杀灭热稳定性不好的产品中的细菌时，需要采用残存概率法8≤F0＜12分钟，F0为产品在121摄氏度下的标准灭菌时间。榄香烯脂质体注射液的灭菌方式为8≤F0＜12分钟的残存概率杀灭法。其无菌保证值的计算公式为SAL＝F0/D–lgN0，无菌保证值为产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。在上式中，SAL不得低于6，一个灭菌程序F0值为定值，所以其灭菌效果取决于灭菌前药液污染菌的数量(N0)和其耐热性(D)，D为在一定温度下，将微生物杀灭90％所需的时间，以分钟为单位。现有技术对污染菌的耐热性的评估往往采用D值测定法，需采用生物指示剂耐热性测试仪法或用毛细管油浴法，前者仪器价格昂贵，后者对人员的要求较高，且因油浴温度较高有较大安全风险，不便于普通实验室的日常检验操作。
发明内容
本发明解决了榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒以及方法，尤其解决了耐热微生物耐热性的快速判断方法问题，从而使该方法更加完整、系统、科学。
本发明解决其技术问题是采取以下技术方案实现的：榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒，包含以下组分：无菌榄香烯标准注射液以及耐热菌生物指示剂。
优选地，所述耐热菌生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌。
优选地，所述试剂盒还包括：无菌甘油溶液，无菌硫乙醇酸盐流体培养基，无菌胰酪大豆胨琼脂培养基以及无菌胰酪大豆胨液体培养基。
优选地，所述无菌榄香烯注射液为10ml×20支；所述无菌硫乙醇酸盐流体培养基为粉末状50-80g；所述无菌胰酪大豆胨琼脂培养基为粉末状65-90g；所述无菌胰酪大豆胨液体培养基为粉末状50-75g；所述10-20％(mL/mL)无菌甘油溶液40-60mL；所述耐热菌生物指示剂为106cfu/ml，10-30mL。
本发明还保护榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验方法，包含下列步骤：
S1沸水浴筛选所述榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物；
S2分离、鉴定并保存芽孢杆菌属的所述耐热细菌；
S3制备步骤S2所述耐热细菌的孢子液，并标定所述孢子液的浓度；
S4利用步骤S3产物制备生物指示剂，并标定所述生物指示剂的浓度；
S5定量沸腾
S5.1取3只试管A、B、C，分别加入同体积的无菌榄香烯注射液，取105个步骤S3的产物分别置于上述装有所述无菌榄香烯注射液的所述试管A和C中，取105个步骤S4的产物置于所述试管B中。
S5.2标定所述试管A、B、C，以获得加热前各管中微生物的数量，将B管和C管放在沸水浴中暴热处理；加热后，再标定所述试管A、B、C，以获得加热后各管中微生物的数量；
S5.3计算每只所述试管的对数下降值。
优选地，所述步骤S1包含：
S1.1将所述榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物转接于流体培养基中进行培养取得菌液I，并将所述流体培养基在同等条件下进行培养，作为阴性对照；
S1.2参照所述阴性对照判断所述菌液I是否浑浊。
优选地，在步骤S1.1之前，利用0.45μm的滤膜收集所述榄香烯脂质体注射液半成品中的细菌。
优选地，步骤S2包含：
S2.1培养确认是芽孢杆菌属的菌种获得菌液II；
S2.2转接所述菌液II至平皿，持续培养并观察所述芽孢杆菌属菌种的生长，直至游离孢子数量占菌体总数的70％或以上。
优选地，步骤S3包含：
S3.1将步骤S2中芽孢杆菌属的所述耐热细菌制成悬浊液，置于80℃水浴中暴热15分钟后，制成孢子液；
S3.2对所述孢子液制备系列稀释度，平皿菌落计数，取菌落数在30-300的稀释度计算孢子含量，标定所述孢子液浓度。
优选地，步骤S4包含：
S4.1将步骤S3.1制备的所述孢子液置于在80℃水浴中暴热15分钟；
S4.2将步骤S4.1产物制备系列稀释度，平皿菌落计数，取菌落数在30-300的稀释度标定所述生物指示剂的浓度。
本发明的优点和积极效果是：由于无菌检查局限性，无菌检查结果仅能代表被检样品的污染状态，所以采用残存概率杀灭法的无菌产品过程控制尤为重要。目前《中国药典》2015年版无生产过程半成品的微生物控制检验技术，本发明填补的相关技术空白，并形成了从耐热微生物检查、评估、处理完整闭环的检验技术，2015年共检验榄香烯脂质体注射液93批，所有批次无菌保证水平均达到了10-6，最大限度的保证了产品的安全性。本发明提供的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒方便检测人员检测榄香烯的污染状态，节省人力，提高检测效率。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述。以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。实施例中所述实验方法如无特殊说明，均为常规方法；如无特殊说明，所述试剂和生物材料，均可从商业途径获得。
实施例1榄香烯注射液半成品耐热微生物检验试剂盒，可使用2-4次。
试剂盒组成：1.无菌榄香烯注射液，10ml×20支；
2.硫乙醇酸盐流体培养基(粉状)，50-80g；
3.胰酪大豆胨琼脂培养基(粉状)，65-90g；
4.胰酪大豆胨液体培养基(粉状)，50-75g；
5.10％-20％(mL/mL)无菌甘油溶液，40-60ml；
6.106cfu/ml生物指示剂嗜热脂肪芽孢杆菌，10-30ml。
液体开封之后2-8℃保存，保质期：1年。
制备实施例
无菌榄香烯注射液制备方法：取榄香烯注射半成品200ml，分装10ml玻璃安瓿，YXQ-LS-75SⅡ全自动立式电热压力蒸汽灭菌器，121℃15min灭菌即得。
硫乙醇酸盐流体培养基粉末的配方为：胰酪胨28-38g；氯化钠4-7g；酵母浸出粉8-15g；无水葡萄糖8-15g；L-胱氨酸0.5-1.5g；刃天青0.001-0.002g；硫乙醇酸钠0.5-2.0g，琼脂1.0-1.5g。在使用时，取硫乙醇酸盐流体培养基粉末每3g加蒸馏水100ml，YXQ-LS-75SⅡ全自动立式电热压力蒸汽灭菌器，121℃15min灭菌即得硫乙醇酸盐流体培养基。
胰酪大豆胨琼脂培养基粉末的配方为：胰酪胨27-33g；大豆木瓜蛋白酶水解物8-12g；氯化钠5-12g；琼脂25-33g。在使用时，取胰酪大豆胨琼脂培养基粉末每4g加蒸馏水100ml，YXQ-LS-75SⅡ全自动立式电热压力蒸汽灭菌器，121℃15min灭菌即得胰酪大豆胨琼脂培养基。
胰酪大豆胨液体培养基粉末的配方为：胰酪胨28-38g；大豆木瓜蛋白酶水解物5-8g；氯化钠8-10g；无水葡萄糖5-9g，磷酸氢二钾5-10g。在使用时，取胰酪大豆胨液体培养基粉末每3g加蒸馏水100ml，YXQ-LS-75SⅡ全自动立式电热压力蒸汽灭菌器，121℃15min灭菌即得胰酪大豆胨液体培养基。
实施例2可以使用实施例1中所描述的榄香烯注射液半成品耐热微生物检验试剂盒进行检测。
1、沸腾试验
1.1取灌封前、中、后样品各一支，采用薄膜过滤法将微生物截留在0.45μm的滤膜上；
1.2将过滤、淋洗后的滤膜转移至装有10ml无菌榄香烯注射液的带帽试管中；
1.3试管置于沸水浴中热处理，当试管浸入沸水浴后约1-4分钟开始计时，15-30分钟后，将试管迅速置于冷水中冷却至室温；
1.4向试管内注入约50-100mL的硫乙醇酸盐流体培养基；
1.5将试管置于30-35℃下培养48-72小时，转种1-2mL于另一支无菌的带帽空试管内，注入约50-100mL的硫乙醇酸盐流体培养基，将原始管和转种管一同在30-35℃下再培养48-72小时制备成菌液I；阴性对照为同体积的硫乙醇酸盐流体培养基，按照相同方法培养制备而成。
1.6将菌液I与阴性对照比较。因微生物及培养基的特殊性，不能采用分光光度法检测浓度，且一旦有菌经大量繁殖，菌液I会出现明显浑浊，因此使用目测确定最终的培养体系是否浑浊。若未浑浊，判断无耐热微生物检出；若浑浊，判断检出耐热微生物，进行定量沸腾试验。
2.污染菌的分离、鉴定和保存；
2.1采用平板划线法将污染菌接种至TSA(胰酪大豆胨琼脂培养基)上，在30-35℃下分别于有氧和厌氧环境下同时进行培养。
2.2将得到的单菌落进行菌落形态观察并进行显微观察，分析污染菌组成并检查是否生有芽孢。由于多数耐热微生物均属于芽孢杆菌属并产生芽孢，因此本发明以芽孢杆菌为例，进行描述。
2.3把分离得到的污染菌接种在琼脂斜面上，置2～8℃保存。同时用无菌棉签将污染菌制备成麦氏浊度大于1的菌悬液，与同体积20％无菌甘油溶液混匀，分装1.5ml离心管，-20℃以下保藏2年以上。
3.污染菌芽孢悬液的制备和标定
3.1把确定是芽孢杆菌属的菌种接种在10ml培养基中(胰酪大豆胨液体培养基用于好氧菌，硫乙醇酸盐流体培养基用于厌氧菌),培养18～24小时或培养到明显见生长物。
3.2从增菌液中分别取1.0ml接种在几只集菌培养皿上，使菌液均匀分布在培养皿表面，在合适的条件下培养。
3.3培养三天后，每天对其进行芽孢染色并采用油镜放大1000倍进行形态观察，直至观察到游离孢子数量占菌体总数70％以上。
3.4向每只培养皿内滴加约8ml蒸馏水或生理盐水或磷酸盐缓冲液。用L型无菌接种棒在琼脂表面轻轻地把菌苔刮落下来，与蒸馏水混合形成悬浮液，并把此悬浮液移入一只已灭菌的试管中。
3.5将该悬浮液置于80℃水浴中暴热15分钟后，制成了孢子液，对该孢子液进行10倍系列稀释度稀释，采用TSA(胰酪大豆胨琼脂培养基)平皿菌落计数，取菌落数在30-300的稀释度计算孢子含量，以标定其浓度。
4.生物指示剂(BI)浓度的标定；
在本发明中，BI为嗜热脂肪芽孢杆菌。然而一旦证明该污染菌的耐热性大于之前无菌工艺验证所采用的嗜热脂肪芽孢杆菌，那么说明无菌工艺验证是无效的，需重新验证并用污染菌作为新的生物指示剂。将孢子悬浮液在80℃水浴中暴热15分钟；热处理后，取1mL孢子液至9mL生理盐水或无菌纯化水稀释管中，制备10倍系列稀释度，采用TSA(胰酪大豆胨琼脂培养基)平皿菌落计数，取菌落数在30-300的稀释度计算孢子含量。
5.定量沸腾
在三只无菌大试管分别标记A、B和C，在每只试管中各加入10mL的无菌榄香烯注射液，从标定过的污染菌孢子液中取105个孢子(体积小于或等于1.0ml)于上述装有无菌产品溶液的A和C试管中，同时取105个BI(体积小于等于1.0ml)于B试管中。
A管：阳性对照---接种105个污染菌
B管：BI---接种105个BI
C管：污染菌---接种105个污染菌
标定A，B，C三管，以获得加热前各管中微生物的数量，将B管和C管放在100℃沸水浴中暴热处理30分钟(A管不需加热)。加热后，再标定A，B，C管，以获得加热后各管中微生物的数量，即
计算每只试管中微生物的对数下降值，以确定污染菌是耐热菌还是热敏感性细菌，如果污染菌是热敏感细菌，或其耐热性小于生物指示剂BI，则无菌试验或耐热性检查可判定为合格。如果污染菌是耐热菌，其耐热性大于生物指示剂BI，则以该污染菌制备生物指示剂重新进行工艺验证。
实施例3应用本发明试剂盒以及检测方法得到的无菌检测结果如下表所示：
2015年具体实施情况

Claims (10)

1.榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒，其特征在于包含以下组分：无菌榄香烯标准注射液以及耐热菌生物指示剂。
2.根据权利要求1所述的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒，其特征在于，所述耐热菌生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌。
3.根据权利要求1或2所述的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括：无菌甘油溶液，无菌硫乙醇酸盐流体培养基，无菌胰酪大豆胨琼脂培养基以及无菌胰酪大豆胨液体培养基。
4.根据权利要求3所述的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验试剂盒，其特征在于，所述无菌榄香烯注射液为10ml×20支；所述无菌硫乙醇酸盐流体培养基为粉末状50-80g；所述无菌胰酪大豆胨琼脂培养基为粉末状65-90g；所述无菌胰酪大豆胨液体培养基为粉末状50-75g；所述10-20％(mL/mL)无菌甘油溶液40-60mL；所述耐热菌生物指示剂为106cfu/ml，10-30mL。
5.榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验方法，其特征在于包含下列步骤：
S1沸水浴筛选所述榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物；
S2分离、鉴定并保存芽孢杆菌属的所述耐热细菌；
S3制备步骤S2所述耐热细菌的孢子液，并标定所述孢子液的浓度；
S4利用步骤S3产物制备生物指示剂，并标定所述生物指示剂的浓度；
S5定量沸腾
S5.1取3只试管A、B、C，分别加入同体积的无菌榄香烯注射液，取105个步骤S3的产物分别置于上述装有所述无菌榄香烯注射液的所述试管A和C中，取105个步骤S4的产物置于所述试管B中。
S5.2标定所述试管A、B、C，以获得加热前各管中微生物的数量，将B管和C管放在沸水浴中暴热处理；加热后，再标定所述试管A、B、C，以获得加热后各管中微生物的数量；
S5.3计算每只所述试管的对数下降值。
6.根据权利要求5所述的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验方法，其特征在于，所述步骤S1包含：
S1.1将所述榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物转接于流体培养基中进行培养取得菌液I，并将所述流体培养基在同等条件下进行培养，作为阴性对照；
S1.2参照所述阴性对照判断所述菌液I是否浑浊。
7.根据权利要求6所述的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验方法，其特征在于，在步骤S1.1之前，利用0.45μm的滤膜收集所述榄香烯脂质体注射液半成品中的细菌。
8.根据权利要求5所述的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验方法，其特征在于，步骤S2包含：
S2.1培养确认是芽孢杆菌属的菌种获得菌液II；
S2.2转接所述菌液II至平皿，持续培养并观察所述芽孢杆菌属菌种的生长，直至游离孢子数量占菌体总数的70％或以上。
9.根据权利要求5所述的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验方法，其特征在于,步骤S3包含：
S3.1将步骤S2中芽孢杆菌属的所述耐热细菌制成悬浊液，置于80℃水浴中暴热15分钟后，制成孢子液；
S3.2对所述孢子液制备系列稀释度，平皿菌落计数，取菌落数在30-300的稀释度计算孢子含量，标定所述孢子液浓度。
10.根据权利要求5所述的榄香烯脂质体注射液半成品中耐热微生物的检验方法，其特征在于,步骤S4包含：
S4.1将步骤S3.1制备的所述孢子液置于在80℃水浴中暴热15分钟；
S4.2将步骤S4.1产物制备系列稀释度，平皿菌落计数，取菌落数在30-300的稀释度标定所述生物指示剂的浓度。
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