PT1663321E - Esterilização a alta pressão para esterilizar definitivamente preparações farmacêuticas e produtos médicos - Google Patents

Description

ΕΡ 1 663 321/PT DESCRIÇÃO "Esterilização a alta pressão para esterilizar definitivamente preparações farmacêuticas e produtos médicos"

ANTECEDENTES DO INVENTO

Campo Técnico 0 presente invento proporciona um processo para a esterilização de uma preparação farmacêutica, como uma dispersão de partículas pequenas ou de gotículas de um composto farmaceuticamente activo usando técnicas de esterilização definitiva a alta pressão e seus produtos.

Antecedentes do Invento

Existe um número crescente de compostos orgânicos a serem formulados para fins terapêuticos ou de diagnóstico que são fracamente solúveis ou são insolúveis em soluções aquosas. Estas drogas apresentam desafios à sua distribuição pelas vias de administração usadas comummente pelo pessoal médico. Uma solução potencial a este desafio consiste em produzir partículas pequenas da droga insolúvel candidata, por preparação das dispersões de micro- e nano-partículas. Os benefícios de uma tal formulação podem incluir maior carga, toxicidade reduzida, solubilidade na saturação e/ou taxa de dissolução melhoradas, eficiência melhorada e estabilidade acrescida da droga.

Deste modo, drogas que, anteriormente, foi impossível formular num sistema de base aquosa, podem ser tornadas adequadas para várias vias de administração. Preparações de dispersões de partículas pequenas de drogas insolúveis em água podem ser distribuídas através de vias intravenosa, oral, pulmonar, tópica, intratecal, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal e transdérmica. A gama óptima de tamanhos para estas dispersões depende, geralmente, da via específica, das características das partículas e de outros factores, e.g., na administração intravenosa é desejável ter um tamanho de partícula de menos do que cerca de 7 pm. As partículas devem estar nesta gama de tamanho e não agregadas para 2 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ poderem passar, seguramente, através dos capilares sem provocarem êmbolos (Allen et al., 1987; Davis e Traube, 1978; Schroeder et al., 1978; Yokel et al., 1981).

Dependendo da via de administração e de outros factores, estas dispersões de partículas pequenas devem verificar certos requisitos de esterilidade. Um método útil de esterilização é a autoclavagem convencional, definitiva, de dispersões de partículas pequenas a 121°C. Sabe-se que as suspensões farmacêuticas são protegidas do crescimento e/ou agregação de partículas durante o armazenamento a temperaturas normais pela presença de tensioactivos nas formulações. Mesmo na presença destes tensioactivos estabilizadores, contudo, as suspensões de partículas pequenas são, frequentemente, muito sensíveis ao calor e não podem tolerar a autoclavagem definitiva. 0 ingrediente farmaceuticamente activo, tensioactivos e o conjunto droga/tensioactivo devem manter-se, tanto fisicamente, como quimicamente, estáveis durante todo o ciclo de esterilização a 121°C. Sabe-se que a susceptibilidade química de dispersões de partículas pequenas à autoclavagem definitiva é, simultaneamente, uma função do tempo e da temperatura de esterilização. Métodos para a redução da instabilidade química envolvem, geralmente, processos de esterilização a alta temperatura e de curta duração. Neste caso, a conservação da formulação lábil ao calor e a destruição de micro-organismos tem por base as diferenças nas taxas de degradação química e de inactivação, respectivamente. Um desafio significativo neste processo, consiste na obtenção de transferência de calor suficientemente rápida, de modo que exista uma temperatura uniforme em todo o produto, durante o tempo, muito curto, de exposição. A estabilidade física do conjunto droga/tensioactivo é, frequentemente, difícil de manter. As partículas pequenas, agregam-se com frequência, crescem e/ou degradam-se na presença de calor, tornando a dispersão final não utilizável. Para além disso, o conjunto de tensioactivo pode dissociar-se do composto farmaceuticamente activo de um modo irreversível. Por exemplo, um mecanismo de agregação ou coalescência de dispersões de partículas sub-micron, sólidas, pode ser relacionado, directamente, com a precipitação do tensioactivo 3 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ estabilizador durante ο processo de esterilização, a temperaturas acima do ponto de turvação ("cloud point") do tensioactivo. 0 termo "ponto de turvação" refere-se à separação de uma solução isotrópica de tensioactivo numa fase rica em tensioactivo e noutra com pouco tensioactivo. A essas temperaturas, o tensioactivo, frequentemente, dissocia-se da partícula, provocando a agregação e/ou crescimento das partículas não protegidas. Consequentemente várias patentes (e.g., US 5.298.262, US 5.346.702, US 5.470.583, US 5.336.507) descrevem o uso de modificadores do ponto de turvação, iónicos e não iónicos, para a estabilização de suspensões de partículas durante a autoclavagem. Estes modificadores elevam o ponto de turvação do tensioactivo acima de 121°C, impedindo a dissociação do tensioactivo da partícula de droga, estabilizando, subsequentemente, as partículas relativamente ao crescimento durante a esterilização definitiva. A Patente dos Estados Unidos n° 6.267.989 também descreve a grande importância de uma gama de tamanho óptima, para a minimização do crescimento e da instabilidade durante a autoclavagem. A patente '989 refere que a estabilidade mais elevada é exibida quando, pelo menos, 50% das partículas de droga estabilizadas com tensioactivo têm um tamanho de partícula, ponderado, médio, entre 150-350 nm. A US 2002/0076347 refere-se a um método de inactivação de micro-organismos usando processamento a alta pressão, a temperaturas que não excedem 100°C e, preferivelmente, não excedem 70°C. A FR 2838969 refere-se a um método para a esterilização de uma composição farmacêutica, operando a pressões elevadas de 200-1000 MPa e temperaturas que não excedem 70°C. A DE 19905159 descreve um processo para a descontaminação ou esterilização de materiais selecionados de entre instrumentos cirúrgicos, suturas, equipamento analítico, implantes contendo droga e produtos farmacêuticos compreendendo expor os materiais a pressões de 200-9000 bar. 4 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ

Consequentemente, existe uma necessidade continuada para a desenvolvimento, no campo farmacêutico, de processos novos e melhorados para a esterilização definitiva de dispersões de partículas pequenas e o presente invento aborda essas necessidades.

Outros sistemas e soluções, que não dispersões de partículas, requerem, frequentemente, esterilização antes da sua utilização. Exemplos incluem soluções farmacêuticas dissolvidas, soluções para aplicação renal (e.g. diálise peritoneal) e outras formas de preparações farmacêuticas como emulsões de lípidos. Outros exemplos incluem dispositivos médicos descartáveis, como sacos com produtos farmacêuticos (frequentemente feitos de PVC plasticizado ou de outros plásticos), sacos com sangue, dialisadores, sistemas para uso em dispositivos automatizados (e.g., dispositivos de separação de sangue, bombas de infusão, etc.) Estes sistemas podem ser sensíveis a técnicas de esterilização tradicional, como esterilização gama, esterilização ETO ou autoclavagem. Por exemplo, soluções que contêm glucose são alvo de cisão ou agregação da glucose a seguir a técnicas de esterilização tradicionais. Consequentemente, existe, também, uma necessidade de proporcionar técnicas melhoradas de esterilização que proporcionem esterilização adequada com pouco ou nenhum compromisso do sistema esterilizado.

SUMÁRIO DO INVENTO 0 presente invento proporciona um método para a esterilização de um sistema de dispersão dinâmica de acordo com a reivindicação 1. Estes sistemas podem ser, mas sem lhes estar limitados, composições, como dispersões de partículas e dispositivos, como recipientes, que podem conter soluções aquosas como preparações farmacêuticas. 0 método tem a vantagem de proporcionar esterilização sem diminuir, significativamente, a eficiência desses sistemas. Também são aqui descritas preparações farmacêuticas esterilizadas. Recipientes adequados incluem qualquer recipiente que seja estável no presente método, incluindo dispositivos de distribuição médica contendo soluções médicas. 5 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ Ο método envolve fornecer energia calorífica ao sistema e pressurização do sistema a mais do que 0,25 MPa durante um período de tempo suficiente para tornar o sistema estéril. O sistema conseguirá uma temperatura superior a 100°C. Os passos de fornecimento de energia e de pressão são realizados em simultâneo durante, pelo menos, um período de tempo suficiente para esterilizar o sistema. O sistema pode, então, ser deixado retornar à temperatura e pressão ambiente para utilização. O método pode ser usado em recipientes contendo qualquer uma de uma larga variedade de soluções, incluindo soluções para administração parentérica, soluções para hemodiálise aguda ou crónica, para diálise peritoneal ambulatória, para hemofiltração ou hemodiafiltração, soluções para diálise peritoneal aguda ou crónica e para diálise peritoneal automatizada. O método é particularmente útil na esterilização de soluções que contêm glucose. A temperatura mais baixa usada para a esterilização, minimiza a degradação da glucose que ocorre a temperaturas mais elevadas. Deste modo, o método pode ser usado para esterilizar soluções que contêm glucose, de modo que a glucose se mantenha substancialmente não degradada. Preferivelmente a glucose está mais do que cerca de 75% não degradada após a esterilização, mais preferivelmente, a glucose está mais do que cerca de 80% não degradada, ainda mais preferidas são soluções estéreis nas quais a glucose está mais do que cerca de 85% ou mais do que cerca de 90% ou, ainda mais preferivelmente, mais do que cerca de 95%, não degradada.

Estes e outros aspectos e atributos do presente invento serão discutidos com referência aos desenhos seguintes e à descrição em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIG. 1 mostra uma micela; A Fig. 2 mostra uma micela invertida; A FIG. 3 mostra uma fase lamelar; A FIG. 4 mostra uma fase hexagonal; 6

ΕΡ 1 663 321/PT A FIG. 5 mostra uma fase cúbica; A FIG. 6 mostra um perfil pressão-tempo-temperatura; A FIG. 7 mostra uma curva de distribuição de tamanho de particula (Exemplo 1); A FIG. 8 mostra uma curva de distribuição de tamanho de particula de uma amostra de controlo (Exemplo 1); A FIG. 9 mostra um ciclo de esterilização a alta pressão (Exemplo 1); A FIG. 10 mostra uma curva de distribuição de tamanho de particula; A FIG. 11 mostra um : recipiente : de : materiais escoáveis; A FIG. 12 ! mostra um recipiente de selagem destacável ("peei seal" r) de câmaras múltiplas; A FIG. 13 mostra uma película de monocamada; A FIG. 14 mostra uma película de duas camadas; A FIG. 15 mostra uma película de três camadas; A FIG. 16 mostra uma película de três camadas; A FIG. 17 mostra uma película de quatro camadas; A FIG. 18 mostra uma película de quatro camadas; A FIG. 19 mostra uma película de cinco camadas; A FIG. 20 mostra uma película de seis camadas; A FIG. 21 mostra uma película de seis camadas; A FIG. 22 mostra uma película de sete camadas; A FIG. 23 mostra uma seringa; A FIG. 24 mostra uma cassete para um dispositivo de distribuição médica; e A FIG. 25 mostra um dispositivo de acesso a fluido;

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Embora este invento seja susceptível de concretizações de muitas formas diferentes, encontram-se apresentados nos desenhos e serão descritas, aqui em detalhe, concretizações especificas, com o entendimento de a presente descrição deve ser considerada como um exemplo dos princípios do invento e não se pretende limitar o invento às concretizações especificas ilustradas. 0 presente invento proporciona um método de esterilização de um sistema de dispersão dinâmica (i.e. um sistema capaz de passar de um estado estável para um estado instável) em que o sistema é submetido a alta pressão durante um tempo suficiente 7 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ para a esterilização do sistema, sem levar o sistema de uma forma estável a para uma forma instável.

Tal como aqui utilizado o termo "esterilização" e as suas variantes será entendido como significando a morte ou o controlo de bactérias, virus, protozoários ou outros micróbios biológicos num sistema tal, que esse sistema proporciona um risco reduzido de infecção por utilização num mamífero, preferivelmente num humano. Métodos preferidos do presente invento esterilizarão o sistema até um ponto em que todos, ou quase todos, os micróbios biológicos são mortos ou tornados não replicantes.

Preferivelmente, o método é usado para a esterilização de um sistema farmacêutico. A preparação farmacêutica pode ser preparada por numerosas técnicas conhecidas na arte e que serão desenvolvidas. Em geral, o método proporciona submeter um sistema a esterilização a alta pressão. 0 método é preferido para esterilização a alta pressão de dispersões de partículas pequenas. 0 método pode ser usado para proporcionar dispersões farmacêuticas esterilizadas.

As técnicas de esterilização de alta pressão do presente invento permitem a esterilização de dispersões de partículas pequenas sem provocar degradação significativa do composto farmaceuticamente activo, degradação dos tensioactivos ou provocar uma alteração no conjunto droga/tensioactivo. Para além disso, o calor é transferido instantaneamente a toda a dispersão devido a aquecimento adiabático, rápido, da formulação durante o passo de compressão. Prevê-se que as técnicas de esterilização a alta pressão sejam adequadas para utilização como muitas dispersões de partículas pequenas contendo vários compostos farmacêuticos num certo número de configurações de recipiente.

Em geral, o método proporciona submeter uma preparação farmacêutica a esterilização a alta pressão. A preparação farmacêutica pode ser preparada por numerosas técnicas conhecidas na arte e que venham a ser desenvolvidas. As técnicas de esterilização a alta pressão estão bem adequadas à esterilização de formulações em muitas formas diferentes, incluindo um composto farmaceuticamente eficaz em forma de pó 8 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ seco, em forma líquida, em forma gasosa ou dispersa, como partículas pequenas ou gotículas, num meio aquoso ou orgânico. Preferivelmente, o sistema a ser esterilizado conterá alguma água. Mostrou-se que a presença de água proporciona uma eficácia particular na obtenção da redução da carga microbiana activa. É bem conhecido o modo de estabilizar compostos farmaceuticamente activos contra a agregação e mudanças no tamanho usando tensioactivos. Os tensioactivos podem ser associados com o composto farmaceuticamente activo por um de muitos modos bem conhecidos na arte. As técnicas de esterilização a alta pressão de presente invento permitem a esterilização sem provocar a degradação do composto farmaceuticamente activo, ou provocar uma dissociação significativa do tensioactivo do composto farmaceuticamente activo. 0 método e os produtos deste invento não requerem a utilização de modificadores químicos do ponto de turvação. 0 termo "ponto de turvação" refere-se a um aumento na turbidez de uma preparação farmacêutica quando, uma variação numa propriedade física da preparação, como uma variação na temperatura ou no pH ou noutra propriedade física, provoca a dissociação do tensioactivo do composto farmaceuticamente activo.

Está contemplado que as técnicas de esterilização a alta pressão sejam adequadas para utilização com um certo número de compostos orgânicos. I. Compostos farmaceuticamente activos o método do presente invento é adequado para a esterilização de preparações farmacêuticas em geral. Em métodos preferidos do presente invento, o ingrediente f armaceuticamente activo será tal que se associa com uma região hidrófoba dispersa (e.g., fase hidrófoba de conjunto de tensioactivo, cavidade de ciclodextrina, gotícula de óleo) em solução aquosa. Os compostos farmaceuticamente activos podem ser selecionados de entre agentes terapêuticos, produtos para terapia renal, agentes de diagnósticos, cosméticos, suplementos nutricionais e pesticidas.

Os agentes farmacêuticos activos podem ser selecionados de entre uma variedade de classes conhecidas como, mas sem 9 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ lhes estarem limitados: analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes bloqueadores adrenérgicos, adrenoliticos adrenocorticóides, adrenomiméticos, agentes anticolinérgicos, anticolinoesterases, anticonvulsivantes, agentes de alquilação, alcaloides, inibidores alostéricos, esteróides anabólicos, anorexiantes, antiácidos, antidiarreicos, antídotos, antifólicos, antipiréticos, agentes anti-reumatismais, agentes psicoterapêuticos, agentes bloqueadores neurais, agentes anti-inflamatórios, anti-helmínticos, agentes anti-arritmia, antibióticos, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, anti-histamínicos, agentes anti-hipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes anti-micobacterianos, compostos antimalária, antissépticos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoários, imunossupressores, imunoestimulantes, agentes anti-tiróide, agentes antivirais, sedativos ansiolíticos, adstringentes, agentes bloqueadores do adrenoreceptor beta, meios de contraste, corticoesteróides, supressores da tosse, agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico para imagiologia, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes hematológicos, modificadores de hemoglobina, hormonas, hipnóticos, agentes imunológicos, agentes anti-hiperlipidémicos e outros agentes de regulação de lípidos, muscarínicos, relaxantes musculares, para-simpatomiméticos, calcitonina paratiróide, prostaglandinas, radio-farmacêuticos, sedativos, hormonas sexuais, agentes anti-alérgicos, estimulantes, simpatomiméticos, agentes de tiróide, vasodilatadores, vacinas, vitaminas e xantinas. Agentes antineoplásticos ou anti-cancro incluem, mas não lhes estão limitados, paclitaxel e compostos derivados e outros antineoplásicos selecionados de entre o grupo consistindo em alcaloides, antimetabolitos, inibidores de enzimas, agentes de alquilação e antibióticos. 0 agente terapêutico também pode ser biológico, o que inclui, mas sem lhe estar limitado, proteínas, polipéptidos, hidratos de carbono, polinucleótidos e ácidos nucleicos. A proteína pode ser um anticorpo que pode ser policlonal ou monoclonal.

Agentes de diagnóstico incluem agentes de imagiologia para raios-X e meios de contraste. Exemplos de agentes de 10 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ imagiologia para raios-X incluem WIN-8883 (3,5-diacetamido-2,4,6-tri-iodobenzoato de etilo) também conhecido como o éster etilico do ácido diatrazóico (EEDA), WIN 67722, i.e., (6-etoxi-6-oxo-hexil-3,5-bis(acetamido)-2,4,6-tri-iodobenzoato; butirato de etil-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-tri- iodobenzoiloxi) (WIN 16318); diatrizoxiacetato de etilo (WIN 12901); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-tri-iodobenzoiloxi)- propionato de etilo (WIN 16923); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-tri-iodobenzoiloxi-acetamida de N-etilo (WIN 65312); 2-(3,5- bis(acetamido)-2,4,6-tri-iodobenzoiloxi)-acetamida de isopropilo (WIN 12855); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-tri- iodobenzoiloxi-malonato de dietilo (WIN 67721); 2-(3,5- bis(acetamido)-2,4,6-tri-iodobenzoiloxi) fenilacetato de etilo (WIN 67585); éster [ [3,5-bis(acetilamino)-2,4,5-tri-iodobenzoí1]oxi]bis(1-metilico) de ácido propanodióico (WIN 68165); e éster 3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-tri-iodo-4-(etil-3-etoxi-2-butenoato) de ácido benzóico (WIN 68209). Agentes de contraste preferidos incluem aqueles que, expectavelmente, se desintegram de modo relativamente rápido em condições fisiológicas, minimizando, deste modo, qualquer resposta inflamatória associada a partícula. A desintegração pode resultar de hidrólise enzimática, solubilização de ácidos carboxilicos a pH fisiológico ou de outros mecanismos. Deste modo, podem ser preferidos ácidos carboxilicos iodados, pouco solúveis, como iodipamida, ácido diatrizóico e ácido metrizóico, em conjunto com espécies iodadas, lábeis hidroliticamente, como as WIN 67721, WIN 12901, WIN 68165, and WIN 68209 ou outros.

Outros meios de contraste incluem, mas sem lhes estarem limitados, preparações em partículas de auxiliares de imagiologia para ressonância magnética como quelatos de gadolinio ou outros agentes de contraste paramagnéticos. Exemplos destes compostos são gadopentetato de dimeglumina (Magnevist®) e gadoteridol (Prohance®) .

Uma descrição destas classes de agentes terapêuticos e de agentes de diagnóstico e uma listagem de espécies em cada classe pode ser encontrada em Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Vigésima nona Edição, The Pharmaceutical Press, Londres 1989. Os agentes terapêuticos e os agentes de diagnóstico estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser 11 ΕΡ 1 663 321/PT preparados por técnicas conhecidas na arte.

Agentes terapêuticos renais, incluem soluções para diálise continua, ambulatória, diálise peritoneal automatizada e hemodiálise.

Um agente cosmético consiste em qualquer ingrediente activo capaz de ter uma actividade cosmética. Exemplos destes ingredientes activos podem ser, inter alia, emolientes, humectantes, agentes inibidores de radicais livres, anti-inflamatórios, vitaminas, agentes de despigmentação, agentes anti-acne, anti-seborreicos, queratolíticos, agentes de emagrecimentos, agentes de coloração da pele e agentes de protecção solar e, em particular, ácido linoleico, retinol, ácido retinóico, ésteres alquilicos de ácido ascórbico, ácidos gordos poli-insaturados, ésteres nicotinicos, nicotinato de tocoferol, compostos não saponificável do arroz, feijão de soja ou de carité, ceramidas, hidroxiácidos como ácido glicólico, derivados de selénio, antioxidantes, beta-caroteno, gama-orizanol, e glicerato de estearilo. Os cosméticos estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte.

Exemplos de suplementos nutricionais contemplados para uso na prática do presente invento incluem, mas não lhes estão limitados, proteínas, hidratos de carbono, vitaminas solúveis em água (e.g., vitamina C, vitaminas do complexo-B e semelhantes), vitaminas solúveis em gordura (e.g., vitaminas A, D, E, K e semelhantes e extratos herbais. Os suplementos nutricionais estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte. 0 termo pesticida é entendido como incluindo herbicidas, insecticidas, acaricidas, nematicidas, ectoparasiticidas e fungicidas. Exemplos de classes de compostos a que o pesticida no presente invento pode pertencer incluem ureias, triazinas, triazolos, carbamatos, ésteres de ácido fosfórico, dinitroanilinas, morfolinas acilaminas, piretróides ésteres de ácido benzílico, éteres difenílicos e hidrocarbonetos policíclicos halogenados. Exemplos específicos de pesticidas em cada uma destas classes estão listados em Pesticide Manual 9a Edição, British Crop 12

ΕΡ 1 663 321/PT

Protection Council. Os pesticidas estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte.

Preferivelmente o composto farmaceuticamente activo é fracamente solúvel em água. 0 que se entende por "fracamente solúvel em água" consiste em a solubilidade do composto em água ser menos do que cerca de 10 mg/ml e, preferivelmente, menos do que 1 mg/ml. Estes agentes fracamente solúveis em água são muito adequados para preparações em suspensão aquosa uma vez que existem alternativas limitadas para formulação destes agentes num meio aquoso. O presente invento pode, igualmente, ser posto em prática, em certos casos, com composto farmaceuticamente activos solúveis em água, aprisionando estes compostos numa fase dispersa sólida, hidrófoba (e.g., em copolímero polilactato-poliglicolato ou nanopartículas sólidas de lípido), ou por encapsulamento destes compostos num conjunto de tensioactivo que o rodeia, que é impermeável ao composto farmacêutico. Exemplos de conjuntos de tensioactivo incluem, mas sem lhes estarem limitados, vesículas e micelas. Exemplos de agentes farmacêuticos solúveis em água incluem, mas não lhes estão limitados, compostos orgânicos simples, proteínas, péptidos, nucleótidos, oligonucleótidos e hidratos de carbono. II. Tamanho de Partícula da Dispersão e Vias de Administração

Quando os agentes farmacêuticos do presente invento estão na forma de partículas (i.e., não dissolvidos no solvente), as partículas terão um tamanho de partícula, médio, eficaz de, geralmente, menos do que cerca de 100 μιη, tal como medido por métodos dinâmicos de dispersão de luz, e.g., espectroscopia de fotocorrelação, difracção de laser, dispersão de luz laser de pequeno ângulo (LALLS), dispersão de luz laser de ângulo médio (MALLS), métodos de opacidade luminosa ("light obscuration methods") (método de Coulter, por exemplo), reologia ou microscopia (óptica ou electrónica). Contudo, as partículas podem ser preparadas numa larga gama de tamanhos, como de cerca de 100 μιη a cerca de 10 nm, de cerca de 10 μπι a cerca de 10 nm, de cerca de 2 μιη a cerca de 10 nm, de cerca de 1 μιη a cerca de 10 nm, de 13 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ cerca de 400 nm a cerca de 50 nm, de cerca de 200 nm a cerca de 50 nm ou qualquer gama ou combinação destas gamas. O tamanho médio, eficaz, de partícula depende de factores como a via de administração pretendida, da formulação, solubilidade, toxicidade e biodisponibilidade do composto.

Para ser adequado a administração parentérica, as partículas têm, preferivelmente, um tamanho médio de partícula, eficaz, de menos do que cerca de 7 μιη e, mais preferivelmente, menos do que cerca de 2 μιη ou qualquer gama ou combinação destas gamas. A administração parenteral inclui injecção intravenosa, intra-arterial, intratecal, intraperitoneal, intra-ocular, intra-articular, intradural, intraventricular, intrapericárdica, intramuscular intradérmica ou subcutânea.

Tamanhos de partícula para formas de dosagem orais podem ser superiores a 2 μπι. as partículas podem apresentar tamanhos na gama de até cerca de 100 μπι, desde que as partículas tenham biodisponibilidade suficiente e outras características de uma forma de dosagem oral. Formas de dosagem oral incluem comprimidos, cápsulas, comprimido em forma de cápsula ("caplets") , cápsulas de gel duras ou moles ou outro veículo para a distribuição de uma droga por administração oral. O presente invento é, ainda, adequado para proporcionar partículas do composto farmaceuticamente activo numa forma adequada para administração pulmonar. Os tamanhos de partícula para formas de dosagem pulmonar podem ser superiores a cerca de 500 nm e, tipicamente, inferiores a cerca de 10 μπι. As partículas na suspensão podem ser transformadas num aerossol e administradas por um nebulizador para administração pulmonar. Alternativamente, as partículas podem ser administradas como um pó seco por um inalador de pó seco após remoção da fase líquida da suspensão, ou o pó seco pode ser ressuspenso num propulsor não aquoso para administração por um inalador de dose calibrada. Um exemplo de um propulsor adequado é um hidrofluorcarboneto (HFC) com HFC-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) e HFC-227ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano). Ao contrário dos clorofluorocarbonetos (CFC) , os HFC exibem pouco ou nenhum 14 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ potencial de agressão à camada de ozono.

Iremos referir, colectivamente, a particulas e goticulas dos compostos orgânicos das gamas de tamanho de particulas apresentadas acima como particulas pequenas.

Formas de dosagem para outras vias de distribuição, como nasal, tópica, oftálmica, nasal, bocal, rectal, vaginal, transdérmica e semelhantes, também podem ser formuladas a partir das particulas feitas pelo presente invento.

Outras formas de soluções podem ser esterilizadas pelo presente invento. Exemplos destas soluções incluem preparação farmacêutica para administração parenteral e soluções para diálise renal, como soluções para hemodiálise e diálise peritoneal. III. Preparação de Dispersões de Particulas Pequenas

Existem numerosas técnicas para a preparação de preparações farmacêuticas de particulas pequenas de compostos farmaceuticamente activos. As técnicas de esterilização discutidas abaixo são adequadas para a esterilização dessas preparações farmacêuticas. São discutidas resumidamente, seguidamente, exemplos de metodologias representativas, embora não exaustivas, de exemplo para proporcionar particulas pequenas de compostos farmaceuticamente activos. A. Técnicas de Adição de Energia para a Formação de Dispersões de Partículas Pequenas.

Em geral, o método de preparação de dispersões de partículas pequenas, usando técnicas de adição de energia incluem o passo de adição do composto farmaceuticamente activo, que será, algumas vezes referido como droga, em globo, a um veículo adequado, como água ou solução aquosa contendo um ou mais tensioactivos como apresentados abaixo, ou a outro liquido em que o composto farmacêutico não seja apreciavelmente solúvel, para a formação de uma pré-suspensão. É adicionada energia à pré-suspensão para a formação de uma dispersão de partículas. A energia é adicionada por mistura mecânica, mistura em pérolas ("pearl 15 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ milling"), mistura em misturador de bolas ("bali milling"), mistura em misturador de martelos, mistura por energia de fluido ("fluid energy milling"), ou mistura em húmido. Estas técnicas são descritas na Patente U.S. N° 5.145.684. Técnicas de adição de energia incluem, adicionalmente, submeter a pré-suspensão a condições de corte elevado incluindo cavitação, cisalhamento ou forças de impacto utilizando um microfluidificador. 0 presente invento contempla, adicionalmente, a adição de energia à pré-suspensão usando um homogeneizador de pistão ("piston gap homogeneizer") ou homogeneizador de escoamento em contra-corrente, como os descritos na Patente U.S. n° 5.091.188. Homogeneizadores de pistão adequados estão disponíveis comercialmente como o nome de produto EMULSIFLEX de Avestin e French Pressure Cells vendido por Spectronic Instruments. Microfluidificadores adequados estão disponíveis em Microfluidics Corp. 0 passo de adição de energia também pode ser conseguido usando técnicas de sonicação. O passo de sonicação pode ser realizado com qualquer dispositivo de sonicação como o Branson Modelo S-405A ou Cole-Parmer Modelo 500/750 Watt. Esses dispositivos são bem conhecidos na indústria. Tipicamente, o dispositivo de sonicação tem uma trompa ou sonda de sonicação que é inserida na pré-suspensão para emitir energia sónica para a solução. O dispositivo de sonicação, numa forma preferida do invento, é operado a uma frequência de cerca de 1kHz a cerca de 90 kHz e, mais preferivelmente, de cerca de 20 kHz a cerca de 40 kHz ou qualquer gama ou combinação das gamas anteriores. Os tamanhos das sondas podem variar e, preferivelmente, têm tamanhos distintos como 1,3 cm (1/2 polegada) ou 0,8 cm (1/4 de polegada) ou semelhante.

Independentemente da técnica de adição de energia usada, a dispersão de partículas pequenas deve verificar os níveis de garantia de esterilidade adequados antes da utilização. A esterilização pode ser conseguida usando as técnicas de esterilização a alta pressão descritas abaixo. 16 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ Β. Métodos de Precipitação para a Preparação de Dispersões de Partículas Sub-micron

As dispersões de partículas pequenas também podem ser preparadas por técnicas bem conhecidas de precipitação. 0 que se segue são técnicas de precipitação usadas para a produção de dispersões sólidas submicron. Métodos de Microprecipitação

Um exemplo de um método de microprecipitação é escrito na Patente U.S. n° 5.780.062. A patente '062 descreve um processo de precipitação de composto orgânico incluindo (i) dissolução do composto orgânico num primeiro solvente miscível com água; (ii) preparação de uma solução de polímero e de um anfifílico, num segundo solvente aquoso, segundo solvente esse em que o composto orgânico é substancialmente insolúvel sendo, assim, formado um complexo polímero/composto anfifílico; e (iii) mistura das soluções dos passos (i) e (ii) de modo provocar a precipitação de um agregado do composto orgânico e do complexo polímero/composto anfifílico.

Outro exemplo de um processo de precipitação adequado é descrito em U.S. 7.037.528; U.S. 6.607.784; U.S. 6.869.617; e U.S. 6.884.436. Os processos descritos incluem os passos de (1) dissolução de um composto orgânico num primeiro solvente, miscível com água, para a criação de uma primeira solução (2) mistura da primeira solução com um segundo solvente ou com água para a precipitação do composto orgânico, para a criação de uma pré-suspensão; e (3) adição de energia à pré-suspensão, na forma de mistura de corte elevado ou de calor para proporcionar uma dispersão de partículas pequenas. Podem ser adicionados ao primeiro solvente orgânico ou à segunda solução aquosas um ou mais modificadores de superfície, opcionais, tal como apresentado abaixo. Métodos de Precipitação de Emulsão

Uma técnica de precipitação de emulsão, adequada, é descrita em U.S. 2005/0037083. Nesta abordagem, o processo inclui os passos de: (1) proporcionar um sistema multiface, com uma fase orgânica e uma fase aquosa, contendo a fase 17 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ orgânica um composto farmaceuticamente activo; e (2) sonicar o sistema para a evaporação de uma porção da fase orgânica, para provocar a precipitação do composto na fase aquosa, para a formação de uma dispersão de partículas pequenas. 0 passo de proporcionar um sistema multifase inclui os passos de (1) misturar um solvente imiscível com água com o composto farmaceuticamente activo para a definição de uma solução orgânica, (2) preparação de uma solução de base aquosa com um ou mais compostos tensioactivos e (3) mistura da solução orgânica com a solução aquosa para a formação do sistema multifase . 0 passo de mistura da fase orgânica e da fase aquosa pode incluir o uso de homogeneizadores de pistão, misturadores coloidais, equipamento de agitação a alta velocidade, equipamento de extrusão, agitação manual ou equipamento de agitação, microfluidificador ou outro equipamento ou técnicas para proporcionar condições de corte elevado. A emulsão em bruto terá gotículas de óleo na água com um tamanho de, aproximadamente, menos do que 1 pm de diâmetro. A emulsão em bruto é sonicada para a definição de uma emulsão mais fina e, proporcionar no fim, uma dispersão de partículas pequenas.

Outra abordagem à preparação de uma dispersão de partículas pequenas é descrita em U.S. 6.835.396. 0 processo inclui os passos de: (1) proporcionar uma dispersão em bruto de um sistema multiface, com uma fase orgânica e uma fase aquosa, contendo a fase orgânica um composto farmacêutico; (2) proporcionar energia à dispersão em bruto para a formação de uma dispersão fina; (3) congelar a dispersão fina; e (4) liofilizar a dispersão fina para a obtenção de partículas pequenas do composto farmacêutico. As partículas pequenas podem ser esterilizadas pelas técnicas apresentadas abaixo, ou as partículas pequenas podem ser reconstituídas num meio aquoso e esterilizadas. 0 passo de proporcionar um sistema multifase inclui os passos de: (1) misturar um solvente imiscível com água com o composto farmaceuticamente eficaz para a definição de uma solução orgânica; (2) preparação de uma solução de base aquosa com um ou mais compostos tensioactivos; e (3) misturar a solução orgânica com a solução aquosa para a formação de um sistema multifase. 0 passo de mistura da fase orgânica e da 18 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ fase aquosa inclui o uso de homogeneizadores de pistão, misturadores coloidais, equipamento de agitação a alta velocidade, equipamento de extrusão, agitação manual ou equipamento de agitação, microfluidificador ou outro equipamento ou técnicas para proporcionarem condições de corte elevado.

Precipitação de Solvente Anti-solvente

As dispersões de particulas pequenas também podem ser preparadas usando a técnica de precipitação de solvente anti-solvente descrita nas patentes U.S. n° 5.118.528 e 5.100.591. O processo inclui os passos de: (1) preparação de uma fase liquida de uma substância biologicamente activa num solvente, ou numa mistura de solventes, à qual pode ser adicionado um ou mais tensioactivos; (2) preparação de uma segunda fase liquida de um não solvente, ou de uma mistura de não solventes, sendo o não solvente miscivel com o solvente ou com a mistura de solventes para a substância; (3) adição das duas soluções de (1) e (2) uma à outra com agitação; e (4) remoção dos solventes não desejados para a produção de uma dispersão de particulas pequenas.

Precipitação por Inversão de Fase

Dispersões de particulas pequenas podem ser formadas usando precipitação por inversão de fase tal como descrito nas Patentes U.S. no 6.235.224, 6.143.211 e Pedido de Patente U.S. n° 2001/0042932. O termo inversão de fase é usado para descrever o fenómeno fisico pelo qual um polimero, dissolvido num solvente de fase continua, se inverte numa rede macromolecular sólida, na qual o polimero é a fase continua. Um método para a indução da inversão de fase consiste na adição de um não solvente à fase continua. O polimero sofre uma transição de fuma fase única para uma mistura instável de duas fases: fracções rica e pobre em polimero, Goticulas micelares de não solvente na fase rica em polímero actuam como locais de nucleação e ficam revestidas com polímero. A patente '224 descreve que a inversão de fase de soluções de polímero em certas condições pode conduzir à formação espontânea de micropartículas discretas, incluindo nanopartícuias. A patente '224 descreve a dissolução ou 19 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ dispersão de um polímero num solvente. Um agente farmacêutico é também dissolvido ou disperso no solvente. 0 polímero, o agente e o solvente em conjunto formam uma mistura com uma fase contínua, na qual o solvente é a fase contínua. A mistura é, então, introduzida num excesso de, pelo menos, dez vezes de um não solvente miscível para provocar a formação espontânea de micropartículas microcapsuladas do agente, com um tamanho médio de partícula de entre 10 nm e 10 μιη. O tamanho de partícula é influenciado pela razão volumétrica solvente:não solvente, concentração de polímero pela viscosidade da solução polímero-solvente, massa molecular do polímero e pelas características do par solvente-não solvente.

Precipitação por variação de pH

Dispersões de partículas pequenas podem ser formadas por técnicas de precipitação por variação de pH. Essas técnicas incluem, tipicamente, um passo de dissolução de uma droga numa solução com um pH ao qual a droga é solúvel, seguindo-se um passo de alteração do pH até um ponto em que a droga já não é solúvel. O pH pode ser ácido ou básico, dependendo do composto farmacêutico particular. A solução é, então, neutralizada para a formação de uma dispersão de partículas pequenas. Um processo adequado de precipitação por variação de pH é descrito na Patente U.S. n° 5.665.331. O processo inclui o passo de dissolução do agente farmacêutico em conjunto com um modificador de crescimento de cristal (CGM) numa solução alcalina e, depois, neutralização da solução com um ácido, na presença de um agente ou agentes modificadores de superfície, tensioactivos, para a formação de uma dispersão de partículas pequenas. 0 passo de precipitação pode ser seguido por passos de diafiltração e de purificação da dispersão, seguindo-se o ajustamento da concentração da dispersão para um nível desejado.

Outros exemplos de métodos de precipitação por variação de pH são descritos nas Patentes U.S. n° 5.716.642; 5.662.932; e 4.608.278. 20 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ Método de Precipitação por Infusão São descritas nas Patentes U.S. n° 4.997.454 e 4.826.689 técnicas adequadas de precipitação por infusão para a formação de dispersões de particulas pequenas. Primeiro, um composto sólido, adequado, é dissolvido num solvente orgânico adequado para a formação de uma mistura de solvente. Seguidamente, um não solvente de precipitação, miscivel com o solvente orgânico é infundido na mistura de solvente a uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 100°C e a uma taxa de infusão de cerca de 0,01 ml por minuto a cerca de 1000 ml por minuto por volume de 50 ml, para a produção de uma suspensão de particulas sólidas, não agregadas, precipitadas, do composto, com um diâmetro médio substancialmente uniforme de menos do 10 pm. É preferida a agitação (e.g., por mistura) da solução em infusão com o não solvente de precipitação. O não solvente pode conter particulas de tensioactivo para a estabilização das particulas contra a agregação. As particulas são, então, separadas do solvente. Dependendo do composto sólido e do tamanho de particulas desejado, podem ser variados os parâmetros de temperatura, razão do não solvente para solvente, taxa de infusão, taxa de agitação e volume. O tamanho de particula é proporcional à razão de volumes não solvente:solvente e à temperatura de infusão e é inversamente proporcional à taxa de infusão e à taxa de agitação. O não solvente de precipitação pode ser aquoso ou não aquoso, dependendo da solubilidade relativa do composto e do veiculo de suspensão desejado.

Precipitação por Variação de Temperatura

Também podem ser usadas técnicas de variação de temperatura para a formação de dispersões de particulas pequenas. Esta técnica é descrita na Patente U.S. n° 5.188.837. Numa concretização desta técnica são preparadas liposferas pelos passos de: (1) fusão ou dissolução de uma substância, como uma droga a ser distribuída, num veiculo fundido, para a formação de um líquido da substância a ser distribuída; (2) adição de um fosfolípido, em conjunto com um meio aquoso à substância fundida ou veículo a uma temperatura superior à temperatura de fusão da substância ou veículo; (3) 21 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ mistura da suspensão a uma temperatura acima da temperatura de fusão do veiculo até ser obtida uma preparação homogénea, fina; e, depois, (4) arrefecimento rápido da preparação até à temperatura ambiente ou abaixo dela.

Precipitação por Evaporação de Solvente São descritas técnicas de precipitação por evaporação de solvente na Patente U.S. n° 4.973.465. A Patente '465 descreve métodos para a preparação de microcristais incluindo os passos de: (1) proporcionar uma solução de uma composição farmacêutica e de um fosfolipido dissolvidos num solvente orgânico, ou numa combinação de solventes, comuns, (2) evaporação do solvente ou dos solventes e (3) suspensão da pelicula obtida por evaporação do solvente ou solventes, numa solução aquosa por agitação vigorosa, para formação de uma dispersão de partículas pequenas. 0 solvente pode ser removido por adição de energia à solução, para a evaporação de uma quantidade suficiente do solvente para provocar precipitação do composto. 0 solvente pode, também, ser removido por outras técnicas bem conhecidas como a aplicação de um vácuo à solução, ou passagem de azoto sobre a solução.

Precipitação por Reacção A precipitação por reacção inclui os passos de dissolução do composto farmacêutico num solvente adequado para a formação de uma solução. 0 composto deve ser adicionado numa quantidade no ponto de saturação do composto no solvente, ou abaixo dele. 0 composto é modificado por reacção com um agente químico ou por modificação em resposta à adição de energia, como calor ou luz UV ou semelhante, de modo que o composto modificado tenha um solubilidade inferior no solvente e precipite da solução para a formação de partículas pequenas.

Precipitação por Fluido Comprimido

Um técnica adequada para a precipitação por fluido comprimido é descrita em WO 97/14407 de Johnston. O método inclui os passos de dissolução de uma droga, insolúvel em água, num solvente para a formação de uma solução. A solução 22 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ é, então, pulverizada num fluido comprimido, que pode ser um gás, líquido ou fluido supercrítico. A adição do fluido comprimido a uma solução de um soluto num solvente, leva o soluto a atingir ou a aproximar-se de um estado supersaturado e a precipitar como partículas finas. Neste caso, o fluido comprimido actua como um anti-solvente que baixa a densidade de energia coesiva do solvente no qual a droga é dissolvida.

Alternativamente, a droga pode ser dissolvida no fluido comprimido que é, então, pulverizado numa fase aquosa. A expansão rápida do fluido comprimido reduz o poder solvente do fluido, o que, por sua vez, provoca a precipitação do soluto como partículas pequenas na fase aquosa. Neste caso, o fluido comprimido actua como um solvente.

De modo a estabilizar as partículas contra agregação, é incluído nesta técnica um modificador de superfície, como um tensioactivo.

Existem numerosas outras metodologias para a preparação de dispersões de partículas pequenas. 0 presente invento proporciona uma metodologia para a esterilização definitiva dessas dispersões, sem impacto significativo na eficiência da preparação. IV. Tipos de Dispersões de Partículas Pequenas

Uma dispersão de partículas pequenas pode ser criada a partir de uma região hidrófoba no sistema aquoso (e.g., conjunto de tensioactivo, cavidade de ciclodextrina gotícula de óleo) e o composto farmaceuticamente activo, ou a partir da própria região hidrófoba, se for farmaceuticamente activa. A região hidrófoba pode associar-se com o composto farmaceuticamente activo através de um certo número de mecanismos diferentes, na dispersão de partículas pequenas. Por exemplo, a região hidrófoba pode ser associada com o composto farmaceuticamente activo através de uma ligação covalente e ligação iónica, interacções dipolo-dipolo, interacções dipolo-dipolo induzidas ou forças de Van Der Waals. Para além disso, o composto farmaceuticamente activo pode ser encapsulado na região hidrófoba. 23 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ A. Regiões Hidrófobas

Conjuntos de Tensioactivo

Sabe-se que, se formam as regiões hidrófobas em solução aquosa a partir de tensioactivos do tipo anfifilico, simples ou em combinações, em solução aquosa (e.g., fosfolipidos). Os conjuntos de tensioactivos incluem micelas (FIG. 1), micelas inversas (FIG. 2) , micelas mistas, micelas mistas inversas, forma lamelar (FIG. 3) , forma lamelar inversa, fase hexagonal (FIG. 4), fase hexagonal inversa, fases cúbicas (FIG. 5) fases cúbicas inversas, fases de esponja L3 ("L3 sponge phases"), fases de esponja L3 inversas e fase intermédias. A formação de fases normais ou inversas depende do tipo de tensioactivo, da concentração de tensioactivo, pressão e temperatura. Os co-quelatos também ficariam incluidos nesta classe. A FIG. 1 mostra uma micela 10, com um certo número de moléculas anfifilicas 12, espaçadas circunferencialmente umas das outras e com as caudas, hidrófobas, não polares 14, das moléculas anfifilicas prolongando-se axialmente para dentro definindo um núcleo 16 e com os grupos de cabeça, polares, hidrófilos 18, prolongando-se radialmente para fora do núcleo para a definição de uma superfície 19. A FIG. 2 mostra uma micela inversa 20, que é igual em todos os aspectos à micela da FIG. 1, com a excepção de que os grupos de cabeça, polares 18, se prolongam para o interior em direcção ao núcleo e as caudas não polares se prolongam para fora do núcleo. Isto será verdadeiro para as fases em geral e para os seus correspondentes inversos. Deste modo, foi omitida uma figura para cada forma inversa. A FIG. 3 mostra uma fase lamelar 30. A fase lamelar 30 tem moléculas anfifilicas 12, espaçadas, formando estruturas bi-camada empilhadas 32, A área entre as estruturas bi-camada 32 e a área entre as caudas hidrófobas são conhecidas como as camadas paliçada ("pallisade layers") 34 e 36. A camada paliçada 34 é hidrófoba e a camada paliçada 36 é hidrófila. A FIG. 4 mostra a fase hexagonal 40. A fase hexagonal pode ser entendida como uma série de micelas normais (FIG. 24 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ 1), empilhadas umas sobre as outras, para a formação de estruturas tipo tubo 42. A FIG. 5 mostra um exemplo de uma fase cúbica 50. Até à data foram identificadas sete fases cúbicas e a sua estrutura foi tentativamente descrita. A fase cúbica, bicontinua, 50 tem uma série de estruturas bi-camada 32 que definem uma rede interligada de tubos que se intersectam, proporcionando poros aquosos 52. A fase L3 é descrita na Patente U.S. n° 5.531.925. A fase L3 é muito semelhante às fases cúbicas, mas não apresentam a ordem de maior dimensão da fase cúbica.

Agentes de Complexação

As regiões hidrófobas podem, igualmente, ser formadas em solução aquosa pela adição de agentes de complexação, como ciclodextrinas. As ciclodextrinas são, também, comummente usadas para a interacção com um composto de droga insolúvel numa solução aquosa como descrito na Patente U.S. n° 4.764.604.

Dispersão de Duas Fases

As regiões hidrófobas de um sistema aquoso podem, também, ser formadas a partir de um certo número de sistemas heterogéneos de duas fases, incluindo emulsões, micro-emulsões, suspensões, bem como de outros.

Tal como referido anteriormente, o presente invento pode ser posto em prática com qualquer uma destas formulações em que o composto farmaceuticamente activo se associa com a região hidrófoba, para a formação de uma dispersão de partículas pequenas, ou a partir da própria região hidrófoba se for farmaceuticamente activa. O composto farmaceuticamente activo pode ser incorporado na região hidrófoba de qualquer um destes tipos de formulações pelos numerosos mecanismos mencionados acima. Muitos destes sistemas são descritos, em detalhe, em "Surfactants and Polymers in Aqueous Solution", 2003, John Wiley and Sons. 25

ΕΡ 1 663 321/PT V. Tensioactivos

Classes particularmente importantes e seguras de tensioactivos anfifilicos incluem os fosfolipidos. Os fosfolipidos, tipicamente, são derivados de triglicerol com dois grupos hidroxilo do éster de glicerol ligados a ácidos gordos (definindo uma cauda polar) e um grupo hidroxilo terminal ligado a ácido fosfórico. 0 ácido fosfórico, por sua vez, está ligado a outro composto (e.g., colina, etanolamina, etilamina, glicerol ou L-serina) para a definição de grupo polar de cabeça. Fosfolipidos adequados incluem, por exemplo fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatidico, lisof osf olipidos fosfolipido de ovo ou de feijão de soja ou uma sua combinação. 0 fosfolipido pode estar na forma de sal, ou numa forma que não um sal, hidrogenado ou parcialmente hidrogenado ou ser natural, semi-sintético ou sintético.

Tensioactivos adequados do presente invento incluem tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos não iónicos, tensioativos zwiteriónicos ou moléculas tensioactivas biológicas. Tensioactivos aniónicos ou zwiteriónicos adequados incluem, mas não lhes estão limitados, laurato de potássio, laurilsulfato de sódio, dodecilsulfato de sódio, sulfatos de alquil-polioxietileno, alginato de sódio, sulfo-succionato de dioctil-sódio, ésteres de glicerilo, carboximetilcelulose de sódio, ácido eólico e outros ácidos da biliares (e.g., ácido eólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glico-desoxicólico) e seus sais (e.g., de sódio, desoxicolato, etc.). Tensioactivos catiónicos adequados incluem, mas não lhes estão limitados, compostos de amónio quaternário, como cloreto de benzalcónio, brometo de cetil-trimetilamónio, cloreto de laurel-dimetilbenzilamónio, hidrocloretos de acilcarnitina ou halogenetos de alquil-piridínio.

Tensioactivos não iónicos adequados incluem: éteres de ácido gordo e de polioxietileno (Macrogol e Brij), ésteres de ácido gordo e de polioxietileno-sorbitano (poli-sorbatos), ésteres de ácido gordo e de polioxietileno (Myrj), ésteres de sorbitano (Span) monoestearato de glicerol, polietilenoglicóis, polipropilenoglicóis, álcool cetilico, 26 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ álcool cetoestearílico, álcool estearílico, álcoois poliéter-aqluilarílicos, copolímeros polioxietileno-polioxipropileno (poloxamers), poloxaminas, metilcelulose, hidroxicelulose, hidroxi-propilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, celulose não cristalina, polissacáridos, incluindo amido e derivados de amido como hidroxietilamido (HES), poli(álcool vinilico) e poli(vinilpirrolidona). Numa forma preferida do invento, o tensioactivo não iónico é um copolimero de polioxietileno e de polioxipropileno e, preferivelmente, um copolimero de blocos de propilenoglicol e de etileno glicol. Estes polímeros são vendidos com o nome comercial POLOXAMER também, por vezes, referidos como PLURONIC® e vendidos por diversos fornecedores incluindo BASF, Spectrum Chemical e Ruger. Entre os ésteres de ácido gordo e polioxietileno estão incluídos os que apresentam cadeias alquilo curtas. Um exemplo de um destes tensioactivos é SOLUTOL® HS 15, polietileno-660-hidroxiesterato, fabricados por BASF Acktiengesellschaft.

Moléculas biológicas tensioactivas incluem moléculas como a albumina, caseína, heparina, hirudina ou outras proteínas adequadas.

Para formas de dosagem oral são utilizados, um ou mais, dos seguintes excipientes: gelatina, caseína, lecitina (fosfatidos), goma arábica, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcónio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerilo, álcool cetoestearílico, cetomacrogol, cera emulsionante, ésteres de sorbitano, éteres alquílicos de polioxietileno, e.g., éteres macrogol como cetomacrogol 1000, derivados de polixoetileno e óleo de rícino, ésteres de acido gordo e de polioxietileno-sorbitano, e.g., os Tweens^ disponíveis comercialmente, polietilenoglicóis, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, alumino-silicato de magnésio, trietanolamina, poli (álcool vinilico) (PVA) e poli(vinilpirrolidona) (PVP) . A maior parte destes excipientes são descritos em detalhe em Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por American Pharmaceutical Asssociation e The Pharmaceutical 27 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ

Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 1986. Os modificadores de superfície estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte. Podem ser usados em combinação dois ou mais modificadores de superfície. VI. Efeitos de Estabilização da Alta Pressão em Dispersões de Partículas Pequenas A alta pressão pode estabilizar sistemas de partículas pequenas através de um certo número de mecanismos diferentes, que podem ter origem termodinâmica (volume de reacção) ou cinética (volume de activação). Para além disso, a alta pressão pode estabilizar quimicamente e/ou fisicamente o ingrediente farmaceuticamente activo, tensioactivos e/ou a associação droga/região hidrófoba durante a totalidade do ciclo de esterilização. Um exemplo de estabilização termodinâmica consiste no efeito da alta pressão no ponto de turvação de tensioactivos de polioxietileno. Para estes sistemas sabe-se que os pontos de turvação aumentam por compressão devido a intensificação da ligação de hidrogénio e quebra de ligação hidrófoba. Consequentemente, dispersões de partículas pequenas, que são instáveis durante a autoclavagem devido à precipitação no ponto de turvação, podem ser estabilizadas por esterilização definitiva a pressões mais elevadas, de modo a que o ponto de turvação do sistema tensioactivo seja superior a 121°C.

Exemplo 1

Estabilização a Alta Pressão de Nano-suspensão de

Itraconazolo

Uma nano-suspensão de itraconazolo a 1%, contendo 0,1% de poloxamer 188, 0,1% de desoxicolato e 2,2% de glicerina foi fabricada usando um procedimento de combinação de microprecipitação-homogeneização (Pedido de Patente U.S. 2002/0127278 Al) . A distribuição de tamanho de partículas inicial, tal como medido por dispersão de luz estática (Horiba LA-920) é apresentada na FIG. 7.

Como um controlo positivo, uma amostra de 5 ml da nano-suspensão foi, primeiro, esterilizada usando um ciclo de 28 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ autoclavegem normal de 121°C durante 15 minutos. Isto resultou em agregação significativa das partículas, tal como mostrado pelos dados de dispersão de luz na FIG. 8. Agregação deste tipo é típica para nano-suspensões estabilizadas com tensioactivos cujo ponto de turvação é inferior a 121°C (Ponto de turvação do Poloxamer 188 = ~110°C).

Em contraste, quando a mesma nano-suspensão foi esterilizada usando o ciclo de esterilização a alta pressão apresentado na FIG. 9, a distribuição de tamanho de partícula resultante da nano-suspensão de itraconazolo a 1%, permanecia completamente inalterada, tal como mostrado na FIG. 10. VII. Equipamento de Esterilização a Alta Pressão e Metodologias

Os instrumentos de esterilização de alta pressão têm, tipicamente, uma câmara de esterilização com controlos de temperatura e de pressão. A câmara tem uma tampa que assegura o fecho estanque durante a utilização. O aparelho é capaz de atingir pressões de 1000 MPa. O aparelho também tem uma fonte de calor que pode aquecer a câmara de esterilização a 120°C ou mais. 0 método para utilização do aparelho inclui os passos de proporcionar um sistema numa forma desejada. No caso de preparações farmacêuticas, a preparação estará numa forma de pó, solução ou como uma dispersão aquosa de partículas. Preferivelmente, a preparação farmacêutica está contida no interior de um recipiente que varia de volume e cuja forma se altera em resposta à pressão aplicada ao recipiente. Estes recipientes podem incluir um recipiente polimérico flexível ou outro recipiente flexível como o canhão de uma seringa, cassete para injector de jacto ou inalador de dose calibrada. Estes recipientes serão discutidos em maior detalhe abaixo. Também está aqui contemplada a preparação farmacêutica directamente na câmara de esterilização. A preparação farmacêutica é inserida na câmara de esterilização onde a preparação será submetida a uma variação de pressão, uma variação na temperatura ou ambas em simultâneo. Ao contrário dos autoclaves presentes para a 29 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ esterilização de recipientes I.V. e semelhantes, que apenas atingem pressões inferiores a 0,25 MPa, o presente método submete a preparação a pressões acima de 0,25 MPa. Numa forma preferida do invento as preparações serão submetidas a pressões de acima de 0,25 MPa a cerca de 1500 MPa, mais preferivelmente de 0,25 MPa a cerca de 700 MPa e qualquer gama ou combinação das presentes gamas. O presente invento inclui, adicionalmente, a aplicação de temperatura e de pressão de modo a minimizar o periodo em que a preparação está exposta a temperaturas acima de 25°C. Preferivelmente, a temperatura do sistema será superior a 100°C e, muito preferivelmente será 120°C ou mais. Podem ser empregues vários perfis temperatura-tempo, como o apresentado na FIG. 6 para a esterilização da preparação, sem provocar uma alteração do estado estável para o estado não estável da preparação.

Em particular, a FIG. 6 mostra um perfil temperatura-tempo-pressão em que uma preparação farmacêutica é exposta a pressões de cerca de 700 MPa e é adicionada energia para aumentar a temperatura a cerca de 121°C durante um periodo, num primeiro ciclo, seguindo-se por um segundo ciclo de redução da pressão até à pressão atmosférica e redução da pressão à temperatura ambiente durante um periodo. A FIG. 6 mostra que a preparação experimenta variações rápidas na temperatura durante cada impulso de pressão. Estas variações na temperatura são induzidas por aquecimento e arrefecimento adiabáticos instantâneos, do produto devido à compressão e descompressão, respectivamente. Tempos tipicos para se atingir a esterilidade são da ordem de minutos, quando 2 ou mais ciclos são usados.

Considera-se a preparação farmacêutica esterilizada quando a probabilidade de uma unidade não estéril for igual ou inferior a uma num milhão. Isto satisfaz os requisitos das farmacopeias dos Estados Unidos, da Europa e do Japão. VIII. Letalidade do Processo de Esterilização A nano-suspensão de itraconozolo a 1%, processada acima usando um ciclo de esterilização a alta pressão, é 30 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ correntemente testada quanto à esterilidade. Em solução salina, foi já evidenciado o efeito da esterilização a alta pressão sobre a letalidade de Bacillus stearothermophilus (usando as estirpes mais resistentes ao calor que foram referidas como tendo evidenciado elevada resistência a calor húmido relativamente à carga biológica - ver referência ANSI/AAMI/ISO 11134-1993, "Sterilization of health care Products - Requirements for validation and routine control -Industrial moist heath sterilization". Norma Nacional Americana desenvolvida por Association for the Advacement of Medicai Instrumentation e aprovada pelo American National Standards Institute, página 16, secção A.6.6). Unidades de controlo e de teste, inoculados com, pelo menos, um milhão de esporos de Bacillus stearothermophilus foram submetidas a dois processos diferentes o primeiro processo usou uma pressão de aproximadamente 600 MPa durante 1 minute e o segundo processo usou uma pressão de aproximadamente 600 MPa durante seis ciclos de 10 segundos. As temperaturas inicial e mais elevada em ambos os processos foram 90°C e 121°C, respectivamente, Não se encontraram sobreviventes na solução salina para ambos os processos (ver Tabela 1) . É expectável que sejam encontrados resultados semelhantes quando o nano-suspensão de itraconazolo for inoculada e esterilizada.

Tabela 1: Letalidade de Bacillus stearothermophilus em Dois Processos de Esterilização a Alta Pressão

Solução Condições de esterilização CFU/ml Solução Salina 1 - Controlo Nenhuma 1,9E106 Solução Salina 1 -Esterilizada 600 MPa, Um ciclo de 1 minuto, Temperatura Inicial = 90°C, Temperatura em Alta Pressão =121°C 0 Solução Salina 2- Controlo Nenhuma 3,7E106 Solução Salina 2 -Esterilizada 600 MPa, Seis ciclos de 10 segundos, Temperatura Inicial = 90°C, Temperature em Alta Pressão =121°C 0 IX. Recipientes Vários recipientes podem ser esterilizados pelos métodos do presente invento, preferivelmente os usados como dispositivos 31 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ médicos (e.g., para administração farmacêutica, diálise renal e recolha/processamento de sangue). Exemplos destes recipientes incluem, mas não lhes estão limitados, conjuntos de administração de fluidos (incluindo os que contêm seringas), conjuntos de recolha de sangue (e.g., unidades de bolsa de sangue), conjuntos descartáveis para processamento automatizado de sangue, conjuntos para dializador e sacos de diálise peritoneal, catéteres e outros conjuntos. Tipicamente estes sistemas conterão um membro de transferência de fluido (e.g., tubagem). A FIG. 11 mostra um recipiente para materiais escoáveis 150, com duas paredes laterais 152 definindo, entre elas uma câmara 154. Um membro de acesso 155 proporciona acesso estéril ao conteúdo do recipiente. A FIG 12. mostra um recipiente de câmara múltipla 160 com uma primeira e segunda câmara 162, 164 ligadas por um elemento de selagem destacável 166. Estes recipientes multi-câmara são particularmente adequados para o armazenamento de um liquido numa câmara e de um pó na segunda câmara ou de liquido em ambas as câmaras. A selagem destacável permite a mistura dos componentes imediatamente antes da utilização. Recipientes de câmaras múltiplas incluem, mas não lhes estão limitados, os descritos nas Patentes U.S. n° 5.577.369, 6.017.598. O método da reivindicação 1 no qual o recipiente é seleccionado de entre o grupo consistindo num recipiente selado para fluido, um seringa e uma tubagem selada.

Preferivelmente as paredes laterais são feitas de um polimero que não contém PVC. As paredes laterais podem ser formadas por uma estrutura monocamada 170 (FIG. 13) ou uma camada múltipla 171 com uma primeira e segunda camada 174, 176, tal como mostrado na FIG. 14. Está contemplada a existência de mais do que 2 camadas na película. Alternativamente as paredes laterais são não orientadas e não são consideradas películas retrácteis com o calor.

Polímeros que não contêm PVC adequados para a formação das paredes laterais incluem poliolefinas, copolímeros de etileno e de acrilato de alquilo inferior, copolímeros de etileno acrilato de alquilo substituído com alquilo inferior, copolímeros de etileno e acetato de vinilo, polibutadienos, 32

ΕΡ 1 663 321/PT poliésteres, poliamidas e copolímeros de estireno e hidrocarbonetos.

Poliolefinas adequadas incluem homopolímeros e copolímeros obtidos por polimerização de alfa-olefinas contendo de 2 a 20 átomos de carbono e, mais preferivelmente, de 2 a 10 carbonos. Consequentemente, poliolefinas adequadas incluem polímeros e copolímeros de propileno, etileno, 1-buteno, 4-metil-l-penteno, 1-hexeno, 1-hepteno, 1-octeno, 1-noneno e 1-deceno. Muito preferivelmente a poliolefina é um homopolímero ou copolímero de propileno ou um homopolímero ou copolímero de polietileno.

Homopolímeros de polipropileno adequados podem ter uma estereoquímica de amorfo, isotáctico, sindiotáctico, atáctico hemi-isotactico ou de estereoblocos. Preferivelmente o polipropileno é obtido usando um catalisador de local único.

Copolímeros adequados de polipropileno são obtidos por polimerização de um monómero de propileno com uma a-olefina com de 2 a 20 carbonos. Preferivelmente o propileno é copolimerizado com etileno numa quantidade ponderai de cerca de 1% a cerca de 20%, mais preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 10% e, muito preferivelmente, de 2% a cerca de 5% em peso do copolímero. Os copolímeros de propileno e de etileno podem ser aleatórios ou copolímeros de blocos. Preferivelmente, o copolímero de propileno é obtido usando um catalisador de local único.

Também é possível usar uma mistura de polipropileno e de copolímeros de α-olefina. Por exemplo, o presente invento contempla misturas de propileno e copolímeros α-olefina nos quais um copolímero tem uma α-olefina de 2 carbonos e outro copolímero tem uma α-olefina de 4 carbonos. Também, é possível usar qualquer combinação de α-olefinas de 2 a 20 carbonos e, mais preferivelmente, de 2 a 8 carbonos. São também aqui descritas misturas de propileno e de copolímeros de α-olefina em que uma primeira e segunda α-olefinas têm a seguinte combinação de número de carbonos: 2e6, 2e8, 4e 6, 4 e 8. Também está contemplado utilizar mais do que 2 polipropilenos e copolímeros de α-olefina na mistura. Polímeros adequados podem ser obtidos usando um procedimento 33 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ "catalloy".

Também pode ser desejável usar polipropileno de elevada capacidade de fusão ("melt strength"). Polipropilenos de elevada capacidade de fusão podem ser um homopolímero ou copolímero de polipropileno com um indice de fluidez a quente ("melt flow index") na gama de 10 gramas/10 minutos a 800 gramas/10 minutos, mais preferivelmente 30 gramas/10 minutos a 200 gramas/10 minutos ou qualquer gama ou combinação das presentes gamas. Sabe-se que os polipropilenos com elevada capacidade de fusão têm ramos terminais livres de cadeia longa de unidades propileno. Métodos para preparação de polipropileno que exibe caracteristicas de elevada capacidade de fusão foram descritos nas Patentes U.S. N° 4.916.198; 5.047.485 e 5.605.936. Um destes métodos inclui a irradiação de polímero linear de propileno num ambiente em que a concentração de oxigénio activo é de cerca de 15% em volume, com energia de radiação com energia de ionização elevada, a uma dose de 1 a 104 megarads por minuto durante um período de tempo suficiente para que ocorra uma quantidade substancial de cisão de cadeia do polímero de propileno linear, mas insuficiente para que o material se torne gelatinoso. A irradiação resulta na cisão das cadeias. A recombinação subsequente dos fragmentos de cadeia resulta na formação de novas cadeias, bem como na junção de fragmentos de cadeia a cadeias, para a formação de ramos. Isto resulta, adicionalmente no material de polímero de propileno, não linear, de massa molecular elevada, com ramos terminais livres, de cadeia longa. A radiação é mantida até à formação de uma quantidade significativa de ramos de cadeia longa. O material é, então, tratado para a desactivação substancial de todos os radicais livres presentes no material irradiado.

Polipropilenos com capacidade de fusão elevada também podem ser obtidos como descrito na Patente U.S. 5.416.169, quando um peróxido orgânico especificado (peroxidicarbamato de di-2-etil-hexilo) é feito reagir com um polipropileno em condições especificadas, seguindo-se processamento por amassagem em fusão ("melt-kneading"). Esses polipropilenos são polipropilenos lineares, cristalinos com um coeficiente de ramificação de substancialmente de 1 e, consequentemente, não têm ramos terminais livres de cadeia longa e terão uma 34 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ viscosidade intrínseca de cerca de 2,5 dl/g a 10 dl/g.

Homopolimeros adequados de etileno incluem os que têm uma densidade superior a 0,915 g/m3 e inclui polietileno de baixa densidade (LDPE), polietileno de densidade média (MDPE) e polietileno de alta densidade (HDPE).

Copolimeros, adequados, de etileno são obtidos por polimerização de monómeros de etileno com uma α-olefina com de 3 a 20 carbonos, mais preferivelmente 3-10 carbonos e, muito preferivelmente de 4 a 8 carbonos. Também é desejável que os copolimeros de etileno tenham uma densidade, tal como medida por ASTM D-792, de menos do que cerca de 0,915 g/cm3 e, mais preferivelmente, de menos do que cerca de 0,910 g/cm3 e, ainda mais preferivelmente, de menos do que cerca 0,900 g/cm3. Esses polímeros são, frequentemente, referidos com VLDPE (polietileno de muito baixa densidade) ou ULDPE (polietileno de ultra baixa densidade). Preferivelmente os copolimeros de etileno e α-olefinas são produzidos usando um catalisador de local único e, ainda mais preferivelmente, um sistema de catalisador metaloceno. Acredita-se que os catalisadores de local único têm uma posição catalisadora, equivalente, estereoquimicamente e electronicamente única, em oposição aos catalisadores do tipo Ziegler-Natta que são conhecidos por terem uma mistura de locais catalisadores. Essas etileno-oí-olefinas catalisadas por um local único são vendidos por DOW com o nome comercial AFFINITY, DuPont Dow, com a marca registada ENGAGE® e por Exxon com o nome comercial EXACT. Estes polímeros serão aqui, por vezes, referidos como m-ULDPE.

Copolimeros de etileno, adequados, também incluem copolimeros de etileno e de acrilato de alquilo inferior, copolimeros de etileno e de acrilato de alquilo substituído com alquilo inferior e copolimeros de etileno e acetato de vinilo com um teor em acetato de vinilo de cerca de 8% a cerca de 40% em peso do copolímero. 0 termo "acrilatos de alquilo inferior" refere-se a co-monómeros com a fórmula apresentada no Diagrama 1: 35 ΕΡ 1 663 321/ΡΤh2c Η

ι

Diagrama 1 Ο grupo R refere-se a alquilos com de 1 a 17 carbonos. Deste modo o termo "acrilatos de alquilo inferior" inclui, mas não lhes está limitado, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo e semelhantes. 0 termo "acrilatos de alquilo substituídos com alquilo" refere-se a co-monómeros com a fórmula apresentada no Diagrama 2:

Diagrama 2

Ri e R2 são alquilos com 1-17 carbonos e podem ter o mesmo número de carbonos ou ter um número diferente de carbonos. Deste modo, o termo "acrilatos de alquilo substituídos com alquilo" inclui, mas não lhes está limitado, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, etacrilato de metilo, etacrilato de etilo, metacrilato de butilo, etacrilato de butilo e semelhantes.

Polibutadienos adequados incluem os produtos de adição 1,2 e 1,4 de 1,3-butadieno (serão referidos, colectivamente, como polibutadienos). Preferivelmente o polímero é um produto de adição 1,2 de 1,3-butadieno (serão referidos como "1,2 polibutadienos"). Numa forma ainda mais preferida o polímero de interesse é um 1,2-polibutadieno sindiotactico e, ainda mais preferivelmente, um 1,2-polibutadieno sindiotáctico de baixa cristalinidade. Preferivelmente, o 1,2-polibutadieno sindiotáctico de baixa cristalinidade terá uma cristalinidade 36 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ inferior a cerca de 50%, mais preferivelmente inferior a cerca de 45%, ainda mais preferivelmente inferior a cerca de 40%, ainda mais preferivelmente a cristalinidade será de cerca de 13% a cerca de 40% e, muito preferivelmente a cerca de 15% ácido cerca de 30%. Preferivelmente o 1,2-polibutadieno sindiotáctico de baixa cristalinidade terá uma temperatura de fusão, medida de acordo com ASRM D 3418, de 70°C a cerca de 120°C. Resinas adequadas incluem as vendidas por JSR (Japan Synthectic Rubber) com as designações: JSR RB 810, JSR RB 820 e JSR RB 830.

Poliésteres adequados incluem os produtos de policondensação de ácidos di ou policarboxilicos e de di ou poli-hidroxi-álcoois ou de óxidos de alquileno. Preferivelmente o poliéster é um éter de poliéster. Éteres de poliéster adequados são obtidos da reacção de 1,4-ciclo-hexano-dimetanol com ácido 1,4-ciclo-hexano-dicarboxílico e éter de poli(tetrametilenoglicol) e será referido, na generalidade, como PCCE. PCCE adequados são vendidos por Eastman com nome comercial ECDEL. Poliésteres adequados incluem, adicionalmente, elastómeros de poliéster que são copolimeros de blocos de um segmento cristalino rígido de terftalato de polibutileno e um segundo segmento de poliéter-glicóis moles (amorfo). Estes elastómeros de poliéster são vendidos por DuPont Chemical Company com o nome comercial HYTREL®.

Poliamidas adequadas incluem as que resultam de uma reacção de abertura de anel de lactamas com de 4-12 carbonos. Este grupo de poliamidas inclui, consequentemente, nylon 6, nylon 10 e nylon 12. Poliamidas aceitáveis também podem incluir poliamidas alifáticas resultantes da reacção de condensação de di-aminas com um número de carbonos na gama de 2-13, poliamidas alifáticas resultando da reacção de condensação de di-ácidos com um número de carbonos na gama 2-13, poliamidas resultando da reacção de condensação de dímeros de ácidos gordos e de copolimeros contendo amida. Deste modo, poliamidas alifáticas adequadas incluem, por exemplo, nylon 6,6, nylon 6,10 e poliamidas de dímeros de ácidos gordos. 37 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ Ο estireno do copolímero de estireno e hidrocarboneto, inclui estireno e os vários estirenos substituídos, incluindo estireno substituído com alquilo e estireno substituído com halogéneo. 0 grupo alquilo pode conter de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos de estirenos substituídos incluem alfa-metilestireno, beta-metilestireno, viniltolueno, 3-metilestireno, 4-metilestireno, 4-isopropilestireno, 2,4-dimetilestireno, o-cloroestireno, p-cloroestireno, o-bromoestireno, 2-cloro-4-metilestireno, etc., é o estireno mais preferido. A porção hidrocarboneto do copolimero de estireno e de hidrocarboneto inclui dienos conjugados. Dienos conjugados, que podem ser utilizados, são os que contêm de 4 a cerca de 10 átomos de carbono e, mais geralmente, de 4 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem, 1,3-butadieno, 2-metil-l,3-butadieno (isopreno), 2,3-dimetil-l,3-butadieno, cloropreno, 1.3- pentadieno, 1,3-hexadieno, etc. Também podem ser usadas misturas destes dienos conjugados como misturas de butadieno e isopreno. Os dienos conjugados preferidos são isopreno e 1.3- butadieno.

Os copolimeros de estireno e hidrocarboneto podem ser copolimeros de blocos, incluindo de di-bloco, de tri-bloco, multi-bloco, bloco em estrela ("star block") e suas misturas. Exemplos específicos de copolimeros de di-bloco incluem estireno-butadieno, estireno-isopreno e seus derivados hidrogenados. Exemplos de polímeros tri-bloco incluem estireno-butadieno-estireno, estireno-isopreno-estireno, alfa-metilestireno-butadieno-alfa-metilestireno e alfa-metilestireno-isopreno-alfa-metilestireno e seus derivados hidrogenados. A hidrogenação selectiva dos copolimeros de blocos anteriores pode ser realizada por uma variedade de processos conhecidos, incluindo hidrogenação na presença de catalisadores como niquel Raney, metais nobres como platina, paládio, etc. e catalisadores solúveis de metais de transição. Processos de hidrogenação adequados que podem ser usados, são aqueles em que o polímero ou copolímero que contém dieno é dissolvido num solvente de hidrocarboneto inerte como ciclo-hexano e é hidrogenado por reacção com 38 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação solúvel. Esses procedimentos são descritos nas Patentes U.S. n° 3.113.986 e 4.226.952.

Copolimeros de blocos particularmente úteis, são os copolimeros de blocos hidrogenados de estireno-isopreno-estireno, como o copolimero de blocos estireno-etileno/propileno)-estireno. Quando um copolimero de blocos de poliestireno-polibutadieno-poliestireno é hidrogenado, o produto resultante assemelha-se a um copolimero de blocos, corrente, de etileno e 1-buteno (EB). Tal como referido anteriormente, quando o dieno conjugado empregue é isopreno, o produto hidrogenado resultante assemelha-se a um copolimero de blocos, corrente, de etileno e de propileno (EP) . Um exemplo de um destes compostos hidrogenado selectivamente, disponível comercialmente, é KRATON G-1652 que é um SBS tri-bloco, hidrogenado, compreendendo 30% de blocos terminais estireno e um bloco intermédio, equivalente a um copolimero de etileno e 1-buteno (EB). Este copolimero de blocos hidrogenado é, frequentemente, referido com SEBS. O Kraton G-1657 é uma mistura de SEBS tri-bloco e de SBS di-bloco que também é adequado. Outros copolimeros SEBS ou SIS adequados são vendidos por Kurary com o nome comercial SEPTON® e HYBRAR®.

Pode, também, ser desejável usar copolimeros de blocos de estireno e hidrocarboneto, modificados por enxerto, enxertando um reagente ácido monocarboxilico ou dicarboxilico alfa,beta-insaturado nos copolimeros de blocos, hidrogenados selectivamente, descritos acima.

Os copolimeros de blocos do composto de dieno conjugado e do composto de vinilo aromático são enxertados com um reagente de ácido monocarboxilico ou dicarboxilico alfa, beta-insaturado. Os reagentes de ácido carboxilico incluem ácidos carboxilicos per se e os seus derivados funcionais, como anidridos, imidas, sais metálicos ésteres, etc., que são passíveis de enxerto no copolimero de blocos hidrogenado selectivamente. O polimero enxertado terá, usualmente, de 0,1 a cerca de 20% e, preferivelmente, de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, com base no peso total do copolimero de blocos e do reagente de ácido carboxilico, do ácido carboxilico 39 ΕΡ 1 663 321/PT enxertado. Exemplos específicos de ácidos carboxílicos, monobásicos, incluem ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido cinâmico, ácido crotónico, anidrido acrílico, acrilato de sódio, acrilato de cálcio e acrilato de magnésio, etc. Exemplos de ácidos dicarboxílicos e seus derivados úteis incluem ácido maleico, anidrido maleico, ácido fumárico, ácido mesacónico, ácido itacónico, ácido citracónico, anidrido itacónico, anidrido citracónico maleato de monometilo, maleato mono-sódico, etc. 0 copolímero de blocos de estireno e hidrocarboneto pode ser modificado com um óleo, como o SEBS modificado por óleo, vendido por Shell Chemical Company com a designação de produto KRATON G2705.

Também está contemplado que as películas possam ser formadas a partir de misturas de polímeros dos componentes descritos acima. Misturas poliméricas, particularmente adequadas, são descritas na Patente U.S. n° 5.849.843. Numa forma preferida do invento uma camada será fabricada a partir de uma mistura com 2 ou mais componentes e, mais preferivelmente, três ou mais componentes. Estas misturas de polímeros podem formar uma película de uma camada única ou podem ser incorporadas em películas de camadas múltiplas, tal como descrito na Patente U.S. n° 5.998.019.

Composições de Três Componentes

Num primeiro exemplo de um sistema de três componentes, o primeiro componente conferirá resistência térmica e flexibilidade à composição. Este componente pode ser escolhido de entre o grupo consistindo em poli-alfa-olefinas amorfas e, preferivelmente, é uma poliolefina flexível. Estas poliolefinas devem resistir a distorções devidas a temperaturas elevadas de até 121°C, tendo um ponto de fusão máximo superior a 130°C e devem ser muito flexíveis, com um módulo de não mais do que 276 MPa (40.000 psi) e, mais preferivelmente, de não mais do que 138 MPa (20.000 psi). Adicionalmente, certos polipropilenos com sindiotacticidade também possuem as propriedades de ponto de fusão elevado e baixo módulo. O primeiro componente deve estar, em termos ponderais, na gama de 40-90% do peso da composição. 40 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ Ο segundo componente da composição de três componentes é um polímero susceptível a RF, que confere capacidade de selagem RF à composição e pode ser seleccionado de entre um de dois grupos de polímeros polares. O primeiro grupo consiste em copolímeros de etileno com um teor em etileno de 50-85%, com co-monómeros selecionados de entre o grupo consistindo em ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados éster de ácido acrílico com álcoois com 1-10 carbonos, derivados éster de ácido metacrílico com álcoois com 1-10 carbonos, acetato de vinilo e álcool vinílico. O polímero suceptível a RF pode ser seleccionado de entre um segundo grupo consistindo em polímeros contendo segmentos de poliuretano, poliéster, poli-ureia, poli-imida, poli-sulfonas e poliamidas. Estas funcionalidades podem constituir entre 5-100% do polímero susceptível a RF. O polímero susceptível a RF deve estar, em termos ponderais, na gama de 5-50% da composição.

Preferivelmente, o componente RF é copolímero de etileno e acrilato de metilo, como acrilato de metilo na gama de 15-25% em peso do polímero. 0 componente final do composto de três componentes assegura a compatibilidade entre os primeiros dois componentes e é seleccionado de entre copolímeros estirénicos de blocos e, preferivelmente, é anidrido maleico funcionalizado. O terceiro componente deve estar, em termos ponderais, na gama de 5-30% da composição.

Num segundo exemplo da película de três componente, o primeiro componente confere capacidade de selagem RF e flexibilidade na gama de temperaturas desejada. O primeiro componente confere resistência a temperaturas elevadas ("polímero resistente à temperatura") e é escolhido de entre o grupo consistindo em poliamidas, poli-imidas, poliuretanos, polipropileno e poli(metilpenteno). Preferivelmente o primeiro componente esta, em termos ponderais, na gama de 30-60% da composição e, preferivelmente, é polipropileno. O segundo componente confere capacidade de selagem RF e flexibilidade na gama de temperaturas desejada. O polímero RF é seleccionado de entre o primeiro e segundo grupos identificados acima, com a excepção de etileno álcool vinílico. O segundo componente deve estar, em termos ponderais, na gama de 30-60% da composição. O terceiro 41 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ componente assegura a compatibilidade entre os dois primeiros componentes e é escolhido de entre copolimeros de blocos SEBS e, preferivelmente, é anidrido maleico funcionalizado. 0 terceiro componente deve estar, em termos ponderais, na gama de 5-30% em peso da composição.

Composições de Quatro Componentes O primeiro componente da película de quatro componentes confere resistência térmica. Este componente pode ser escolhido de entre poliolefinas, muito preferivelmente, polipropilenos e, mais especificamente, os copolimeros aleatórios de propileno e alfa-olefina (PPE). Preferivelmente os PPE terão uma gama estreita de massa molecular. Os PPE possuem a rigidez e a resistência à deformação plástica requeridas às temperaturas de autoclave de cerca de 121°C. Contudo, por si próprios, os PPE são demasiadamente rígidos para verificarem os requisitos de flexibilidade. Quando combinados, em liga, com certos polímeros de baixo módulo, pode ser conseguida boa flexibilidade. Exemplos de PPE aceitáveis incluem os que são vendidos com as designações de produto Soltex 4208 e Exxon Escorene PD9272. Estes copolimeros de baixo módulo podem incluir copolimeros de base de etileno como etileno-co-acetato de vinilo ("EVA"), etileno-co-alfa-olefinas e os designados polietilenos de densidade ultra baixa (tipicamente inferior a 0,90 kg/1) ("ULDPE"). Estes ULDPE incluem os produtos disponíveis comercialmente, vendidos com as marcas comerciais TAFMER® (Mitsui Petrochemical Co.) com a designação de produto A485, Exact® (Exxon Chemical Company) com as designações de produto 4023-4024 e polímeros tecnológicos Insite® (Dow Chemical Co.). Para além disso verificou-se serem copolimeros aceitáveis poli-l-buteno ("PB"), como os vendidos por Shell Chemical Company com as designações de produto PB-8010, PB-8310; elastómeros termoplásticos com base em copolimeros de blocos SEBS, (Shell Chemical Company), poli-isobtileno ("PIB") com as designações de produto Vistanex L-80, L-100, L-120, L-140 (Exxon Chemical Company), copolimeros etileno-acrilato de etilo e acrilato de metilo ("EMA") como os com a designação de produto EMAC 2707 e DS-1130 (Chevron) e acrilatos de n-butilo ("ENBA") (Quantum Chemical). Foram, também, satisfatórios os copolimeros de etileno como os 42 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ copolímeros de ácido acrílico e metacrilico e os seus sais parcialmente neutralizados e ionómeros, como PRIMACOR® (Dow Chemical Company) e SURYLN® (E.I. DuPont de Nemurs Company).

Tipicamente, copolimeros com base em etileno têm pontos de fusão inferiores a cerca de 110°C, não são adequados para aplicações de autoclavagem. Para além disso, apenas uma gama limitada de proporções de cada componente permite a verificação simultânea dos requisitos de flexibilidade e de autoclavegem. Preferivelmente, o primeiro componente é escolhido de entre o grupo de homopolímeros de copolimeros aleatórios de polipropileno com alfa-olefinas, que constituem, em peso aproximadamente, 30-60%, mais preferivelmente 35-45% e muito preferivelmente, 45% da composição. Por exemplo, são preferidos como o primeiro componente, copolimeros aleatórios de propileno com etileno, em que o teor em etileno está numa quantidade na gama de 1-6% e, mais preferivelmente, 2-4% do peso do polímero. 0 segundo componente da composição de quatro componentes, confere flexibilidade e ductilidade a baixa temperatura, e é uma segunda poliolefina, diferente da que constitui o primeiro componente, uma vez que não contém quaisquer unidades repetitivas propileno ("poliolefina que não tem por base propileno") . Preferivelmente é de copolímeros de etileno, incluindo ULDPE, polibuteno, copolímeros de buteno-etileno, etileno-acetato de vinilo, copolímeros com teores em acetato de vinilo entre aproximadamente 18-50%, copolímeros de etileno-acrilato de metilo, com teores em acrilato de metilo estando entre, aproximadamente, 20-40%, copolímero de etileno-acrilato de n-butilo, com teor em acrilato de n-butilo entre 20-40%, copolímeros de etileno ácido acrílico com o teor em ácido acrílico superior a, aproximadamente, 15%. Um exemplo destes produtos é vendido com as designações de produto Tafmer A-4085 (Mitsui), EMAC DS-1130 (Chevron), Exact 4023, 4024 e 4028 (Exxon) e devem constituir, em termos ponderais, mais do que, aproximadamente, 25-50%, mais preferivelmente, 35-45% e, muito preferivelmente, 45% da composição. Para conferir perda dieléctrica RF à composição de quatro componentes, são incluídos na composição certos ingredientes de elevada perda dieléctrica ("polímeros susceptíveis a RF"). Estes polímeros 43 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ podem ser selecionados de entre o grupo de polímeros RF no primeiro e segundo grupos apresentados acima.

Outros materiais RF activos incluem PVC, cloretos e fluoretos de vinilidina, copolímero de bis-fenol-A e epi-cloro-hidrinas conhecido com PHENOXYS® (Union Carbide). Contudo, teores significativos destes polímeros que contêm cloro e fluoro, tornariam a composição indesejável, uma vez que a incineração deste material originaria ácidos inorgânicos.

As poliamidas do polímero susceptível a RF são, preferivelmente, seleccionadas de entre poliamidas alifáticas, resultantes, da reacção de condensação de di-aminas com um número de carbonos na gama de 2-13, poliamidas alifáticas resultantes da reacção de condensação de di-ácidos, com um número de carbonos na gama de 2-13, poliamidas resultantes da reacção de condensação de dímeros de ácidos gordos e de copolímeros contendo amidas (aleatórios, de blocos e de enxerto). Poliamidas como os nylons são usadas largamente em material de película fina devido ao facto de oferecerem à película resistência à abrasão. Contudo, os nylons são encontrados raramente na camada que está em contacto com as soluções médicas uma vez que, tipicamente, contaminam a solução por lixiviação para a solução. 0 polímero susceptível a RF, mais preferido, consiste numa variedade de poliamidas de dímero de ácido gordo, vendida por Henkel Corporation com as designações de produto MACROMELT e VERSAMID, que não conduzem a essa contaminação. 0 polímero susceptível a RF deveria, preferivelmente, constituir aproximadamente 5-30% em peso, mais preferivelmente, entre 7-13% e, muito preferivelmente, 10% da composição. O quarto componente da composição confere compatibilidade entre os componentes polar e não polar da composição (por vezes referido como "polímero de compatibilização") e, preferivelmente, são copolímeros estirénicos de blocos, com segmentos macios de hidrocarboneto. Mais preferivelmente, o quarto componente foi escolhido de entre copolímeros de blocos SEBS que são modificados por funcionalidades anidrido maleico, epóxi ou carboxilato e, preferivelmente, é um copolímero de blocos 44 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ SEBS que contém grupos funcionais anidrido maleico ("funcionalizado"). Um desses produtos é vendido por Shell Chemical Company com a designação KRATON RP-6509. 0 polímero de compatibilização deve constituir, aproximadamente, 5-40%, mais preferivelmente, 7-13% e, muito preferivelmente, 10% em peso da composição. Também pode ser desejável adicionar um quinto componente, de um copolímero de blocos SEBS não funcionalizado como os vendidos por Shell Chemical Company, com as designações KRATON G-1652 e G-1657. O quinto componente deve constituir, aproximadamente, 5-40%, mais preferivelmente, 7-13% ou mais, em peso, da composição.

Para cada uma das composições apresentadas acima, pode ser desejável adicionar, em quantidades vestigiais, outros aditivos como agentes antifricção ("slip agentes"), lubrificantes, ceras e antiagregantes ("antiblocks") na medida do necessário, e como é bem conhecido na arte, desde que a composição final apresente os requisitos físicos apresentados acima. A película pode ser feita usando técnicas bem conhecidas na indústria. Por exemplo, os componentes anteriores podem ser misturados em forma seca, num misturador de alta intensidade, como um misturador Welex e alimentados a uma extrusora. Os componentes podem, também, ser alimentados gravimetricamente a uma extrusora de mistura, de alta intensidade, do tipo de parafuso duplo, como um Werner Pfleiderer, e o resultado pode ser arrefecido num banho de água constituindo fios múltiplos, transformado em pelotas e seco para utilização. O passo de transformação em pelotas pode ser evitado, num terceiro método, por alimentação da saída da extrusora de composição directamente para uma extrusora de película, Também é possível instalar numa extrusora de película uma secção de mistura de alta intensidade de modo que o filme composto possa ser produzido usando uma extrusora simples. A película de camada múltipla 171 pode utilizar as misturas descritas acima como uma camada 172 e como outra camada 174. Preferivelmente, a camada 174 é uma camada de pele. A camada de pele 174 confere resistência à distorção térmica e resistência à abrasão e é, preferivelmente, um 45 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ polipropileno e, mais preferivelmente, um copolímero de polipropileno misturado com copolimeros de blocos de estireno e de estireno e hidrocarboneto. Mais preferivelmente, a camada de pele 174 é um copolimero de polipropileno misturado com copolimero de blocos SEBS na gama de 0-20% em peso. A camada de pele 174 deve ter uma espessura na gama de 5-16 microns (0,2-3,0 mils). A FIG. 15 mostra outro exemplo de uma película de camada múltipla, com uma camada de núcleo 176, interposta entre a camada de pele 172 e a camada RF 174. A camada de núcleo 176 confere resistência a distorção térmica e flexibilidade à estrutura da película 10 e compatibilidade entre os componentes da estrutura de película 170. Preferivelmente, a camada núcleo terá uma espessura na gama de 13-254 microns (0,5-10 mils) e, mais preferivelmente, de 25-102 microns (1-4 mils). A camada de núcleo 176 inclui três componentes. O primeiro componente é uma poli-olefina e, preferivelmente, um polipropileno numa quantidade que está, numa base ponderai, na gama de 20-60% em peso da camada de núcleo 176, mais preferivelmente, 35-50% e, muito preferivelmente, 45% da camada de núcleo 176. O segundo componente da camada de núcleo 176 é escolhido de entre o grupo consistindo em compostos que conferem flexibilidade à camada de núcleo 16, incluindo ULDPE e copolímero de polibuteno. Preferivelmente, o segundo componente da camada de núcleo é ULDPE ou poli(1-buteno) numa quantidade em peso de 40%-60%, mais preferivelmente, 40-50% e, muito preferivelmente, 40%. O terceiro componente da camada de núcleo 176 é escolhido de entre um grupo de compostos que conferem compatibilidade entre os compostos da camada de núcleo 176 e incluem copolimeros de blocos estireno-hidrocarboneto e, muito preferivelmente, copolímero de blocos SEBS. O terceiro componente está numa quantidade, preferivelmente, na gama de 5-40% em peso da camada de núcleo 176, mais preferivelmente 7-15% e, muito preferivelmente, 15%.

Também é possível adicionar como um quarto componente da camada de núcleo 176, material de desperdício moído, 46 ΕΡ 1 663 321/PT recuperado durante o fabrico de recipientes. 0 material de desperdicio é disperso na camada núcleo 16. 0 material de desperdício pode ser adicionado, preferivelmente numa quantidade, entre aproximadamente 0-50% em peso da camada de núcleo 16 e, mais preferivelmente, na gama de 10-30% e, muito preferivelmente, na gama de 3-12%. A FIG. 16 mostra uma pelicula 18 com uma camada de contacto com solução 182 fixa a um dos lados da camada RF 174, oposto ao da camada de pele 174. A camada de contacto com solução 182 pode ser constituída por um dos materiais apresentados acima, mais preferivelmente, conterá uma poliolefina e, ainda mais preferivelmente, será do mesmo material que a camada de pele 174 ou do mesmo material que a camada de núcleo 176. Preferivelmente, a camada de contacto com solução 182 tem uma espessura na gama de 0,2-1,0 mils e, muito preferivelmente, 1,0 mils. A FIG. 17 mostra outro exemplo da estrutura de pelicula, de camada múltipla com camada de pele 174, camada de núcleo 176 e camada RF 172, tal como descrito acima, com uma camada discreta, adicional, de desperdícios 190, entre a camada de pele 174 e a camada de núcleo 176. A FIG. 18 mostra a camada discreta de desperdícios 190, entre a camada de núcleo 176 e a camada RF 172. A FIG. 19 mostra a camada discreta de desperdícios 190 dividindo a camada de núcleo 176 em primeira e segunda camadas de núcleo 176A e 17 6b. Preferivelmente, a camada de desperdícios 190 deve ter uma espessura na gama de 13-127 microns (0,5-5,0 mils) e, muito preferivelmente, 25 microns (1,0 mils). A FIG. 20 mostra outro exemplo que tem seis camadas incluindo as camadas de pele 174, de núcleo 176 e RF 172, discutidas acima, com uma camada de barreira 200 interposta entre as camadas de núcleo 17 6 e RF 172 e fixa a elas com camadas de ligação 202, fixas aos lados opostos da camada de barreira 200. A FIG. 21 mostra a camada de barreira 200 entre a camada de núcleo 17 6 e a camada de pele 174. A FIG. 22 mostra a camada de barreira 200 dividindo a camada de núcleo 17 6 em duas camadas de núcleo 17 6a e 17 6b. A camada de barreira 200 aumenta as propriedades de barreira a gás da estrutura da pelicula. A camada barreira 200 é seleccionada 47 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ de entre ο grupo consistindo em etileno-álcoois vinílicos como os vendidos com o nome Evalca (Evalca Co.), poliamida cristalina ou muito vitrea como Selar PA® (Dupont Chemical Co.), copolimeros de acrilonitrilo com elevado teor em nitrilo, como Barex® vendido por British Petroleum. Preferivelmente a camada de barreira 200 é etileno-álcool vinilico e tem uma espessura na gama de 7,6-38 microns (0,3-1,5 mils) e, muito preferivelmente, 25 microns (1,0 mils).

As camadas de ligação 202 podem ser selecionadas de entre copolímero de etileno e propileno modificados, como os vendidos com as designações de produto Prexar (Quantum Chemical Co.) e Bynel (Dupont) e devem ter uma espessura na gama de 5-25 microns (0,2-1,0 mils) e, muito preferivelmente, 13 microns (0,5 mils).

As técnicas de esterilização a alta pressão do presente invento são, também, adequadas para a esterilização de sacos de drenagem vazios para aplicações CAPD renais, como o recipiente escrito na Patente U.S. n° 6.004.636. Outros recipientes adequados para esterilização definitiva, usando as técnicas de esterilização a pressão elevada deste invento, incluem recipientes flexiveis para cultura celular, como os descritos nas Patentes U.S. N° 5.935.847, 4.417.753, 4.210.686. Recipientes e películas compatíveis com proteínas, como os descritos na Patente U.S. n° 6.309.723, também podem ser esterilizados usando as técnicas de esterilização a alta pressão aqui descritas. Para além disso, as técnicas de esterilização também são adequadas para a esterilização de recipientes para compostos sensíveis a oxigénio, como hemoglobina desoxigenada, tal como descrito na Patente U.S. n° 6.271.251. Porque as técnicas de esterilização apenas requerem a exposição desses recipiente, durante um período curto de tempo, a temperaturas superiores a 100°C, muitos recipientes que não são adequados a esterilização definitiva, usando técnicas correntes de exposição do recipiente a vapor a 121°C, durante 1 hora, podem ser esterilizados definitivamente com as técnicas de alta pressão do presente invento.

A FIG. 23 mostra uma seringa 220 com um canhão 222 e um êmbolo 224, como é bem conhecido na arte. A seringa 220 pode ser fabricada a partir dos materiais descritos acima. O 48

ΕΡ 1 663 321/PT canhão da seringa pode ser cheio com uma das dispersões de pó seco do composto farmacêutico e, depois, autoclavada como descrito acima. 0 canhão da seringa e, preferivelmente, tanto o canhão como o êmbolo, devem ter a capacidade de variarem o volume em resposta a um aumento de pressão e as duas peças 222 e 224 devem ter suficiente resistência a distorção térmica de modo a serem capazes de suportar o processo de esterilização definitiva deste invento. A FIG.24 mostra uma cassete 230 ou inserção, com um corpo 232 que define uma câmara 234. A câmara 234 é selada com uma tampa terminal 236 ou um par de tampas terminais, se necessário. A cassete pode ser inserida num dispositivo de distribuição, como um injector de jacto, como os apresentados na Patente U.S. n° 6.132.395 ou noutro dispositivo de distribuição que seja capaz de aceder ao conteúdo da câmara 234 e distribuir o seu conteúdo para utilização. A FIG. 25 mostra um dispositivo de acesso a fluido 250 como uma tubagem médica 252 e um dispositivo de acesso 254. O dispositivo de acesso pode ser objecto para furação por um membro de acesso 154 ou pode ser adaptado a uma estação, ou de qualquer outro modo ligar-se ao canhão de uma seringa 222 para levar o fluido do recipiente usado para esterilização para distribuição a um paciente, ou a outro dispositivo usado para a distribuição da composição a um paciente.

Existe um certo número de recipientes como certos recipientes poliméricos, médicos, que não suportam um processo de esterilização definitiva por exposição do recipiente a vapor a 121°C durante 1 hora. X. Produtos

Os métodos do presente invento podem proporcionar produtos esterilizados e, preferivelmente, os que contêm preparações farmacêuticas, incluindo, mas não lhes estando limitado, recipientes contendo preparações farmacêuticas estéreis, tendo a preparação sido esterilizada por fornecimento de calor ao produto e pressurização do produto a pressões superiores a 0,25 MPa. Os métodos do presente invento podem, também, proporcionar preparações farmacêuticas 49 ΕΡ 1 663 321/ΡΤ estéreis que estão isentas de modificador quimicos do ponto de turvação.

Lisboa, 2012-11-02

Claims (32)

1. ΕΡ 1 663 321/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Método para a esterilização de um sistema de dispersão dinâmica compreendendo os passos de pressurizar o sistema a mais do que 0,25 MPa, para o aumento da temperatura do sistema a uma temperatura superior a 100°C, durante um período de tempo suficiente para se conseguir um sistema estéril: o sistema de dispersão tendo micro- ou nano- dispersões de partículas pequenas ou de gotículas e as partículas pequenas ou gotículas tendo um estado estável e um estado instável; e alívio da pressão do sistema antes de as partículas pequenas ou gotículas do sistema atingirem o estado instável, em que as partículas ou gotículas compreendem um composto terapeuticamente activo e um excipiente, estando o excipiente associado ao composto terapeuticamente activo e compreendendo um tensioactivo.
2. 2. Método de acordo com a Reivindicação 1 no qual o passo de pressurização aumenta a temperatura do sistema para uma temperatura acima de 120°C.
3. 3. Método de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 compreendendo o passo adicional de fornecer calor ao sistema através de aquecimento adicional.
4. 4. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3 no qual o passo de pressurização do sistema e feito em impulsos.
5. 5. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 no qual a temperatura do sistema é elevada acima de 100°C, durante um período de tempo acima de 1 minuto, e no qual é aplicada pressão ao sistema em impulsos de pressão variável.
6. 6. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 no qual a temperatura do sistema é elevada durante um período de tempo superior a 1 minuto. um
7. 7. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6 no qual o sistema compreende, adicionalmente, veículo. ΕΡ 1 663 321/ΡΤ 2/4
8. 8. Método de acordo com a Reivindicação 7 no qual o veiculo é uma solução aquosa, um solvente orgânico ou um óleo.
9. 9. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 no qual o tensioactivo é seleccionado de entre o grupo consistindo em um ou mais tensioactivos aniónicos, catiónicos, não-iónicos e zwiteriónicos e moléculas biológicas tensioactivas.
10. 10. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 no qual as partículas ou goticulas têm um tamanho médio eficaz menor do que 10 microns.
11. 11. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 no qual as partículas ou goticulas têm um tamanho médio eficaz menor do que 10 microns.
12. 12. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 no qual as partículas ou goticulas têm um tamanho médio eficaz menor do que 7 microns.
13. 13. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 no qual as partículas ou goticulas têm um tamanho médio eficaz menor do que 3 microns.
14. 14. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 no qual as partículas ou goticulas têm um tamanho médio eficaz menor do que 1 micron.
15. 15. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 no qual as partículas ou goticulas têm um tamanho médio eficaz menor do que 500 nm.
16. 16. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 15 no qual o excipiente está associado com a partícula ou gotícula de um modo seleccionado de entre o grupo consistindo em: ligação covalente, ligação iónica, ligação electrónica, adsorvido numa sua superfície e suspenso. ΕΡ 1 663 321/ΡΤ 3/4
17. 17. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 16 no qual a partícula ou gotícula se transforma de uma fase termodinâmica noutra fase termodinâmica a seguir ao alívio da pressão.
18. 18. Método de acordo com a Reivindicação 17 no qual a fase termodinâmica é seleccionada de entre o grupo consistindo em cristalina, semi-cristalina, amorfa e líquido super-arrefecido.
19. 19. Método de acordo com a Reivindicação 17 ou 18 no qual a diferença na fase termodinâmica é de uma primeira estrutura cristalina a uma segunda estrutura cristalina, diferente da primeira estrutura cristalina.
20. 20. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 19 caracterizado por incluir, adicionalmente, um primeiro passo de proporcionar um recipiente polimérico contendo as partículas pequenas ou compreendendo gotículas que compreendem o composto terapeuticamente activo, estando a partículas pequenas ou gotículas dispersas num veículo não estéril.
21. 21. Método de acordo com a Reivindicação 20 no qual o recipiente polimérico é fabricado a partir de um material que não contém PVC.
22. 22. Método de acordo com a Reivindicação 20 ou 21 no qual o recipiente é fabricado a partir de uma película com uma estrutura em monocamada ou uma estrutura em camada múltipla.
23. 23. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 20 a 22 no qual o recipiente polimérico está adaptado a ligar-se a um membro de transferência de fluido.
24. 24. Método de acordo com a Reivindicação 23 no qual o membro de transferência de fluido é uma tubagem.
25. 25. Método de acordo com a Reivindicação 23 no qual o membro de transferência de fluido é um conjunto de administração e distribuição de fluido. ΕΡ 1 663 321/PT 4/4
26. 26. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 20 a 22 no qual o recipiente é seleccionado de entre o qrupo consistindo num recipiente de fluido selado, uma seringa ou uma tubagem selada.
27. 27. Método de acordo com a Reivindicação 20 no qual o recipiente polimérico tem paredes laterais opostas, tendo as paredes um módulo de elasticidade inferior a cerca de 276 MPa (40.000 psi).
28. 28. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 27 no qual a dispersão é uma solução de base aquosa.
29. 29. Método de acordo com a Reivindicação 27 no qual o recipiente é de um tipo seleccionado de entre o grupo consistindo em um recipiente I.V., um saco de drenagem, um recipiente de câmaras múltiplas, um recipiente compatível com proteína, um recipiente de cultura celular, um recipiente para substituto de sangue, uma cassete para um dispositivo de distribuição, um canhão de seringa e um conjunto de administração de fluido.
30. 30. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 29 no qual a esterilidade é estabelecida quando a probabilidade de um sistema não estéril for igual o inferior a uma num milhão.
31. 31. Método de acordo com reivindicação anterior no qual o composto terapeuticamente activo é fracamente solúvel em água.
32. 32. Método de acordo com a Reivindicação 31 no qual o composto terapeuticamente activo tem uma solubilidade em água inferior a cerca de 10 mg/ml. Lisboa, 2012-11-02