JP4740856B2 - 薬学的調製物および医療用製品を最終的に滅菌するための高圧滅菌法 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、薬学的調製物(例えば、高圧最終滅菌技術を使用する薬学的に活性な化合物の小粒子または小滴の分散物)を滅菌するためのプロセスおよびそれからの製品を提供する。
これまでに、治療上の効果または診断上の効果のために調製された、水溶液に対して、難溶性であるか、または不溶性である有機化合物の数は増加し続けている。このような薬物は、医療関係者によって一般的に使用される投与経路によりそれらを送達することへの課題を与える。この課題に対する1つの可能性のある解決は、不溶性の薬物候補の小粒子を、そこから、マイクロ粒子の分散物またはナノ粒子の分散物を調製することによって生成することである。このような処方物から得られる利点としては、より高い負荷、低毒性、薬物飽和溶解度の向上および/または薬物溶解速度の向上、効力の向上、および向上した薬物安定性の増強が挙げられ得る。
本発明は、系を滅菌するための方法を提供する。このような系は、組成物(例えば、粒子の分散物)、およびデバイス(例えば、薬学的調製物のような水溶液を含み得る容器)であり得るが、これらに限定されない。本方法は、このような系の効力を大きく消失させることのない滅菌を提供するという利点を有する。本発明はさらに、滅菌された薬学的調製物を提供する。適切な容器としては、医療用溶液を含む医療用送達デバイスを含む、本方法の下で安定である任意の容器が挙げられる。
本発明では、多くの異なる形態の実施形態が可能であるが、それらは図面に示され、そして本明細書中にそれらの詳細な、特定の実施形態で記載される。本開示が、本発明の原理の例示と考えられるべきであり、そして本発明を、例示された特定の実施形態に限定することを意図しないことが理解される。
本発明の方法は、一般的に、薬学的調製物の滅菌に適す。本発明の好ましい方法において、薬学的に活性な成分は、その成分が水溶液中の分散された疎水性領域(例えば、界面活性剤が集合した疎水相、シクロデキストリン空洞、油滴)に会合するような成分である。薬学的に活性な化合物は、治療剤、腎治療生成物、診断剤、化粧品、栄養補給剤、および農薬から選択され得る。
本発明の薬学的因子は、粒子形態である(すなわち、溶媒中に溶解されない)場合、その粒子は、動的光散乱法(例えば、画像相関分光法(photocorrelation spectroscopy)、レーザー回折、低角度レーザー光散乱(LALLS)、多角度レーザー光散乱(MALLS)、光掩蔽(light obscuration)法(例えば、Coulter法)、レオロジー、または顕微鏡(光学もしくは電子))によって測定される場合、一般に約100μm未満の平均有効粒子サイズを有する。しかし、その粒子は、広い範囲のサイズ(例えば、約100μm〜約10nm、約10μm〜約10nm、約2μm〜約10nm、約1μm〜約10nm、約400nm〜約50nm、約200nm〜約50nm、もしくは任意の範囲、またはそれらの範囲の組み合わせ)で調製され得る。好ましい平均有効粒子サイズは、意図された投与経路、処方物、溶解度、化合物の毒性およびバイオアベイラビリティーのような要因に依存する。
薬学的に活性な化合物の小粒子の薬学的調製物を調製するための多くの技術が存在する。以下で議論される滅菌技術は、このような薬学的調製物を滅菌するのに適している。包括的ではないが、代表的に、薬学的に活性な化合物の小さい分子を提供するための方法論の例は、次で簡単に議論される。
一般的に、エネルギー付加技術を使用して小粒子の分散物を調製する方法は、薬物と呼ばれることもある薬学的に活性な化合物をバルク形態で、適切なビヒクル(例えば、水もしくは1つ以上の後述される界面活性剤を含む水ベースの溶液、または前懸濁物(presuspension)を形成するための、薬学的化合物がほとんど溶解しない他の液体)に付加する工程を含み、に対して大きすぎる形態である。エネルギーは、粒子分散物を形成するために前懸濁物に付加される。エネルギーは、機械的研削、パールミル粉砕(pearl milling)、ボールミル粉砕、ハンマーミル粉砕、流体エネルギーミル粉砕または湿式研削によって付加される。このような技術は、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許第5,145,684号に開示される。
小粒子の分散物はまた、周知の沈殿技術によって調製され得る。以下は固体のサブミクロン分散物を生成するために使用する沈殿技術である。
微小沈殿法の1つの例は、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許第5,780,062号に開示される。米国特許第5,780,062号は、以下:(i)水混和性の第1の溶媒中に有機化合物を溶解する工程;(ii)水性の第2の溶媒中で、ポリマーおよび両親媒性物質の溶液を調製する工程であって、そして第2の溶媒中で、この有機化合物は、実質的に不溶性であり、それによってポリマー/両親媒性物質複合体が形成される、工程;および(iii)上記有機化合物および上記ポリマー/両親媒性物質複合体の凝集体の沈殿を生じるために、工程(i)および工程(ii)に由来する溶液を混合する工程を含む、有機化合物沈殿プロセスを開示する。
1つの適切なエマルジョン沈殿技術は、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす、同時係属中かつ同一出願人の、米国特許出願番号09/964,273に開示される。このアプローチにおいて、そのプロセスは、以下の工程を含む:(1)有機相および水相を有する多相系(multiphase system)を提供し、その有機相が、その中に薬学的に活性な化合物を有する、工程;(2)その系を超音波処理して有機相の部分を揮発させ、その水相中でその化合物を沈殿させて小粒子の分散物を形成する、工程。多相系を提供する工程は、以下の工程を含む:(1)水混和性の溶媒と、薬学的に活性な化合物とを混合して、有機溶液を規定する工程;(2)1つ以上の界面活性化合物を用いて水ベースの溶液を調製する工程;および(3)多相系を形成するために、その有機溶液とその水溶液とを混合する工程。上記有機相および水相を混合する工程としては、ピストンギャップホモジナイザーの使用、コロイドミル(colloidal mill)の使用、高速攪拌装置の使用、押出成形装置の使用、手動の攪拌装置もしくは手動の振盪装置の使用、マイクロフルイダイザーの使用、または高剪断条件を提供する他の装置もしくは技術の使用が挙げられ得る。粗製エマルジョンは、水中に約1μm未満の直径のサイズの油滴を有する。粗製エマルジョンは、超音波処理されて、より細かい(finer)エマルジョンを規定し、そして最終的に小粒子の分散物を提供する。
小粒子の分散物はまた、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許出願第5,118,528号および米国特許出願第5,100,591号に開示される溶媒貧溶媒沈殿技術を使用して調製され得る。そのプロセスは、以下の工程を含む:(1)溶媒または1つ以上の界面活性剤が添加され得る溶媒の混合物中で、生物学的に活性物質の液相を調製する工程;(2)非溶媒または非溶媒の混合物の第2の液相を調製する工程であり、その非溶媒が、上記物質のために、溶媒または溶媒の混合物と混和できる、工程;(3)(1)の溶液と(2)の溶液を、攪拌しながら一緒にする工程;および、(4)小粒子の分散物を生成するために望ましくない溶媒を除去する工程。
小粒子の分散物は、各々が本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許第6,235,224号、米国特許第6,143,211号および米国特許出願2001/0042932に開示されるような転相沈殿を使用して形成され得る。転相は、連続相である溶媒系中に溶解されたポリマーが、そのポリマーが連続相となる固体高分子のネットワークへと反転する物理的現象を記述するのに使用される用語である。転相を誘導する1つの方法は、その連続相への非溶媒の添加によるものである。そのポリマーは、単一の相から不安定な2相混合物(ポリマーが豊富な分画およびポリマーが少ない分画)への転移を受ける。ポリマーが豊富な相中の非溶媒のミセルの液滴は、核生成部位として働き、そしてポリマーによってコーティングされる。米国特許第6,235,224号は、特定の条件下でのポリマー溶液の転相が、ナノ粒子を含む分離した微粒子の自発的な形成を引き起こし得ることを開示する。米国特許第6,235,224号は、溶媒中にポリマーを溶解または分散する工程を開示する。薬学的因子もまた、その溶媒中に溶解されるか、または分散される。上記ポリマー、上記因子および上記溶媒は、一緒になって連続相を有する混合物を形成し、その溶媒は、その連続相である。その後、その混合物は、少なくとも10倍過剰の混和性の非溶媒中に導入されて、10nmと10μmの間の平均粒子サイズを有するその因子のマイクロカプセル化された微粒子の自発的な形成を生じる。その粒子サイズは、溶媒:非溶媒の体積比、ポリマー濃度、ポリマー−溶媒溶液の粘度、ポリマーの分子量、および溶媒と非溶媒の組み合わせの特徴に影響される。
小粒子の分散物は、pHシフト沈殿技術によって形成され得る。このような技術は、代表的に、薬物が溶解できるpHを有する溶液中にその薬物を溶解する工程と、その工程につづく、薬物がもはや溶解できないpHにそのpHを変化させる工程を含む。そのpHは、その特定の薬学的化合物に依存して、酸性または塩基性であり得る。その後、その溶液は、小粒子の分散物を形成するために中和される。1つの適切なpHシフト沈殿プロセスは、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許第5,665,331号に開示される。そのプロセスは、その薬学的因子を、結晶成長改変剤(CGM)と一緒にアルカリ溶液中に溶解する工程、およびその後に、適切な表面改変性表面活性剤の存在下で、酸を用いて上記溶液を中和して、上記薬学的因子の小粒子の分散物を形成する工程を含む。その沈殿工程には、その後に、分散物のダイアフィルトレーションおよび精製の工程が続き得、その後、その分散物の濃度は、好ましいレベルに調整され得る。
小粒子の分散物を形成するための適切な注入沈殿技術は、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許第4,997,454号および米国特許第4,826,689号に開示される。最初に、適切な固体化合物は、溶媒混合物を形成するために適切な有機溶媒中に溶解される。その後、有機溶媒と混和できる沈殿性の非溶媒は、約−10℃と約100℃との間の温度において、そして50mlの容量に対して、1分あたり約0.01ml〜約1000mlの注入速度でその溶媒混合物中に注入され、10μm未満の実質的に均一な平均直径を有する、その化合物の沈殿した非凝集固体粒子の懸濁物を生成する。沈殿性の非溶媒を注入された溶液の攪拌(agitation)(例えば、攪拌(stirring)による)は、好ましい。その非溶媒は、その粒子を凝集に対して安定化させるための界面活性剤を含み得る。その後、その粒子は、その溶媒から分離される。その固体化合物および好ましい粒子サイズに依存して、温度のパラメータ、溶媒に対する非溶媒の比、注入速度、攪拌速度、および容量は、本発明に従って変えられ得る。その粒子サイズは、非溶媒容量:溶媒容量の比および注入の温度に比例し、そして注入速度および攪拌速度に反比例する。その化合物の相対的な溶解度および好ましい懸濁ビヒクルに依存して、その沈殿する非溶媒は、水性または非水性であり得る
(温度シフト沈殿(Temperature Shift Precipitation))
温度シフト沈殿技術もまた、小粒子の分散物を形成するために使用され得る。この技術は、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許第5,188,837号に開示される。本発明の実施形態において、リポスフェア(lipospher)は、以下の工程によって調製される:(1)物質(例えば、送達されるべき薬物)を、融解したビヒクル中に融解または溶解して、送達されるべき物質の液体を形成する工程;(2)その物質またはビヒクルの融解温度より高い温度において、リン脂質を水性媒体と一緒に、その融解された物質または融解されたビヒクルに添加する工程;(3)そのビヒクルの融解温度を上回る温度において、均一で微細な調製物が得られるまで、その懸濁物を混合する工程;そしてその後(4)その調製物を、室温またはそれ以下の温度まで素早く冷却する工程。
溶媒蒸発沈殿技術は、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許第4,973,465号に開示される。米国特許第4,973,465号は、以下の工程を含む、微小結晶を調製するための方法を開示する:(1)一般的な有機溶媒または溶媒の組み合わせの中に溶解された、薬学的組成物およびリン脂質の溶液を提供する工程;(2)溶媒を蒸発させる工程;および(3)水性溶液中の溶媒または溶媒の組み合わせの蒸発によって得られたフィルムを激しく攪拌することによって懸濁して、小粒子の分散物を形成する工程。その溶媒は、溶液にエネルギーを付加して十分な量の溶媒を蒸発させることによって除去されて、その化合物の沈殿を生じ得る。その溶媒はまた、他の周知の技術(例えば、上記溶液を真空に適用する工程、または上記溶液に窒素を吹き込む工程)によって除去され得る。
反応沈殿は、溶液を形成するために、薬学的化合物を適切な溶媒中に溶解する工程を含む。その化合物は、その溶媒中のその化合物の飽和点か、またはそれ以下における量で添加されるべきである。その化合物は、化学的因子と共に反応することによってか、またはエネルギー(例えば、熱または紫外光など)を付加する工程に対する改変によって改変され、その改変された化合物は、その溶媒に対して、より低い溶解度を有し、そしてその溶液から沈殿して小粒子を形成する。
圧縮流体による沈殿のための適切な技術は、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす、JohnstonのWO97/14407に開示される。その方法は、溶液を形成するために、溶媒中に水に不溶性の薬物を溶解する工程を含む。その後、その溶液は、ガス、液体または超臨界流体であり得る圧縮流体中に噴霧される。溶媒中の溶質の溶液に対する圧縮流体の添加は、その溶質を、過飽和状態に到達させるか、または近づけ、そして微細な粒子として析出させる。この場合、その圧縮流体は、その薬物が溶解される溶媒の凝集エネルギー密度を低下させる貧溶媒として作用する。
小粒子の分散物は、水溶液系(例えば、界面活性剤集合体、シクロデキストリン空洞、油滴)中の疎水性領域および上記薬学的に活性な化合物、または薬学的に活性な場合、疎水性領域自体から形成され得る。その疎水性領域は、その小粒子の分散物における多くの異なる機構によって、その薬学的に活性な化合物と会合し得る。例えば、その疎水性領域は、共有結合およびイオン結合、誘導された双極子間相互作用(dipole−dipole interaction)双極子間相互作用(dipole−dipole interaction)またはファンデルワールス力を介して、その薬学的に活性な化合物と会合し得る。さらに、その薬学的に活性な化合物は、その疎水性領域中に封入され得る。
(界面活性剤集合体)
疎水性領域は、水溶液中の、単一の(amphiphilic−type)界面活性剤(例えば、リン脂質)または界面活性剤の組み合わせに由来して、水溶液中に形成されることが知られている。界面活性剤集合体としては、ミセル(図1)、逆ミセル(図2)、混合ミセル、逆混合ミセル(reversed mixed micelle)、ラメラ形態(図3)、逆ラメラ形態(reversed lamellar form)、六方相(図4)、逆六方相(reversed hexagonal phase)、立方相(図5)、逆立方相(reversed cubic phase)、L3スポンジ相(L3 sponge phase)、および中間相が挙げられる。順相の形成または逆相の形成は、界面活性剤の型、界面活性剤の濃度、圧力、および温度に依存する。コキレート(cochelate)もまた、この分類に収まる。
疎水性領域はまた、錯化剤(例えば、シクロデキストリン)の添加によって、水溶液中に形成され得る。シクロデキストリンはまた、本明細書中に参考として援用され、かつ本明細書の一部をなす米国特許第4,764,604号に開示されるように、水溶液中で、不溶性の薬物の化合物と相互作用させるために使用される。
水系中の疎水性領域はまた、多くの異性な2相系から形成され得、その2相系は、エマルジョン、微小エマルジョン、懸濁物、ならびに他のものを含む。
特に重要かつ安全な両親媒性界面活性剤の分類としては、リン脂質が挙げられる。リン脂質は、代表的に、脂肪酸に結合したグリセロールエステルの2つのヒドロキシル基(極性の尾を特徴付ける)を有し、そして1つの末端のヒドロキシル基、リン酸に結合されているトリグリセロール誘導体である。そのリン酸も同様に、別の化合物(例えば、コリン、エタノールアミン、エチルアミン、グリセロール、またはL−セリン)に結合され、極性の頭の基を特徴付ける。適切なリン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、卵のリン脂質もしくは大豆のリン脂質、またはそれらの組み合わせが挙げられる。そのリン脂質は、塩を付加されても脱塩されてもよいし、水素化されても部分的に水素化されてもよいし、または天然、半合成のもの、合成のものであってよい。
高圧は、多くの異なる機構によって小粒子の系を安定化し得、その機構は、本来、熱力学的(反応の量)または動力学的(活性化の量)のいずれかであり得る。さらに、高圧は、滅菌サイクル全体の間に、薬学的に活性な成分、界面活性剤、および/もしくは薬物/疎水性領域の会合性を、化学的ならびに/または物理的に安定化し得る。熱力学的安定化の例は、ポリオキシエチレン界面活性剤の曇り点に対する高圧の効果である。これらの系について、曇り点は、水素結合の増強および疎水結合の崩壊に起因する圧縮によって上昇することが、知られる。従って、曇り点の降下によって高圧蒸気滅菌の間において不安定である小粒子の分散物は、より高い圧力にて最終滅菌を行うことによって安定化され得、それによって、その界面活性剤の系の曇り点は、121℃より大きくなる。
0.1%のポロキサマー188、0.1%のデオキシコール酸、および2.2%のグリセリンを含む1%のイトラコナゾールナノ懸濁物を微小沈殿手順とホモジネーション手順の組み合わせ(米国特許出願2002/0127278 A1)を用いて製造した。静的光散乱(static light scattering)(Horiba LA−920)によって測定したときの、最初の粒子サイズ分布を図7に示した。
高圧滅菌機器は、代表的に、温度制御および圧力制御される滅菌チャンバーを有する。そのチャンバーは、使用の間中しっかりと閉じられる蓋を有する。その装置は、1000Mpaの圧力まで達し得る。その装置はまた、120℃以上にその滅菌チャンバーを加熱し得る熱源を有する。
上述の、高圧滅菌サイクルを使用して処理された1%のイトラコナゾールナノ懸濁物は、現在、無菌性について試験されている。生理食塩水中では、Bacillus stearothermophilusの致死性についての高圧滅菌の効果は、既に実証されている(バイオバーデンに関して高い湿式加熱耐性を実証したとされている最も耐熱性の株を使用した)(ANSI/AAMI/ISO 11134−1993,Sterilization of health care products−Requirements for validation and routine control−Industrial moist heat sterilization、Association for the advancement of medical instrumentationによって開発され、そしてAmerican National Standards Instituteによって承認されたAmerican National Standard、12ページ、A.6.6節を参照のこと)。少なくとも100万個のBacillus stearothermophilusの胞子を接種された、試験されるユニットおよびコントロールのユニットを、2つの異なるプロセス(約600MPaの圧力を1分間使用した第1のプロセス、および約600MPaの圧力を6回の10秒サイクルの間使用した第2のプロセス)に供した。両方のプロセスにおいて、初期温度および最高温度は、それぞれ、90℃および121℃であった。両方のプロセスにおいて、生理食塩水溶液中に生存する菌は、見出されなかった(表1を参照のこと)。1%イトラコナゾールナノ懸濁物が、接種され、そして滅菌された場合に類似の結果が見出されることが理解される。
種々の容器、好ましくは医療用デバイスとして使用されるもの(例えば、薬学的投与、腎臓透析および血液の採取/処理のためのもの)は、本発明の方法によって滅菌され得る。このような容器の例としては、流体投与セット(注射器を含むものを包含する)、採血アセンブリ(例えば、血液パックユニット)、自動化された血液加工用の使い捨てアセンブリ、透析器アセンブリ、ならびに腹膜透析バッグ、腹膜透析カテーテルおよび腹膜透析アセンブリが挙げられるが、これらに限定されない。代表的に、このような系は、流体移送部材(例えば、チューブ)を含む。
3成分系の第1の実施形態において、第1の成分は、組成物に対して耐熱性および可撓性を与える。この成分は、非晶質のポリα−オレフィンからなる群より選択され得、そして好ましくは、可撓性ポリオレフィンである。これらのポリオレフィンは、121℃までの高温について、破壊に耐えるべきであり、130℃より高い融点の最高点を有し、そして高可撓性であり、40,000psi以下の係数、そしてより好ましくは、20,000psi以下の係数を有する。さらに、高シンジオタクチック性(syndiotacticity)を有する特定のポリプロピレンもまた、高融点特性および低係数特性を有する。第1の成分は、その組成物の40重量%〜90重量%の範囲の重量を構成するべきである。
4成分のフィルムの第1の成分は、耐熱性を与える。この成分は、ポリオレフィン、最も好ましくは、ポリプロピレン、そしてより具体的には、プロピレンα−オレフィンランダムコポリマー(PPE)より選択され得る。好ましくは、そのPPEは、狭い分子量範囲を有する。そのPPEは、硬性を必要とし、そして約121℃の高圧蒸気滅菌温度における可縮性に対する抵抗性を有する。しかし、そのPPEは、それら自体では、可撓性条件を満たすには硬すぎる。特定の低係数ポリマーとの合金化によって組み合わされる場合には、良好な可撓性が、達成され得る。受容可能なPPEの例としては、製品記号Soltex 4208、および製品記号Exxon Escorene PD9272として販売されるものが挙げられる。これらの低係数コポリマーとしては、エチレンベースのコポリマー(例えば、エチレン−コ−酢酸ビニル(「EVA」))、エチレン−コ−α−オレフィン、またはいわゆる超(ultra)低密度(代表的に、0.90Kg/L未満)ポリエチレン(「ULDPE」)が挙げられ得る。これらのULDPEとしては、商品名TAFMER(登録商標)(Mitsui Petrochemical Co.)の製品記号A485、製品記号4023−4024のExact(登録商標)(Exxon Chemical Company)、およびInsite(登録商標)技術によるポリマー(Dow Chemical Co.)として販売されるそれらの市販製品が挙げられる。さらに、ポリブテン−1(「PB」)(例えば、Shell Chemical Companyによって製品記号PB−8010、製品記号PB−8310として販売されるもの)、熱可塑性エラストマーベースのSEBSブロックコポリマー(Shell Chemical Company)、製品記号Vistanex L−80、L−100、L−120、L−140(Exxon Chemical Company)のポリイソブチレン(「PIB」)、エチレンアクリル酸アルキル、アクリル酸メチルコポリマー(「EMA」)(例えば、製品記号EMAC 2707、およびDS−1130(Chevron))、ならびにアクリル酸n−ブチル(「ENBA」)(Quantum Chemical)は、受容可能なコポリマーとして見出された。エチレンコポリマー(例えば、アクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸コポリマー)、ならびに部分的に中和された塩およびイオノマー(例えば、PRIMACOR(登録商標)(Dow Chemical Company)およびSURYLN(登録商標)(E.I.DuPont de Nemours & Company)もまた、満足できる。
本発明は、滅菌された製品、そして好ましくは薬学的調製物を含む製品を提供し、この製品としては、滅菌した薬学的調製物を含む容器(この調製物は、その製品に熱を供給する工程およびその製品に0.25Mpaより大きい圧力をかける工程によって滅菌されている)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、化学的な曇り点改変剤を含まない、滅菌された薬学的調製物を提供する。
Claims (33)
- 動的な分散系を滅菌するための方法であって、以下:
小さい粒子または液滴の分散系に0.25MPaを超過する圧力をかけ、滅菌系を達成するのに十分な時間にわたって該分散系の温度を100℃を超過する温度に上昇させる工程であって、該分散系が、小さい粒子または液滴のマイクロ分散物またはナノ分散物を有し、該粒子または液滴が、安定状態および不安定状態を有する、工程;および
該小さい粒子または液滴が該不安定状態に至る前に該小さい粒子または液滴の分散系から圧力を抜く工程、
を包含し、
該粒子または液滴が、(i)治療的に活性な化合物および(ii)賦形剤を含み、該賦形剤が該治療的に活性な化合物に会合しており、該賦形剤が界面活性剤を含む、方法。 - 前記圧力をかける工程が、前記分散系の温度を、120℃を超過する温度に上昇させる、請求項1に記載の方法。
- 前記分散系に圧力をかける前記工程が、パルス状である、請求項1に記載の方法。
- 前記分散系が、ビヒクルをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 非滅菌の系の確率が100万分の1以下である場合に無菌性が確立される、請求項1に記載の方法。
- 前記ビヒクルが、水溶液、有機溶媒、または油である、請求項4に記載の方法。
- 前記粒子または液滴が、100ミクロン未満の平均有効サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子または液滴が、10ミクロン未満の平均有効サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子または液滴が、7ミクロン未満の平均有効サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子または液滴が、3ミクロン未満の平均有効サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子または液滴が、1ミクロン未満の平均有効サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子または液滴が、500nm未満の平均有効サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記賦形剤が、前記治療的に活性な化合物に、該粒子または該液滴に対する共有結合、該粒子または該液滴に対するイオン的結合、該粒子または該液滴に対する電子的引力、該粒子または該液滴の表面上への吸着、および該粒子または該液滴の中への懸濁からなる群より選択される様式にて会合する、請求項1に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、1つ以上のアニオン性界面活性剤、1つ以上のカチオン性界面活性剤、1つ以上の非イオン性界面活性剤、および1つ以上の双性イオン性界面活性剤、ならびに1つ以上の生物学的表面活性分子からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子または前記液滴が、前記圧力を抜く工程の後に、1つの熱力学的な相から別の熱力学的な相へ変換される、請求項1に記載の方法。
- 前記熱力学的な相が、結晶性、半結晶、非晶質および過冷却された液体からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記熱力学的な相における相違が、第1の結晶構造から、該第1の結晶構造と異なる第2の結晶構造までである、請求項16に記載の方法。
- さらなる加熱する工程を介して前記分散系に熱を供給するさらなる工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記分散系の前記温度が、1分間を超過する時間で100℃を超えて上昇される、請求項18に記載の方法。
- 圧力が、種々の圧力の律動で前記分散系に適用される、請求項19に記載の方法。
- 前記治療的に活性な化合物を含む前記小さい粒子または液滴を含む、ポリマー容器を提供する工程であって、該小さい粒子または液滴が非滅菌ビヒクル中に分散されている、工程
をさらに包含する、請求項1に記載の方法。 - 前記ポリマー容器が、非PVC含有材料から製造される、請求項21に記載の方法。
- 前記容器が、単層構造または多層構造を有するフィルムから作られる、請求項21に記載の方法。
- 前記ポリマー容器が、流体移送部材に連結されるように適合される、請求項21に記載の方法。
- 前記流体移送部材が、チューブ状である、請求項24に記載の方法。
- 前記流体移送部材が、流体送達投与セットである、請求項24に記載の方法。
- 前記容器が、密封された流体の容器、注射器および密封されたチューブからなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記ポリマー容器が対向する側壁を有し、該壁は、275.8MPa(40,000psi)未満の弾性係数を有する、請求項21に記載の方法。
- 前記分散物が、水ベースの溶液である、請求項1に記載の方法。
- 前記容器が、静脈注射用容器、ドレインバッグ、複数チャンバーの容器、タンパク質適合性の容器、細胞培養用容器、代用血液用容器、送達デバイスのためのカートリッジ、注射筒、流体投与セットからなる群より選択される型の容器である、請求項21に記載の方法。
- 前記小さい粒子または液滴の粒子サイズの分布が、前記滅菌方法によって変化しない、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的に活性な化合物が水に難溶性である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的に活性な化合物が、10mg/ml未満の水への溶解度を有する、請求項32に記載の方法。
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