BR112014000688B1 - Composições pesticidas, e processo para controle de pestes - Google Patents
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Abstract
composições pesticidas e processos relacionados com as mesmas. este documento descreve moléculas que possuem a seguinte fórmula (''fórmula um'') fórmula um as moléculas descritas neste documento são relacionadas ao campo de processos para produzir moléculas que são úteis como pesticidas (por exemplo, acaricidas, inseticidas, moluscicidas, e nematicidas), tais moléculas, e processos de uso de tais moléculas para controlar pestes.
Description
[001] Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório US 61/506,743, depositado em 12 de julho de 2011. O teor total deste pedido provisório é incorporado aqui por referência neste pedido.
[002] As moléculas descritas neste documento são relacionadas ao campo de processos para produzir moléculas que são úteis como pesticidas (por exemplo, acaricidas, inseticidas, moluscicidas, e nema- ticidas), tais moléculas, e processos de uso de tais moléculas para controlar pestes.
[003] As pestes causam milhões de mortes humanas em todo o mundo a cada ano. Além disso, existem mais do que dez mil espécies de pestes que causam perdas na agricultura. A agricultura mundial perde a quantia de bilhões de dólares Americanos a cada ano.
[004] Cupins causam danos a todos os tipos de estruturas privadas e públicas. O prejuízo do cupim em todo o mundo é da quantia de bilhões de dólares Americanos a cada ano.
[005] As pestes de alimento armazenado consomem e adulteram o alimento armazenado. O alimento armazenado em todo o mundo perde a quantia de bilhões de dólares a cada ano, porém mais importantemente, priva pessoas do alimento necessário.
[006] Existe uma necessidade aguda para novos pesticidas. Certas pestes estão desenvolvendo resistência aos pesticidas no uso corrente. Centenas de espécies de pestes são resistentes a um ou mais pesticidas. O desenvolvimento da resistência a alguns dos pesticidas mais antigos, tais como DDT, os carbamatos, e os organofosfatos, é bem conhecido. Porém a resistência tem sido desenvolvida até a alguns pesticidas mais novos.
[007] Portanto, por muitas razões, incluindo as razões acima, uma necessidade existe para novos pesticidas.
[008] Os exemplos fornecidos nas definições são geralmente não exaustivos e não devem ser interpretados como limitantes as moléculas descritas neste documento. É entendido que um substituinte deve cumprir com as regras de ligação química e restrições de compatibili-dade estérica em relação à molécula particular à qual ela é ligada.
[009] “Alquenila” significa um acíclico, insaturado (pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono), ramificado ou não ramificado, substituinte consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, vinila, alila, butenila, pentenila, e hexenila.
[0010] “Alquenilóxi” significa uma alquenila também consistindo em uma ligação única carbono-oxigênio, por exemplo, alilóxi, buteniló- xi, pentenilóxi, hexenilóxi.
[0011] “Alcóxi” significa uma alquila também consistindo em uma ligação única carbono-oxigênio, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, e terc-butóxi.
[0012] “Alquila” significa um substituinte acíclico, saturado, ramificado ou não ramificado consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, e terc-butila.
[0013] “Alquinila” significa um substituinte acíclico, insaturado (pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono), ramificado ou não ramificado consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, etinila, pro- pargila, butinila, e pentinila.
[0014] “Alquinilóxi” significa uma alquinila também consistindo em uma ligação única carbono-oxigênio, por exemplo, pentinilóxi, hexiniló- xi, heptinilóxi, e octinilóxi.
[0015] “Arila” significa um substituinte cíclico, aromático consistindo em hidrogênio e carbono, por exemplo, fenila, naftila, e bifenila.
[0016] “Cicloalquenila” significa um substituinte monocíclico ou policíclico, insaturado (pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono) consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, ciclobu- tenila, ciclopentenila, cicloexenila, norbornenila, biciclo[2,2,2]octenila, tetra-hidronaftila, hexaidronaftila, e octaidronaftila.
[0017] “Cicloalquenilóxi” significa uma cicloalquenila também consistindo em uma ligação única carbono-oxigênio, por exemplo, ci- clobutenilóxi, ciclopentenilóxi, norbornenilóxi, e biciclo[2,2,2]octenilóxi.
[0018] “Cicloalquila” significa um substituinte monocíclico ou policíclico, saturado consistindo em carbono e hidrogênio, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, norbornila, biciclo[2,2,2]octila, e decaidronaftila.
[0019] “Cicloalcóxi” significa uma cicloalquila também consistindo em uma ligação única carbono-oxigênio, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, norbornilóxi, e biciclo[2,2,2]octilóxi.
[0020] “Halo” significa flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0021] “Haloalcóxi” significa um alcóxi também consistindo em de um ao número máximo possível de halos idênticos ou diferentes, por exemplo, fluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoropropóxi, clorometóxi, triclorometóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, e pentafluoroetóxi.
[0022] “Haloalquila” significa uma alquila também consistindo em, de um ao número máximo possível de halos idênticos ou diferentes, por exemplo, fluorometila, trifluorometila, 2,2-difluoropropila, clorometi- la, triclorometila, e 1,1,2,2-tetrafluoroetil.
[0023] “Heterociclila” significa um substituinte cíclico que pode ser completamente saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, onde a estrutura cíclica contém pelo menos um carbono e pelo menos um heteroátomo, onde o referido heteroátomo é nitrogê- nio, enxofre, ou oxigênio. Exemplos de heterociclilas aromáticas incluem, porém não são limitados a, benzofuranila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzoxazolila, benzotienila, benzotiazolila, cinolinila, furanila, indazolila, indolila, imidazolila, isoindolila, isoquinolinila, isoti- azolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolinila, oxazolila, ftalazinila, pira- zinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetrazolila, tiazolinila, tiazolila, tienila, triazinila, e triazolila. Exemplos de heterociclilas completamente saturadas incluem, porém não são limitados a, piperazinila, piperidini- la, morfolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila. Exemplos de heterociclilas parcialmente insaturadas incluem, porém não são limitados a, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolinila, 4,5-di-hidro- oxazolila, 4,5-di-hidro-1H-pirazolila, 4,5-di-hidro-isoxazolila, e 2,3-di- hidro-[1,3,4]-oxadiazolila.
[0024] Este documento descreve as moléculas tendo a seguinte fórmula (“Fórmula Um”)
Fórmula Um em que:
[0025] Ar1 é selecionado de
[0026] furanila, fenila, piridazinila, piridila, pirimidinila, tienila, ou
[0027] (2) furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substi tuída, piridila substituída, pirimidinila substituída, ou tienila substituída, em que as referidas furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, e tienila substituída têm um ou mais substituintes independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CI-CΘalquila, CI-CΘhaloalquila, C3-C6 ci- cloalquila, C3-Ce halocicloalquila, C3-Cβ cicloalcoxi, Cs-Ce halocclo- alcóxi, Ci-Cβ alcóxi, C,-C6haloalcóxi, C2-C6 alquenila, CrCealquinila S(=OMCi-Cβ alquila), S(=O)n(C,-C6 haloalquila), OSO2(CrC6alquila), OSO2(Ci-Cβ haloalquila), C(=0)NRW, (Ci-Cβ alquil)NRW, C(=O)(Cr Cβ alquila), C(=O)O(Ci-Cβ alquila), C(=O)(Ci-Cβ haloalquila), C(=O)O(C1-C6 haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-C6 cicloalquila), C(=O)(C^C6 alquenila), Clr&MCrCealquenila), (C,-C6 alquil)O(Ci-C3alquila), (Ci-C« alquil)S(Ci-Cs alquila), C(-O)(Ci Ce al quil)C(=O)O(Ci-Cθ alquila), fenila, fenóxi, fenila substituída, e fenóxi substituído,
[0028] em que tais fenila substituída e fenóxi substituído têm um ou mais substituintes independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, Ci-Ce haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=O)n(Ci-Ce alquila), S(=O)n(Ci-Cθ haloalquila), OSO2(Ci-Ce alquila), OSO2(Ci-Ce halo-alquila), C(=O)NRxRy, (Ci-C6 alquil)NRxRy, C(=O)(Ci-C6alquila), C(=O)O(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-CΘ cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil)O(Ci- C6alquila), (Ci-C6 alquil)S(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-Ce al- quil)C(=O)O(Ci-C6 alquil) fenila, e fenóxi;
[0029] (B) Het é um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 ou 6 membros, que contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio, e onde Ar1 e Ar2 não são orto um ao outro (porém podem ser meta ou para, tal como, para um anel de cinco membros eles são 1,3 e para um anel de 6 membros eles são ou 1,3 ou 1,4), e onde o referido anel heterocíclico pode também ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, oxo, Ci-Cβ alqui- la Ci-Cβ haloalquila, C3-Ce cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-Cβ cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcoxi, C-C. alcóxi, C.-C6 haloalcoxi, OC6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=O)„(C,-Cβalquila), S(=O)„(C,-C6 haloalquila), OSθ2(CrC6alquila), OSO2(C,-C6 haloalquila), C(=O)NRW, (Ci-Cβ alqull)NRW, C(=O)(C,-Cβ alquila), C(=O)O(C,-C6alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(C,-C6 haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-C6 cicloalquila), C(=O)(Cj-Cβ alquenila), C(=O)O(C2-CB alquenila), (Ci-Cβ alquil)O(Ci-Cβ alquila), (C1-C5 al quil)S(Ci-Ce alquila), C(=O)(Ci-Ce alquil)C(=O)O(Ci-C6alquila), femla, fenóxi, fenila substituída e fenóxi substituído,
[0030] em que tais fenila substituída e fenóxi substituído têm um ou mais substituintes independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, Ci-Cβ haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6halocicloalcoxi, Ci-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=O)n(Ci-C6 alquila), S(=O)n(Ci-Ce haloalquila), OSO2(Ci-Ce alquila), OSO2(Ci-Ce halo-alquila), C(=O)H, C(=O)NRxRy, (Ci-C6 alquil)NRxRy, C(=O)(Ci-C6alquila), C(=O)O(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-Ce haloalquila), C(=O)O(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-C6cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil)O(Ci- C6alquila), (Ci-C6 alquil)S(Ci-C6alquila), fenila, e fenóxi;
[0031] (C) Ar2 é selecionado de
[0032] furanila, fenila, piridazinila, piridila, pirimidinila, tienila, ou
[0033] (2) furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substi tuída, piridila substituída, pirimidinila substituída, ou tienila substituída, em que as referidas furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, e tienila substituída, têm um ou mais substituintes independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CI-CΘalquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halociclo- alcóxi, Ci-Ce alcóxi, C,-Ce haloalcóxi, Cz-Cβ alquenila, C2-Cβ alquinila, S(=O)„(C1-Cealquila), S(=O)„(Ci-C6 haloalquila), OSO^CrCs alquila), OSO2(Ci-C6 haloalquila), C(=0)NRW, (Ci-Ce alquil)NRW, C(=O)(Cf- C6 alquila), C(=O)O(Ci-C6 alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-Ce haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-C6 cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6alquenila), (C<-C6 alquil)O(Ci-C3 alquila), (C,-C6 alquil)S(Ci-C6 alquila), C(=O)(C,-Ce al- quil)C(=O)O(Ci-C6 alquila), fenila, fenóxi, fenila substituída e fenóxi substituído,
[0034] em que tais fenila substituída e fenóxi substituído têm um ou mais substituintes independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6cicloalcóxi, C3-C6halocicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=O)n(Ci-C6 alquila), S(=O)n(Ci-Ce haloalquila), OSO2(Ci-Ce alquila), OSO2(Ci-Ce halo-alquila), C(=O)H, C(=O)NRxRy’ (Ci-C6 alquil)NRxRy, C(=O)(Ci-C6 alquila), C(=O)O(Ci-Ce alquila), C(=O)(Ci-Ce haloalquila), C(=O)O(CI-CΘ haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-C6 cicloalquila), C(=O)(Ci-Ce haloalquila), C(=O)(C2-Ce alquenila), C(=O)O(C2-Ce alquenila), (C1-C6 alquil)O(Ci-C6 alquila), (Ci-Ce alquil)S(Ci-C6 alquila), C(=O)(Ci-C6 alquil)C(=O)O(Ci-Ce alquila), fenila, e fenóxi);
[0035] (D) R1 é selecionado de H, CI-CΘalquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=O)n(Ci-Ce alquila), C(=O)NRxRy, (Ci-C6 alquil)NRxRy, C(=O)O(Ci-C6 alquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-Ce cicloalquila), C(=O)(C2-Ce alquenila), C(=O)O(C2-Ce alquenila), (Ci-C6 alquil)O(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil)OC(=O)(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil)S(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil)OC(=O)O(Ci-C6 alquila),
[0036] em que cada alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquenila, e alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, CN, NOz, oxo, Cr-Ce alquila, C.-C, haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-Ce cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, CrC6 haloalcóxi, S(=O)„(C,-C6 alquila), S(=OMC,-Ce haloalquila), OSO2(Ci-C6 alquila), OSOsfCi-Ce haloalquila), C(=O)NRW, (C,-C6 alquil)NRW, C(=O)(C,-C6alquila), C(=O)O(C,-C6alquila), C(=O)(C,-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-Ce haloalquila), C(=O)(C3-Ce cicloalquila), C(=O)O(C3-C3 cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil)O(Ci-Cs alquila), (C,-Ce alquil)S(Ci-Cealquila), C(=O)(Ci-Cs al- quil)C(=O)O(Ci-C6alquila), fenila, e fenóxi;
[0037] (E) R2 é selecionado de (K), H, CI-CΘalquila, C3-C6 cicloal quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C(=O)(Ci-C6alquila), (Ci-C6 al- quil)O(Ci-Ce alquila), (Ci-C6 alquil)S(Ci-C6alquila), Ci-C6 alquilfenila, Ci-Cθ alquil-O-fenila, C(=O)(Het-1), (Het-1), (Ci-C6 alquil)-(Het-l), Ci- Ce alquil-O-C(=O)Ci-C6alquila, Ci-C6 alquil-O-C(=O)(Ci-C6alquila), Ci- C6 alquil-O-C(=O)OCi-C6alquila, Ci-C6 alquil-O-C(=O)N(RxRy), Ci-C6 alquilC(=O)N(Rx)Ci-C6 alquil-(Het-l), Ci-C6 alquilC(=O)(Het-1), Ci-C6 alquilC(=O)N(Rx)Ci-C6 alquil(N(Rx)(Ry))(C(=O)OH), Ci-C6 al- quilC(=O)N(Rx)Ci-Ce alquilN(Rx)(Ry), Ci-Ce alquilC(=O)N(Rx)Ci-Ce al- quilN(Rx)C(=O)-O-Ci-C6alquila, Ci-C6 alquilC(=O)N(Rx)Ci-C6 al- quil(N(Rx)C(=O)-O-Ci-C6 alquil)(C(=O)OH), Ci-Ce alquilC(-O)(Het- 1 )C(=O)-O-Ci-Ce alquila, Ci-Ce alquil-O-C(=O)-O-Ci-Ce alquila, Ci-Cθ alquil-O-C(=O)Ci-Ce alquila, Ci-Ce alquil-O-C(=O)C3-C6 cicloalquila, Ci-C6 alquil-O-C(=O)(Het-1), Ci-C6 alquil-O-C(=O)Ci-C6 alquil- N(RX)C(=O)-O-Ci-Ce alquila, Ci-Ce alquil-NRxRy, (Ci-Cθ alquil)S-(Het-l) ou Ci-Ce alquil-O-(Het-l),
[0038] em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, e (Het-1) são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, CN, NO2, NRxRy, Ci- Ce alquila, CI-CΘhaloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, Ca-Ce cicloalcóxi, Cs-Cβ halocicloalcóxi, Ci-Cβ alcóxi, Ci-Cβ haloalcoxi, Ca-Ca alquenila, Cβ-Cβ cicloalquenila, Ca-Cβ alquinila, Ca-Ce cicloal- quinila, S(=O)n(C.-Cβ alquila), S(=O)„(Ci-Cβ haloalquila), OSO2(Ci-C6 alquila), OSOafCrCa haloalquila), C(=O)H, C(=O)OH, C(=0)NRW, (Ci-Cβ alquil)NRW, C(=O)(C,-Cβ alquila), C(=O)O(Ci-Cβ alquila), C(=O)(Ci-Cβ haloalquila), C(=O)O(C<-C6 haloalquila), C(=O)(Ca-Cβ cicloalquila), C(=O)O(Ca-Cβ cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-Cβ alquenila), (Ci-Cβ alquil)O(Ci-Cβ alquila), (Ci-Cβ al- quil)S(Ci-Cβ alquila), C(=O)(Ci-Cβ alquil)C(=O)O(C,-Cβ alquila), fenila, fenóxi, Si(Ci-Cβ alquiljs, S(=O)nNRxRY, ou (Het-1);
[0039] (F) R3é selecionado de fenila, Ci-Cβ alquilfenila, Ci-Cβ al- quil-O-fenila, Cs-Cβ alquenil-O-fenila, (Het-1), Ci-Cβ alquil(Het-l), ou C1-C6 alquil-O-(Het-l),
[0040] em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, fenila, e (Het-1) são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, CN, NO2, NRxRy, Ci- C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquinila, S(=O)n(Ci-C6 alquila), S(=O)n(Ci-C6 haloalquila), OSO2(Ci-Ce alquila), OSO2(Ci-Ce haloalquila), C(=O)H, C(=O)NRxRy, (CrCe alquil)NRxRy, C(=O)(Ci-C6 alquila), C(=O)O(Ci-C6 alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci- C6 haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-C6 cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6 alquenila), O(Ci-C6 alquila), S(Ci-C6 alquila), C(=O)(Ci-C6 alquil)C(=O)O(Ci-C6 alquila), fenila, fe nóxi, e (Het-1);
[0041] (G) R4 é selecionado de (K), H, ou CI-CΘalquila;
[0042] (H) M é N ou C-R5,
[0043] em que R5 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, C3-Ce cicloalquila, C3-Ce halocicloalquila, S(=O)n(Ci-Ce alquila), S(=O)n(Ci-Ce haloalquila), C(=O)NRxRy, C(=O)(Ci-C6 alquila), C(=O)O(Ci-Cβ alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-Ce haloalquila), C(=O)(C3-Ce cicloalquila), C(=O)O(C3-CΘ cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6alquenila), ou fem- la;
[0044] (I) (1) Q1 é selecionado de O ou S,
[0045] (2) Q2 é selecionado de O ou S;
[0046] (J) Rx e Ry são independentemente selecionados de H, Ci C6alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=O)n(Ci-C6alquila), S(=O)n(Ci-C6 haloalquila), OSO2(Ci-C6alquila), OSO2(Ci-C6 haloalquila), C(=O)H, C(=O)(Ci-Ce alquila), C(=O)O(Ci-Cβ alquila), C(=O)(Ci-Cβ haloalquila), C(=O)O(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(C3-Ce cicloalquila), C(=O)O(C3-Ce cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil)O(Ci-Cβ alquila), (Ci-Cβ alquil)S(Ci-Ce alquila), C(=O)(CI-CΘ al- quil)C(=O)O(Ci-C6 alquila), e fenila,
[0047] em que cada alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquenila, alquinila, fenila, fenóxi, e (Het-1), são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, CN, NO2, OXO, Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C6cicloal-quila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6halocicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquinila, S(=O)n(Ci-Ce alquila), S(=O)n(Ci- C6 haloalquila), OSO2(Ci-C6 alquila), OSO2(Ci-C6 haloalquila), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)(Ci-C6 alquila), C(=O)O(Ci-C6 alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-C6 cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6 alquenila), (Ci-Cθ alquil)O(Ci-Ce alquila), (Ci-Ce al- quil)S(Ci-C6 alquila), C(=O)(Ci-C6 alquil)C(=O)O(Ci-Ce alquila), fenila, halofenila, fenóxi, e (Het-1),
[0048] ou Rx e Ry juntos podem opcionalmente formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que pode conter um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, e oxigênio, e onde o referido grupo cíclico pode ser substituído por F, Cl, Br, I, CN, oxo, tioxo, Ci-C6alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquenila, C2-C6 alquinila, C3-CΘcicloalquinila, S(=O)n(Ci-C6 alquila), S(=O)n(Ci-Ce haloalquila), OSO2(Ci-C6alquila), OSO2(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(Ci-C6alquila), C(=O)O(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-C6 halo-alquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-CΘcicloalquila), C(=O)(C2-Ce alquenila), C(=O)O(C2-CΘalquenila), (Ci-Ce alquil)O(Ci- C6alquila), (Ci-Ce alquil)S(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-C6 al- quil)C(=O)O(Ci-C6alquila), fenila, fenila substituída, fenóxi, e (Het-1);
[0049] (K) R2 e R4 juntamente com CX(Q2)(NX), formam um grupo cíclico hidrocarbila, saturado ou insaturado, de 4 a 7 membros, que pode conter um ou mais outros heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, e oxigênio,
[0050] em que o referido grupo cíclico de hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído por R6 e R7,
[0051] em que R6 e R7 são independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, Ci-Ce alquila, oxo, tioxo, Ci-Ce haloalquila, C3-Ce cicloalquila, C3-CΘhalocicloalquila, C3-Cβ cicloalcóxi, C3-Cθ halocicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-Ce haloalcóxi, C2-Ce alquenila, C3-CΘcicloalquenila, C2-C6 alquinila, C3-Cθ cicloalquinila, S(=O)n(Ci-Ce alquila), S(=O)n(Ci- C6 haloalquila), OSO2(Ci-C6alquila), OSO2(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(Ci-C6alquila), C(=O)O(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(C3-Ce cicloalquila), C(=O)O(C3-Ce cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-Ce alquenila), (Ci-Ce alquil)O(Ci-Ce alquila), (Ci-Ce alquil)S(Ci-Ce alquila), C(=O)(Ci-C6 al- quil)C(=O)O(Ci-C6 alquila), fenila, fenila substituída, fenóxi, ou (Het-1);
[0052] (L) (Het-1) é um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 ou 6 membros, que contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, em que o referido anel heterocíclico pode também ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, oxo, C1-C6 alquila, CI-CΘhaloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3- Cβ halocicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcoxi, CI-CΘalcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=O)n(Ci-C6 alquila), S(=O)n(Ci-C6 haloalquila), OSO2(CI-CΘalquila), OSÜ2(Ci-C6 haloalquila), C(=O)NRxRy, (Ci-C6 alquil)NRxRy, C(=O)(Ci-C6alquila), C(=O)O(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(C3-Ce cicloalquila), C(=O)O(C3-Ce cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6 alquenila), (CI-CΘalquil)O(Ci- C6alquila), (Ci-C6 alquil)S(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-C6 al- quil)C(=O)O(Ci-C6 alquila), fenila, fenóxi, fenila substituída e fenóxi substituído,
[0053] em que tais fenila substituída e fenóxi substituído têm um ou mais substituintes independentemente selecionados de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CI-CΘalquila, Ci-Ce haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6halocicloalcoxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=O)n(Ci-Ce alquila), S(=O)n(Ci-C6 haloalquila), OSO2(Ci-Ce alquila), OSθ2(Ci-Cβ halo-alquila), C(=O)H, C(=O)NRxRy, (Ci-C6 alquil)NRxRy, C(=O)(Ci-C6alquila), C(=O)O(Ci-C6alquila), C(=O)(Ci-C6 haloalquila), C(=O)O(Ci-C6 haloalquila), C(=O)(C3-C6 cicloalquila), C(=O)O(C3-C6 cicloalquila), C(=O)(C2-C6 alquenila), C(=O)O(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil)O(Ci- C6alquila), (Ci-C6 alquil)S(Ci-C6alquila), fenila, e fenóxi; e
[0054] (M) n é cada individualmente 0,1, ou 2.
[0055] Muitas das moléculas desta invenção podem ser descritas em duas ou mais formas tautoméricas tais como quando R1, R2, ou R4, é H (ver, por exemplo, o “Esquema TAU” abaixo). Com a intenção de simplificar os esquemas, todas as moléculas foram descritas tão existente como um tautômero único. Qualquer e todos os tautômeros alternativos são incluídos dentro do escopo desta invenção, e nenhuma inferência deve ser feita para que a molécula exista como a forma tau- tomérica na qual ela é representada. “Esquema TAU”
[0056] Em outra modalidade Ar1 é uma fenila substituída.
[0057] Em outra modalidade Ar1 é uma fenila substituída que tem um ou mais substituintes selecionados de Ci-Cθ haloalquila e Ci-Ce haloalcóxi.
[0058] Em outra modalidade Ar1 é uma fenila substituída que tem um ou mais substituintes selecionados de CF3, OCF3, e OC2F5.
[0059] Em outra modalidade Het é selecionado de benzofuranila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzoxazolila, benzotienila, benzo- tiazolil cinolinila, furanila, indazolila, indolila, imidazolila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolinila, oxazoli- la, ftalazinila, pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetrazolila, ti- azolinila, tiazolila, tienila, triazinila, triazolila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,4- tetra-hidro-quinolinila, 4,5-di-hidro-oxazolila, 4,5-di-hidro-1 H-pirazolila, 4,5-di-hidro-isoxazolila, e 2,3-di-hidro-[1,3,4]-oxadiazolila.
[0060] Em outra modalidade Het é triazolila.
[0061] Em outra modalidade Het é 1,2,4 triazolila.
[0062] Em outra modalidade Het é oxadiazolila.
[0063] Em outra modalidade Het é 1,3,4 oxadiazolila.
[0064] Em outra modalidade Het é pirazolila.
[0065] Em outra modalidade Ar2 é fenila.
[0066] Em outra modalidade Ar2 é uma fenila substituída.
[0067] Em outra modalidade Ar2 é uma fenila substituída que tem um ou mais substituintes selecionados de Ci-Ce alquila.
[0068] Em outra modalidade Ar2 é a fenila substituída that has one ou more substituents, em que a referida substituent é CH3.
[0069] Em outra modalidade R1 é H.
[0070] Em outra modalidade R2 é (K), H, Ci-Cβ alquila, CI-CΘal- quil-O-C(=O)Ci-C6alquila, Ci-C6 alquil-O-C(=O)N(RxRy), ou (Ci-Cβ al- quil)S-(Het-l).
[0071] Em outra modalidade R2 é (K), H, CH3, Ci-Ce alquila, CH2OC(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)N(H)(C(=O)OCH2Ph), ou CH2S(3,4,5-trimetóxi-2-tetra-hidropiran).
[0072] Em outra modalidade R3 é fenila substituída.
[0073] Em outra modalidade R3 é fenila substituída, em que a refe rida fenila substituída tem um ou mais substituintes selecionados de F, Cl, Ci-Ce alquila, C3-C6 cicloalquila, Ci-Ce alcóxi, e fenila.
[0074] Em outra modalidade R3 é fenila substituída, em que a referida fenila substituída tem um ou mais substituintes selecionados de F, CH3, 2-CH(CH3)2, CH(CH3)(C2H5), OCH3, e fenila.
[0075] Em outra modalidade R3 é fenila substituída, em que a referida fenila substituída tem mais do que um substituinte e pelo menos um par dos referidos substituintes não são orto um ao outro.
[0076] Em outra modalidade R3 é Ci-Ce alquilfenila.
[0077] Em outra modalidade R3 é (Het-1).
[0078] Em outra modalidade R4 é H.
[0079] Em outra modalidade M é N.
[0080] Em outra modalidade M é CR5, em que R5 é selecionado de H, CN, e C(=O)(Ci-C6 alquil).
[0081] Em outra modalidade Q1 é O.
[0082] Em outra modalidade Q2 é S.
[0083] Em outra modalidade Q2 é O.
[0084] Em outra modalidade R2 e R4 são (K), em que R2 e R4 jun tamente com CX(Q2)(NX), formam um grupo cíclico de hidrocarbila, saturado ou insaturado, de 4 a 7 membros.
[0085] Em outra modalidade R2 e R4 são (K), em que R2 e R4 juntamente com CX(Q2)(NX), formam um grupo cíclico hidrocarbila, saturado ou insaturado, de 4 a 7 membros, em que o referido grupo cíclico de hidrocarbila é substituído por oxo ou CI-CΘalquila.
[0086] Em outra modalidade R2 e R4 são (K), em que R2 e R4 juntamente com CX(Q2)(NX), formam um grupo cíclico hidrocarbila, saturado ou insaturado, de 4 a 7 membros, em que a “ligação” entre Q2 e Nx é CH2C(=O), CH2CH2, CH2CH2CH2, ou CH2CH(CH3).
[0087] As moléculas desta invenção geral mente terão uma massa molecular de cerca de 400 Daltons a cerca de 1200 Daltons. Entretanto, é geral mente preferido se a massa molecular seja de cerca de 300 Daltons a cerca de 1000 Daltons, e é ainda mais geralmente preferido se a massa molecular seja de cerca de 400 Daltons a cerca de 750 Daltons.
[0088] As moléculas desta invenção podem ser preparadas produzindo um intermediário de triarila, Ar1-Het-Ar2, e em seguida ligando-o a um intermediário desejado para formar um composto desejado. Uma ampla variedade de intermediários de triarila podem ser empregada para preparar as moléculas desta, contanto que tais intermediários de triarila contenham um grupo funcional adequado em Ar2 ao qual o restante do intermediário desejado possa ser ligado. Os grupos fun- cionais adequados incluem um amino ou isocianato ou um grupo car- boxila. Estes intermediários de triarila podem ser preparados por mé todos anteriormente descritos na literatura química, incluindo Crouse, e outro(s), PCT Int. Appl. Publ. W02009/102736 A1 (a descrição total dos quais é incorporado aqui por referência).
[0089] Os tiobiuretos (tio-bisureias) e biuretos podem ser preparados de acordo com o Esquema 1, Esquema 2, e Esquema 3, descrito como segue. Os precursores de S-R2 tioureia (3) são preparados da correspondente tioureia (1) por tratamento com R2-X, onde X é um ha- logênio ou metanossulfonato ou um grupo deslocável similar. Estes são normalmente isolados como seus sais de hidroaleto (metanossulfonato). O subsequente tratamento dos precursores de S-R2 tioureia (3) com um isocianato (4) (ver, por exemplo, Pandey, A. K.; e outro(s), Ind J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. (1982), 21B(2), 150-2) ou com um carbamato de p-nitrofenila, tal como (5), na presença de uma base, tal como trietilamina ou carbonato de potássio ou carbonato de césio, resulta na formação de um tiobiureto de S-alquila (6). Esquema 1
[0090] Quando R2 for -CH2OC(O)alquila, o tratamento com HCI etanólico em temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 50°C, resulta na remoção de R2 e geração do tiobiureto (7) (Esquema 2). Sob aquecimento mais prolongado, por exemplo, aquecendo emem HCI etanólico à temperatura de refluxo durante cerca de 1 a cerca de 24 horas, o tiobiureto é convertido em um biureto (8), com oxigênio substituindo o átomo de enxofre. Esquema 2
[0091] Um processo alternativo para formar tiobiuretos foi descrito por Kaufmann, H.P.; Luthje, K. (Archiv Pharm. und Ber. Deutschen Pharm. (1960), 293, 150-9) e Oertel, G., e outro(s) (Farb. Bayer, DE 1443873 A 19681031 (1972). Um isotiocianato de carbamoíla (9) é tratado com um equivalente de uma anilina para formar (7) (Esquema 3). Ainda outra via para tiobiuretos envolve o tratamento de uma N-aril ureia com R3-NCS (N. Siddiqui, e outro(s), Eur. J. Med. Chem., 46 (2011), 2236-2242). Outra via para os biuretos (8) envolve o tratamento de uma N-aril ureia com R3 isocianato (Briody, e outro(s), J. Chem. Soc., Perk. 2, 1977, 934-939). Esquema 3
[0092] Os tiobiuretos (7) podem ser convertidos em uma variedade de análogos ciclizados (10), pelo tratamento com, por exemplo, dialetos vicinais (por exemplo, 1-bromo-2-cloroetano, para formar 2-imino- 1,3-tiazolinas (10a)), ou com bromoacetato de metila (para formar 2- imino 1,3-tiazolin-4-onas (10b)), ou com Q-halo cetonas (para formar 2-imino-1,3-tiazóis (10c)), como descrito no Esquema 4. Uma base tal como carbonato de potássio ou acetato de sódio, em um solvente pró- tico ou solvente aprótico, em temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, pode ser empregada. Empregando-se as condições descritas acima, pode ser observado que outros tamanhos de anel e substituições podem ser previstos também; o correspondente análogo de anel de seis membros (10d), por exemplo, pode ser preparado iniciando com um precursor de 1,3-dialopropano. Esquema 4
[0093] Uma via alternativa para os análogos da Fórmula (10b) é descrita no Esquema 5. O tratamento de 2-imino-1,3-tiazolin-4-ona (11) com um isocianato de arila ou com o intermediário (5) (Esquema 1), na presença de uma base de amina tal como trietilamina, induz à síntese de (10b). Outras vias para (10b) incluem a adição de carbonil- diimidazol a (11) para produzir um intermediário (12a), ou adição de cloroformiato de 4-nitrofenila para formar (12b). (12a) ou (12b) pode em seguida ser feito para reagir com uma anilina Ar1-Het-Ar2-NH2 para gerar (10b). Esquema 5
[0094] Outra via para 1-(3-aril tiazolidin-2-ilideno)-3-aril ureias (10a) é mostrada no Esquema 6. O tratamento de uma aril cianamida (12) com um tiirano na presença de uma base tal como carbonato de potássio produz o 2-imino-1,3-tiazolina (14). A síntese e subsequente acilação de 3-aril-2-iminotiazolidinas por esta via é descrita por F. X. Woolard em US 4,867,780 e as referências contidas nele. O subsequente tratamento de (14) com carbonildiimidazol (para formar 15a) ou cloroformiato de 4-nitrofenila (para formar 15b), seguido pela adição de uma anilina resulta na formação de (10a). Alternativamente, a reação de (14) com um isocianato de arila ou carbamato de 4-nitrofenila (5) também produz (10a). Esquema 6
[0095] Empregando-se os protocolos descritos nos Esquemas 4 até 6, pode ser observado que outros análogos contendo anéis de 4-, 5-, e 6-membros, e contendo uma variedade de padrões de substituição, podem ser produzidos. Outros sistemas heterocíclicos contendo um grupo exo-imino são conhecidos, incluindo porém não limitado a, 2-imino tiadiazolinonas (16) (ver o Esquema 7); ou 2-imino oxadiazoli- nonas (17) (Syn. Comm., 2002, 32(5), 803-812); ou 2-imino oxazolino- nas (18); ou 2-imino tiadiazóis (19). Estes também podem ser empregados para preparar as moléculas (20)-(23), pela substituição apropriada de precursores nos procedimentos descritos no Esquema 5 e Es-quema 6. Esquema 7
[0096] Malonil monotioamidas ((25) e (26)) e malonil diamidas (29) podem ser preparados como descrito no Esquema 8. A condensação de um β-cetoanilida ou a-cianoanilida (24) com R3-NCS resulta na formação de 2-acil malono-monotioamida (25). Quando R5 for um grupo acetila, a desacilação ocorre em refluxo em EtOH para formar o malono-monotioamida (26). As tioamidas podem ser ciclizadas de uma maneira similar àquela descrita nos Esquemas 5 e 6, para produzir análogos cíclicos (27). A diamida (29) pode ser preparada do correspondente ácido monocarboxílico (28), por meio de condições de acoplamento de dicicloexil carbodiimida-1-hidróxi 7-azabenzotriazol. (Por exemplo, ver Jones, J., em: The Chemical Synthesis of Peptides. Int. Ser. of Monograi 'e ~g ‘ , Oxford Univ. (Oxford, 1994), 23).
[0097] Outras modificações por alquilação do grupo NH de análogos tais como (6), (10a), (10b), (10c), (20)-(23), e (27) podem ser efetuadas tratando-se a apropriada molécula com um agente de alquilação, R1-X, onde X é um grupo de halogênio ou metanossulfonila, ou outro grupo de saída similar (Esquema 9). A reação requer o uso de uma base forte tal como hidreto de sódio (NaH) ou hexametildisilazano de potássio, em um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano ou /V,A/-dimetilformamida. Scheme 9
[0098] Os análogos, em que R1 não é H podem também ser prepa- ratos como mostrado no Esquema 10. A alquilação de Ar1-Het-Ar2- NH2, e a conversão em tioureia (31), podem ser executadas por uma variedade de métodos conhecidos, por exemplo, reação com formalde- ído e benzotriazol, seguido pela redução com boroidreto de sódio, gera o análogo de A/-metila (30). A conversão ao (31) pode ser executada pelo tratamento com tiofosgênio e amónia, ou com isotiocianato de benzoíla seguido por clivagem catalizada por base do grupo benzoíla. O tratamento de (31) com cloreto de oxalila e trietilamina, sob as primeiras condições descritas por J. Goerdeler e K. Jonas (Chem. Ber., 1966, 99(11), p. 3572-3581), resulta na formação de uma 2-amino-1,3- tiazolin-4,5-diona (32). A pirólise deste intermediário em tolueno reflu- xante em seguida gera um isotiocianato de A/-carbonila (33), o qual sobre tratamento com uma amina R3-NH2 forma o tiobiureto (7b, R1 = CH3). Os tiobiuretos onde R1 não é H pode em seguida também ser elaborado empregando-se as condições descritas no Esquema 4, para formar os análogos cíclicos tal como 10e. Esquema 10
[0099] Um isocianato de arila, Ar1-Het-Ar2-NCO, pode também ser tratado diretamente com uma A/-aril tioureia na presença de uma quantidade catalítica de base tal como carbonato de césio ou hidreto de sódio, resultando na formação de um tiobiureto (7) (Esquema 11). Esquema 11
[00100] Um método para preparar 1-(Ar1)-3-(Ar2)-1,2,4-triazols (36), Ar1 é um grupo 4-(haloalquóxi)fenila ou 4-(haloalquil)fenila, o acoplamento de um 1-(4-haloalquóxi)fenil-3-bromo-1,2,4- triazol ou um 1-(4-haloalquil)fenil-3-bromo-1,2,4-triazol (35, Esquema 12) com um ácido aril borônico ou éster aril borônico, sob condições Suzuki. Os intermediários (35) também podem ser preparados reagindo-se 3-bromo-1H-1,2,4-triazol (Kroeger, C. F.; Miethchen, R., Che- mische Berichte (1967), 100(7), 2250) (portanto 3-cloro-1H-1,2,4- triazol pode ser empregado) com um 4-haloalquóxi-1-halobenzeno (onde halo = independentemente I ou Br ou Cl ou F), na presença de um catalisador de metal tal como Cul ou CU2O, e uma base tal como CS2CO3, K3PO4, ou K2CO3, com ou sem um ligante adicionado tal como quinolin-8-ol, ou A/,A/’-dimetila etilenodiamina ou outras 1,2- diaminas, ou glicina, em um solvente aprótico polar tal como acetonitri- la, DMF ou DMSO em temperaturas entre cerca de 70 e 150°C. Esquema 12
[00101] Também foram descritos novos 1-Ar1-3-bromo-1,2,4- triazóis, em que Ar1 é 4-(Ci-C6-alquil)fenila, 4-(Ci-C6-haloalquil)fenila, 4-(CI-CΘalquóxi)fenila, 4-(Ci-C6-haloalquóxi)fenila, 4-(Ci-Ce alquil- tio)fenila, ou 4-(Ci-C6-haloalquiltio)fenila, como intermediários úteis para a preparação de muitas moléculas reivindicadas nesta invenção (a preparação é descrita no Esquema 12.
[00102] Os exemplos são para propósitos de ilustração e não são para serem interpretados como limitantes da invenção descrita neste documento para apenas as modalidades descritas nestes exemplos.
[00103] Os materiais de partida, reagentes, e solventes que foram obtidos de fontes comerciais foram empregados sem outra purificação. Os solventes anidrosos foram adquiridos como Sure/Seal™ de Aldrich e foram empregados como recebidos. Os pontos de fusão foram obtidos em um Sistema de Ponto de fusão automatizado OptiMelt de Stanford Research Systems e estão não corrigidos. As moléculas são fornecidas com seus nomes conhecidos, nomeadas de acordo com os programas de nomeação dentro de MDL ISIS™/Draw 2,5, ChemBio- Draw Ultra 12,0 ou ACD Name Pro. Se tais programas são impossibilitados de nomear uma molécula, a molécula é nomeada empregando- se regras de nomeação convencionais. Os dados dos espectros de 1H RMN estão em ppm (δ) e foram registrados a 400 MHz, a não ser que de outra forma estabelecido. Exemplo 1. Preparação de isobutirato de (E)-((A/*-(4-metóxi-2- metilfenil)-/V-((4-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)carbamoil)carbamimidoil)tio)metila (Molécula A1).
[00104] Etapa 1. 2-Metil-4-metoxifenil tioureia (0,5 grama (g), 2,55 milimoles (mmol)) e isobutirato de bromometila foram combinados em 5 ml_ de acetona em temperatura ambiente, e a solução foi deixada agitar durante 18 horas (h). A solução foi em seguida resfriada para 0°C e o sólido resultante foi filtrado e secado por ar para fornecer o isobutirato de (E)-(A/'-(4-metóxi-2-metilfenil)carbamimidoiltio)metila HBr (B1) (0,83 g, 82%): ponto de fusão 127 a 130°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,34 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,69 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 297 ([M+H]+).
[00105] Etapa 2. O intermediário da etapa 1 (0,40 g, 1,06 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (THF; 7 ml_), e 4-(1-(4-(trifluoro- metil)fenil)-1/-/-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamato de 4-nitrofenila (0,50 g, 1,06 mmol) foi adicionado. A esta suspensão foi adicionado A/-etil-/V- isopropilpropan-2-amina (base de Hünig; 0,25 g, 1,9 mmol), e a solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A evaporação dos voláteis deixou um óleo viscoso o qual foi purificado por cromatografia em sílica gel. A eluição com 0 a 50% de acetato de etila (EtOAc)-hexanos forneceu o composto título (425 mg, 61%) como um sólido branco: ponto de fusão 160 a 164°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,24 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,59 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 627 ([M+H]+).
[00106] As moléculas A54-A62 na Tabela 1 foram feitas de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1. As seguintes moléculas (Exemplos 2-10) foram preparadas de acordo com as condições descritas no exemplo 1. Exemplo 2. /V-(4-metóxi-2-metilfenil)-/V’-((4-(1-(4-(trifluoro- metil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)carbamoil)carbamimidotioato de (Z)-Metila (Molécula A2).
[00107] A molécula título foi isolada como um sólido branco; 38 mg (11%), ponto de fusão 172 a 175°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,29 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); ESIMS m/z 541 ([M+H]+). Exemplo 3. isobutirato de (E)-(Ar-(2,6-Dimetilfenil)-/V-(4-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil) carbami- midoiltio) metila (Molécula A3).
[00108] Etapa 1. O intermediário de HBr de isobutirato de (E)-(A/'- (2,6-dimetilfenil)carbamimidoiltio)metila (B2), foi preparado de 1-(2,6- dimetilfenil tiourea) empregando-se as condições descritas noExemplo 1. O ponto de fusão de 129 a 131°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,51 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,23 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,69 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 280 ([M+H]+).
[00109] Etapa 2. A molécula A3 foi preparada de uma maneira similar àquela descrita no exemplo 1: 575 mg (59%) de um sólido, ponto de fusão de 173 a 176°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,21 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 2,59 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 611 ([M+H]+). Exemplo 4. (E)-(/\f-(2,6-Dimetilfenil)-/V-(4-(1-(4-(trifluorometio- xi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil)carbamimidoiltio)metila isobutirato (Molécula A4).
[00110] A molécula A4 foi preparada de uma maneira similar àquela descrita no exemplo 1: 860 mg (52%) de um sólido, ponto de fusão de 148 a 151°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,21 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (br s, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 3H), 5,65 (s, 2H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 627 ([M+H]+). Exemplo 5. Isobutirato de (Z)-((N-(2-lsopropilfenil)-A/*-((4-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)carbamoil)carbami- midoil)tio)metila (Molécula A5).
[00111] Etapa 1. O intermediário isobutirato HBr de (E)-(/V'-(2- isopropilfenil)carbamimidoiltio)metila (B3), foi preparado de 1-(2- isopropilfenil tioureia) empregando-se as condições descritas no Exemplo 1; ponto de fusão de 80 a 85°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,70 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 1H), 7,23 m, 1H), 7,15 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,69 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESIMS m/z 295 ([M+H]+).
[00112] Etapa 2. A molécula A5 foi preparada de uma maneira similar àquela descrita no exemplo 1: 382 mg (62%) de um sólido, ponto de fusão de 141 a 143°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,54 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 5H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,25 - 3,10 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 641 ([M+H]+). Exemplo 6. Isobutirato de (Z)-((N-(2-lsopropilfenil)-N’-((4-(1-(4- (pentafluoroetóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)carbamoil) carba- mimidoil)tio)metila (Molécula A6).
[00113] A molécula A6 foi preparada de uma maneira similar àquela descrita no exemplo 1: 300 mg (45%) de um sólido, ponto de fusão de 154 a 156°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,54 (s, 1H), 8,56 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 5H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,29 - 3,08 (m, 1H), 2,66 - 2,50 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 691 ([M+H]+). Exemplo 7. Isobutirato de (E)-(N’-(2,6-Dimetil-4-metoxifenil)-N-(4- (1 -(4-(trifluorometióxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil) carbamimidoiltio)metila (Molécula A7).
[00114] Etapa 1. O intermediário isobutirato HBr de (E)-(A/'-(2,6- dimetil-4-metoxifenil)carbamimidoiltio)metila (B4), foi preparado de 1- (2,6-dimetil-4-metoxifenil tioureia) empregando-se as condições descritas na Etapa 1 do Exemplo 1: ponto de fusão de 152 a 154°C; 1H RMN (CDCh) δ 6,62 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,68 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 311 ([M+H]+).
[00115] Etapa 2. A molécula A7 foi preparada de uma maneira similar àquela descrita no exemplo 1: 955 mg (71%) de um sólido, ponto de fusão de 148 a 151°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,64 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (hepteto, J = 7,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 657 ([M+H]+). Exemplo 8. 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)acetato de (Z)-((W-(2,6- Dimetilfenil)-N’-((4-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)carbamoil) carbamimidoil)tio)metila (Molécula A8).
[00116] O intermediário, 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)acetato HCI de ((A/-(2,6-dimetilfenil)carbamimidoil)tio)metila (B5), foi preparado como descrito na Etapa 1 do Exemplo 1, e foi empregado sem purificação. A molécula A8 (30 mg, 15%) foi isolada como um sólido branco, ponto de fusão de 142 a 148°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,26 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,15 (m, 3H), 5,69 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,02 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H); ESIMS m/z 732 ([M+H]+). Exemplo 9. 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)acetato de (E)-((N’-(4- Metóxi-2,6-dimetilfenil)-/V-((4-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)carbamoil) carbamimidoil)tio)metila (Molécula A9).
[00117] O intermediário, 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)acetato HCI de ((A/-(2,6-dimetil-4-metoxifenil)carbamimidoil)tio)metila (B6), foi preparado como na Etapa 1 do Exemplo 1, e foi empregado sem purificação. A molécula A9 (330 mg, 46%) foi isolada como um sólido branco, ponto de fusão de 142 a 148°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,07 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 7H), 6,64 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,02 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 6H); ESIMS m/z 778 ([M+H]+). Exemplo 10. /V-(4-metóxi-2-metilfenil)-A/’-((4-(1-(4-(trifluoro- metóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)carbamoil)car- bamimidotioato de (Z)-(((2S,3R,4ft,5S,6S)-3,4,5-Trimetóxi-6-metil- tetra-hidro-2H-piran-2-il)tio)metila (Molécula A10).
[00118] O intermediário, (4-metóxi-2-metilfenil)carbamimidotioato HCI de (((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-trimetóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran- 2-il)tio)metila (B7), foi preparado como na Etapa 1 do Exemplo 1, e foi empregado sem purificação. A molécula A10 (240 mg, 43%) foi isolada como um sólido branco, ponto de fusão de 128 a 132°C; 1H RMN (CDCh) δ 11,19 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (J = 8,4Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 - 6,69 (m, 3H), 5,69 (s, 1H), 4,46 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 3,2, 1,5 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,46 s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 3H); ESIMS m/z 777 ([M+H]+). Exemplo 11. Preparação de W-[[(2,6-dimetilfenil)amino]tioxometil]- -(4-(trifluorometióxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil ureia (Molécula A11).
[00119] A uma solução da molécula A4 (660 mg, 1,05 mmol) em 75 mL de MeOH foi adicionado 20 ml_ de 1 N de HCI , e a solução resultante foi aquecida a 55°C durante 36 horas. A solução resfriada foi em seguida diluída com outros 50 mL de água e o sólido branco resultante foi filtrado e secado por ar para fornecer 470 mg (81%) do composto título, ponto de fusão de 233 a 235°C. 1H RMN (CDCh) δ 8,54 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 - 7,29 (m, 4H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,17 (s, 6H); ESIMS m/z 527 ([M+H]+).
[00120] Os compostos A44 e A49-A52 na Tabela 1 foram feitos de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 11. Exemplo 12. Preparação de W-[[(2,6-dimetilfenil)amino]tioxometil]- Af-(4-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil ureia (Mo-lécula A12).
[00121] A uma solução da molécula A3 (125 mg, 0,203 mmol) em 5 mL de MeOH foi adicionado 0,5 mL de 7 N de NH3 em MeOH. A solu- ção resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada e cromatografada (0-100% de EtO- Ac-hexanos) para fornecer 28 mg (27%) do tiobiureto como um sólido branco, ponto de fusão de 204 a 212°C. 1H RMN (DMSO-dθ) δ 11,30 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 3H), 2,20 (s, 6H); ESIMS m/z 511 ([M+H]+). Exemplo 13. Preparação de 1-(2-isopropilfenil)-3-[[4-[1-[4-(tri- fluorometóxi)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]carbamoil]ureia (MoléculaA13).
[00122] A molécula A5 (500 mg, 0,78 mmol) foi adicionada a 10 mL de THF e 2 mL de 1 N de HCI e a solução foi agitada durante 24 horas. A solução foi em seguida dividida entre EtOAc (30 mL) e solução de NaHCOa saturada (15 mL). A separação e secagem da camada orgânica seguido pela remoção do solvente forneceram um sólido cru o qual foi cromatografado em sílica gel para fornecer 160 mg (38%) do composto título como um sólido branco; ponto de fusão 300°C (dec); 1H RMN (DMSO-dθ) δ 9,86 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,37 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 8,15 - 7,98 (m, 4H), 7,74 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,53 (m, 4H), 7,33 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,06 (m, 2H), 3,20 - 2,99 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).; ESIMS m/z 525 ([M+H]+). Exemplo 14. Preparação de (Z)-1-(3-(2,6-dimetilfenil)-4-oxotiazoli- din-2-ilideno)-3-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)ureia (Molécula A14).
[00123] A uma suspensão da molécula A11 (200 mg, 0,38 mmol) em 5 ml_ de EtOH foi adicionado acetato de sódio (200 mg, 2,43 mmol) e bromoacetato de metila (0,14 g, 0,91 mmol), e a solução foi aquecida a 60°C durante 3 horas. A solução resfriada foi em seguida diluída com 2 ml_ de água e o sólido branco resultante foi filtrado e secado por ar para fornecer 142 mg (64%) do composto título, ponto de fusão de 190 a 196°C. 1H RMN (CDCh) δ 8,54 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 - 7,29 (m, 4H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,17 (s, 6H); ESIMS m/z 567 ([M+H]+).
[00124] Os compostos A35-A37, A65, A66, A69, A74-A77, A85- A88, A92-A95, A103-A105, A108-A111, A115, A117, A120-A121, e A125 na Tabela 1 foram feitos de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 14. Exemplo 15. Preparação de (Z)-2-((2,6-dimetilfenil)imino)-W-(4-(1- (4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)tiazolidina-3- carboxamida (Molécula A15).
[00125] A uma solução da molécula A11 (350 mg, 0,665 mmol) em 7 ml_ de acetona foi adicionado carbonato de potássio (200 mg, 1,44 mmol) e 1-cloro-2-bromoetano (0,20 g, 1,40 mmol), e a solução foi aquecida a 50°C durante 5 horas. A solução resfriada foi absorvida em sílica gel e cromatografada (0-80% de EtOAc-hexanos) para fornecer 99 mg (26%) da molécula A15: ponto de fusão 145 a 150°C. 1H RMN (CDCh) δ 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,9Hz, 2H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,59 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 3,81 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H); ESIMS m/z 553 ([M+H]+). Exemplo 16. Preparação de (Z)-2-((2,6-dimetilfenil)imino)-W-(4-(1- (4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1,3-tiazinano-3- carboxamida (Molécula A16).
[00126] A uma solução da molécula A11 (150 mg, 0,28 mmol) em 5 mL de acetona foi adicionado carbonato de potássio (150 mg, 1,08 mmol) e 1-cloro-3-bromopropano (0,16 g, 1,00 mmol), e a solução foi aquecida a 50°C durante 5 horas. A solução resfriada foi absorvida em sílica gel e cromatografada (0 a 70% de EtOAc-hexanos) para fornecer 22 mg (12%) de tiazinano: ponto de fusão de 121 a 125°C. 1H RMN (CDCh) δ 12,81 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 - 6,96 (m, 3H), 4,22 - 4,09 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,25 - 2,13 (m, 8H); ESIMS m/z 567 ([M+H]+).
[00127] Os compostos A39 e A41 na Tabela 1 foram feitos de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 16. Exemplo 17. Preparação de (Z)-2-((2,6-dimetilfenil)imino)-/V-(4-(1- (4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)tiazolidina-3- carboxamida (Molécula A17).
[00128] A uma solução de Molécula A11 (150 mg, 0,28 mmol) em 5 mL de acetona foi adicionado carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) e 1,2-dibromopropano (0,07 g, 1,20 mmol), e a solução foi aquecida a 50°C durante 12 horas. A solução resfriada foi absorvida em sílica gel e cromatografada (0 a 80% de EtOAc-hexanos) para fornecer 29 mg (18%) do composto título como um sólido castanho claro; ponto de fusão 105 a 115°C. 1H RMN (CDCh) δ 8,52 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 - 7,73 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (m, 4H), 4,24 (dd, J = 14,5, 6,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,41 (m, 4H), 3,02 (dd, J= 11,0, 8,6 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3H).; ESIMS m/z 567 ([M+H]+).
[00129] Os compostos A38 e A40 na Tabela 1 foram feitos de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 17. Exemplo 18. Preparação de (Z)-1-(3-(2-(sec-butil)fenil)-4-oxotia- zolidin-2-ilideno)-3-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)ureia (Molécula A18).
[00130] A uma solução de 1-(2-(sec-butil)feniltioureia (1,40 g, 6,72 mmol) suspensa em 5 mL de acetona foi adicionado bromoacetato de metila (1,23 g, 1,20 mmol), e a solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi em seguida diluída com 8 mL de dietil éter e, após agitar durante 30 minutos, o solvente foi cuidadosamente decantado de um óleo viscoso. O intermediário, 2- ((/V-(2-(sec-butil)fenil)carbamimidoil)tio)acetato de metila HBr (B8), foi dissolvido em 8 mL de tetra-hidrofurano seco e (4-(1-(4-(trifluorome- tóxi)fenil)-1/-/-1,2,4-triazol-3-il)fenil)carbamato de 4-nitrofenila (3,26 g, 6,72 mmol) foi adicionado, seguido por base de Hünig (2,6 g, 20 mmol). A solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida foi concentrada e o resíduo cromatografado (sílica gel, 0-70% de EtOAc-hexanos) para fornecer 730 mg (18%) do composto título como um sólido, ponto de fusão 169 a 177°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz,1H), 4,03 - 3,95 (m, 2H), 2,43 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 1,73 - 1,56 (m, 2H), 1,20 (sobreposição d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,78 (sobreposição t, J = 7,4 Hz, 3H); ESIMS m/z 594 ([M+H]+).
[00131] A seguinte molécula foi preparada de acordo com as condições descritas no exemplo anterior. Exemplo 19. Preparação de (Z)-1-(3-(2-isopropilfenil)-4-oxotia- zolidin-2-ilideno)-3-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)ureia (Molécula A19).
[00132] De 0,70 g (2,0 mmol) do intermediário 2-((M-(2-isopropilfe- nil)carbamimidoil)tio)acetato de (E)-metila, HBr (B9) e 850 mg (1,75 mmol) de (4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)car- bamato de 4-nitrofenila foi obtido 320 mg (31%) da molécula A19 como um sólido castanho claro, ponto de fusão 180 a 183°C; 1H RMN (CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,73 (hepteto, J = 6,9 Hz, 1H), 1,22 (dd, J = 6,8, 5,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 581 ([M+H]+). Exemplo 20. Preparação de (E)-3-hidróxi-2-((2-isopropilfenil)car- bamotioil)-W-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)but-2-enamida (Molécula A20).
[00133] Etapa 1. Uma solução de 4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)anilina (1,0 g, 3,12 mmol) e acetoacetato de t-butila (0,494 g, 3,12 mmol) em 8 ml_ de tolueno foi aquecida a 90°C durante 2 horas, em seguida resfriada. O sólido resultante foi filtrado e secado por ar para fornecer 1,12 g (89%) de 3-oxo-/V-(4-(1-(4-(trifluorome- tóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-butanamida como um sólido castanho (B10); ponto de fusão 159 a 164°C. 1H RMN (CDCh) δ 9,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19 - 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 - 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,74 - 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 205,34, 163,43, 163,02, 148,34, 141,49, 138,84, 135,55, 127,37, 126,50, 122,37, 121,67, 121,16, 120,03, 49,56, 31,36; ESIMS m/z 581 ([M+HF).
[00134] Etapa 2. Uma porção do sólido da Etapa 1 (0,50 g, 1,24 mmol) foi dissolvido em 5 mL de /V,/V-dimetilformamida seco (DMF) e agitada em temperatura ambiente ao mesmo tempo que carbonato de potássio (0,25 g, 1,81 mmol) e isotiocianato de 2-isopropilfenila (0,25 g, 1,41 mmol) foram adicionados. A solução foi agitada durante 18 horas, em seguida ela foi derramada em 15 mL de água, extraída com éter, e o solvente evaporado. A cromatografia do produto cru (0-70% de EtOAc-hexanos) forneceu 350 mg do composto título como um sólido não totalmente branco. Ponto de fusão 141 a 144°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 15,35- 14,58 (m, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,57 (m, 3H), 8,31 - 8,11 (m, 6H), 7,71 (m, 12H), 7,56 - 7,30 (m, 15H), 5,35 (s, 1H), 3,02 (hepteto, J = 6,9 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,35 - 1,11 (m, 6H); ESIMS m/z 582 ([M+H]+.). Exemplo 21. Preparação de 3-((2-isopropilfenil)amino)-3-tioxo-N- (4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propana- mida (Molécula A21).
[00135] A molécula A20 (0,410 g, 0,71 mmol) foi aquecida em 5 mL de MeOH durante 90 minutos, em seguida ela foi resfriada, concentrada e cromatografada (0-70% de EtOAc-hexanos) para fornecer 288 mg (75%) da molécula A21 como um sólido amarelo, ponto de fusão 173 a 178°C. 1H RMN (CDCh) δ 10,46 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (s,1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 6H), 4,10 (s, 2H), 3,04 (hepteto, J = 6,7 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H); ESIMS m/z 540 ([M+H]+).
[00136] As condições descritas nos Exemplos 20 e 21 foram empregadas para preparar as moléculas nos Exemplos 22 e 23. Exemplo 22. Preparação de 3-tioxo-3-(o-tolilamino)-W-(4-(1-(4-(tri- fluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanamida (Molécula A22).
[00137] Empregando-se o isotiocianato de 2-metilfenila no lugar de isotiocianato de 2-isopropilfenila na Etapa 2 do Exemplo 20, foi obtido 33 mg (52%) da Molécula A22; 1H RMN (CDCh) δ 10,76 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15-8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81-7,74 (m, 3H), 7,66 - 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,43 - 7,20 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); ESIMS m/z 511 ([M+H]+). Exemplo 23. Preparação de 3-((2,6-dimetilfenil)amino)-3-tioxo-W- (4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanami- da (Molécula A23).
[00138] Empregando-se isotiocianato de 2,6-dimetilfenila no lugar de isotiocianato de 2-isopropilfenila na Etapa 2 do Exemplo 20, foi obtido 185 mg (41%) de Molécula A23 como um sólido amarelo claro, ponto de fusão 178 a 182°C; 1H RMN (CDCh) δ 10,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,58 (s,1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 - 6,99 (m, 3H), 4,14 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); ESIMS m/z 526 ([M+H]+). Exemplo 24. Preparação de (Z)-2-(3-(2-isopropilfenil)-4-oxotia- zolidin-2-ilideno)-W-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)acetamida (Molécula A24).
[00139] A molécula A21 (0,031 g, 0,057 mmol) foi dissolvida em 4 mL de EtOH e tratada com 20 mg (0,13 mmol) de bromoacetato de metila e 20 mg (0,24 mmol) de acetato de sódio, e a solução foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A solução foi em seguida resfriada, concentrada e cromatografada (0-70% de EtOAc-hexanos) para fornecer 27 mg (73%) de molécula A24 como um sólido castanho. Ponto de fusão > 250°C (dec). 1H RMN (CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 2H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,83-2,68 (m, 1H), 1,31 - 1,16 (m, 6H); ESIMS m/z 580 ([M+H]+). Exemplo 25. Preparação de (Z)-2-ciano-3-((2-isopropilfenil)amino)- 3-mercapto-W-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)acrilamida (Molécula A25).
[00140] Etapa 1. Ácido cianoacético (0,30 g, 3,53 mmol) e 4-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (1,00 g, 3,12 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano, e em seguida dicicloe- xilcarbodiimida (0,695 g, 3,37 mmol) foi adicionado em uma porção como um sólido. A solução foi deixada agitar durante 2 horas, em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi aquecido em 75 mL de EtOAc, resfriado e filtrado para remover dicicloexil ureia. O filtrado foi concentrado e o sólido foi recristalizado de EtOH para fornecer 0,82 g (66%) de 2-ciano-/V-(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)acetamida (B11) como um sólido branco, ponto de fusão 250 a 252°C. 1H RMN (DMSO-cfe) δ 10,51 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,13 - 8,00 (m, 4H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H). ESIMS m/z 388 (M+H).
[00141] Etapa 2. A cianoacetanilida da Etapa 1 (0,30 g, 0,775 mmol) θ o isotiocianato de 2-isopropilfenila (0,16 g, 0,903 mmol) foram dissolvidos em 5 ml_ de DMF e agitados sob N2 ao mesmo tempo que NaH (60%; 62 mg, 1,55 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida ela foi derramada em 20 ml_ de 1 N de HCI. O sólido viscoso foi coletado e cristalizado de EtOH/água para fornecer 0,32 g (71%) do composto título como um sólido amarelo claro, ponto de fusão 159 a 162°C. 1H RMN (CDCh) δ 12,56 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,68 - 7,60 (m, 3H), 7,45 - 7,36(m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,11 (hepte- to, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H); ESIMS m/z 565 ([M+H]+).
[00142] As seguintes moléculas (Exemplos 26-30) foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo anterior. Exemplo 26. (Z)-2-Ciano-3-mercapto-3-((4-metóxi-2-metilfenil)ami- no)-W-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)acrilamida (Molécula A26).
[00143] A molécula A26 foi isolada como um sólido amarelo claro, 103 mg (58%), ponto de fusão 174 a 177°C; 1H RMN (CDCh) δ 12,27 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 - 6,73 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); ESIMS m/z 567 ([M+H]+). Exemplo 27. (Z)-3-([1,1'-Bifenil]-2-ilamino)-2-ciano-3-mercapto-/V- (4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)acrilamida (Molécula A27).
[00144] A molécula A27 foi isolada como um sólido amarelo claro, 60 mg (32%), ponto de fusão 162 a 166°C; 1H RMN (CDCh) δ 12,52 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,57 - 7,28 (m, 13H), 4,29 (s, 1H); ESIMS m/z 599 ([M+H]+). Exemplo 28. (Z)-2-Ciano-3-mercapto-3-((2,6-dimetilfenil)amino)-W- (4.(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)acrilamida (Molécula A28).
[00145] A molécula A28 foi isolada como um sólido amarelo claro, 103 mg (59%), ponto de fusão 196 a 199°C; 1H RMN (CDCh) δ 12,24 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 2,28 (s, 6H); ESIMS m/z 551 ([M+H]+). Exemplo 29. (Z)-2-Ciano-3-mercapto-3-(o-tolilamino)-W-(4-(1 -(4-(tri- fluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)acrilamida (Molécula A29).
[00146] A molécula A29 foi isolada como um sólido amarelo claro, 121 mg (71%), ponto de fusão 157 a 160°C; 1H RMN (CDCh) δ 12,51 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,33 (s, 3H); ESIMS m/z 537 ([M+H]+). Exemplo 30. (Z)-2-Ciano-3-((2,6-difluorofenil)amino)-3-mercapto-W- (4.(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)acrilamida (Molécula A30).
[00147] A molécula A30 foi isolada como um sólido amarelo claro, 53 mg (28%), ponto de fusão 135 a 142°C; 1H RMN (CDCh) δ 12,31 (s, 1H), 8,64 - 8,50 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 13,9, 7,1 Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,14 - 6,86 (m, 3H), 4,97 - 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 559 ([M+H]+). Exemplo 31. (Z)-2-Ciano-2-(3-(2-isopropilfenil)-4-oxotiazolidin-2 ilideno)-W-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)acetamida (Molécula A31).
[00148] A molécula A25 (0,058 g, 0,103 mmol) foi dissolvida em 3 mL de EtOH e tratada com 35 mg (0,23 mmol) de bromoacetato de metila e 30 mg (0,37 mmol) de acetato de sódio, e a solução foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A solução foi em seguida resfriada e o produto sólido foi filtrado e secado por ar para fornecer para fornecer 46 mg (71%) da tiazolinona como um sólido castanho claro, ponto de fusão 250 a 255°C; 1H RMN (CDCh) δ 8,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 2,71 (hepteto, J = 6,8 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 605 ([M+HD- Exemplo 32. Preparação de (Z)-3-(2,6-dimetilfenilamino)-3-hidróxi- l-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)acrilamida (Molécula A32).
[00149] Etapa 1. A uma solução agitada de 4-(1-(4-(trifluorometó- xi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (0,19 g; 0,593 mmol) e ácido mono- benzil malônico (0,138 g; 0,712 mmol) dissolvido em DMF (6 ml_) foi adicionado 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt, 0,5 M em DMF; 2,14 ml_; 1,068 mmol), seguido por cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI; 0,21 g; 1,068 mmol) e /V-metil morfolina (0,46 ml_; 4,15 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. Água (25 ml_) foi em seguida adicionado e a solução foi extraída com EtOAc (3x10 ml_). A solução orgânica foi lavada com água (5x10 ml_) e salmoura (10 ml_), seguido por secagem sobre MgSO4, filtração e concentração. O resíduo foi aplicado a 1 g de coluna Isolute SCX-2 e eluído com uma solução 9:1 CHCh/MeOH para fornecer a amida esperada (B12), contaminada com cerca de 10% de dimetil amida o ácido oxo-propanoico do início (0,26 g; 88%). 1H RMN (CDCh) δ 9,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (m, 7H), 5,23 (s, 2H), 3,54 (s, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 169,59, 167,45, 162,84, 141,53, 138,91, 135,58, 134,81, 128,77, 128,60, 128,52, 128,41, 128,36, 127,37, 122,39, 121,17, 119,97, 67,65, 41,76, 35,58. ESIMS m/z 496 ([M+H]+)
[00150] Etapa 2. O éster de benzila da Etapa 1 (0,26 g; 0,524 mmol) foi dissolvido em 4 mL de MeOH e eluído através do hidrogena- dor da H-Cuba a 50 °C (1 mL/minuto) empregando-se 10% de cartucho de Pd/C como o catalisador. O MeOH foi concentrado e o ácido cru foi secado sob vácuo elevado durante a noite. O ácido (B13) (0,162 g; 76%) foi empregado diretamente na próxima Etapa 1H RMN (DMSO-dθ) δ 10,35 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,9, 3,3 Hz, 4H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 3,39 (s, 2H). ESIMS m/z 406 ([M+H]+)
[00151] Etapa 3. A uma solução do ácido carboxílico da Etapa 2 (62 mg; 0,153 mmol) e 2,6-dimetila anilina (20 pL; 0,153 mmol) em DMF (1,6 mL) foi adicionado HOAt (0,5 M em DMF; 0,55 mL; 0,275 mmol), EDCI HCI (53 mg; 0,275 mmol) e A/-metila morfolina (0,18 mL; 1,068 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água (5x) e salmoura. A solução foi em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia radial empregando-se uma relação de 97,5:2,5 de CHCh/MeOH como o eluente (Rf = 0,2). A fração contendo o produto foi contaminada com o dimetil amida do ácido carboxílico do início. Esta mistura foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa empregando-se o gradiente CH3CN/H2O para fornecer a dia- mida desejada pura (9 mg; 12%). 1H RMN (CDCh; mistura de formas de ressonância, maior relatada) δ 10,53 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,13 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H). ESIMS m/z 509 ([M+H]+) Exemplo 33. Preparação de (Z)-3-hidróxi-3-(4-metóxi-2-metilfenila- mino)-W-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-ll)fe- nil)acrilamida (Molécula A33).
[00152] Empregando-se a Etapa 3 do procedimento acima, e substituindo 2,6-dimetilanilina com 2-metil-4-metoxianilina, foi obtido 83 mg (56%) da diamida como um sólido castanho, ponto de fusão 168 a 171 °C. 1H RMN (DMSO-dθ) δ 10,39 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,21 (s, 3H). EIMS 525 (M+). Exemplo 34. Preparação de (Z)-3-hidróxi-3-(2-isopropil-4-metoxife nilamino)-H-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)acrilamida (Molécula A34).
[00153] Empregando-se a Etapa 3 do procedimento acima, e substituindo 2,6-dimetilanilina com 2-isopropil-4-metoxianilina, foi obtido 38 mg (36%) da diamida. 1H RMN (CDCh) δ 9,81 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 - 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 166,81, 166,13, 162,98, 158,40, 144,30, 141,54, 139,02, 135,54, 127,30, 127,05, 126,87, 126,52, 126,30, 122,36, 121,13, 120,10, 111,97, 110,85, 56,04, 55,36, 44,26, 28,37, 23,06. ESIMS m/z 553 ([M+H]+) Exemplo 35. Preparação de 4-flúor-2-nitro-1-(prope-1-en-2- il)benzeno (B14)
[00154] A 1-cloro-4-flúor-2-nitrobenzeno (1,03 g, 5,87 mmol) em um frasco de base circular de 100 mL equipado com uma barra agitadora e nitrogênio foi adicionado carbonato de sódio (0,746 g, 7,04 mmol), dioxano (23,47 mL) e água (5,87 mL). A este foi adicionado 4,4,5,5- tetrametil-2-(prope-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,323 ml, 7,04 mmol) seguido por bis(trifenilfosfina)paládio(ll)cloreto (0,329 g, 0,469 mmol). A mistura reacional foi evacuada e novamente carregada com nitrogênio (3x). A reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi determinada estar completa por TLC (10% de EtOAc/Hex). A reação foi resfriada, filtrada através de Celita, lavada com EtOAc e concentrada. O resíduo foi absorvido em diclorometano, derramado através de um separador de fase e concentrado. A purificação por cromatografia de coluna flash forneceu o composto título 4-flúor-2- nitro-1-(prope-1-en-2-il)benzeno (0,837 g, 75%) como um óleo amarelo: IR (película fina) 3091 (w), 2979 (w), 2918 (w), 1642 (w), 1530 (s), 1350 (s) cm*1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,60 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 2H), 5,19 (p, J = 1,5 Hz, 1H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 2,11 - 2,04 (m, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 160,96 (d, JCF = 250,8 Hz), 148,46,141,88 , 135,18 (d, JCF = 4,1 Hz), 132,09 (d, J CF = 7,8 Hz), 119,98 (d, JCF = 20,9 Hz), 115,99 ,111,63 (d, JCF = 26,4 Hz), 23,35.
[00155] As seguintes moléculas (B15 e B16) foram feitas de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 35. 1 -Flúor-3-nitro-2-(prope-1 -en-2-il)benzeno (B15)
[00156] IR (película fina) 3091 (w), 2978 (w), 2922 (w), 1645 (w), 1528 (s), 1355 (s) cm1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,64 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 8,2, 5,4 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (p, J = 1,5 Hz, 1H), 4,91 (p, J = 1,0 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 1,3 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 159,59 (d, JCF = 249,3 Hz), 149,81, 136,14, 128,57 (d, JCF = 9,0 Hz), 127,02 (d, JCF = 22,0 Hz), 119,84 (d, JCF = 23,4 Hz), 119,41 (d, JCF = 3,6 Hz), 117,25, 23,10 (d, JCF =1,9 Hz). 4-FlúoM -nitro-2-(prope-1 -en-2-il)benzeno (B16)
[00157] IR (película fina) 3085 (w), 2979 (w), 2919 (w), 1617 (m), 1580 (s), 1523 (s), 1344 (s) cm’1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,96 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 9,0, 7,4, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 5,20 (p, J = 1,5 Hz, 1H), 4,96 (p, J = 1,0 Hz, 1H), 2,11 -2,06 (m, 3H). Exemplo 36. Preparação de 5-flúor-2-isopropilanilina (B17)
[00158] A 4-flúor-2-nitro-1-(prope-1-en-2-il)benzeno (0,837 g, 4,62 mmol) em um frasco de base circular de 250 mL equipado com uma barra agitadora e septo de borracha foi adicionado EtOAc (46,2 mL) seguido por paládio sobre carbono (0,983 g, 0,462 mmol). A reação foi evacuada e purgada com hidrogênio (balão) (2x) e agitada sob hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi determinada estar completa por TLC (10% de EtOAc/Hex). A mistura foi filtrada através de Celita, lavada com EtOAc e concentrada. 5-Flúor- 2-isopropilanilina (673 mg, 4,40 mmol, 95%) foi obtido como um óleo amarelo e claro: IR (película fina) 3480 (w), 3390 (w), 2962 (m), 2872 (w), 1622 (m), 1504 (s), 1431 (m) cm’1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,05 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 6,45 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 3,74 (bs, 2H), 2,83 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 161,75 (d, JCF = 241,3 Hz), 144,76 (d, JCF= 10,3 Hz), 128,11 (d, JCF = 2,8 Hz), 126,53 (d, JCF = 9,6 Hz), 105,06 (d, JCF = 20,7 Hz), 102,26 (d, JCF = 24,2 Hz), 27,27 , 22,35.
[00159] As seguintes moléculas foram feitas de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 36. 3-Flúor-2-isopropilanilina (B18)
[00160] IR (película fina) 3478 (w), 3386 (w), 2963 (m), 2934 (w), 2934 (w), 1624 (s), 1466 (s), 1453 (s) cm1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,92 (td, J = 8,1, 6,1 Hz, 1H), 6,44 (ddd, J = 10,4, 8,1, 1,1 Hz, 2H), 3,72 (bs, 2H), 3,06 (heptd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 1,35 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 162,83 (d, JCF = 243,4 Hz), 145,29 (d, JCF = 8,8 Hz), 127,08 (d, JCF = 11,2 Hz), 119,64 (d, JCF = 16,1 Hz), 111,77 (d, JCF = 2,3 Hz), 106,47 (d, JCF = 24,2 Hz), 25,65 , 20,97 (d, J cr= 3,8 Hz). 4-Flúor-2-isopropilanilina (B19)
[00161] IR (película fina) 3455 (w), 3373 (w), 2962 (m), 2870 (w), 1625 (w), 1609 (w), 1497 (s), 1429 (m) cm1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,85 (dd, J = 10,3, 2,9 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 3,49 (bs, 2H), 2,88 (hept, J = 6,8 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 156,92 (d, JCF = 235,0 Hz), 139,17 (d, JCF = 2,1 Hz), 134,61 (d, JCF = 6,2 Hz), 116,55 (d, JCF = 7,5 Hz), 112,69 (d, JCF = 22,5 Hz), 112,17 (d, JCF = 22,4 Hz), 27,90,22,11. Exemplo 37. Preparação de /V-((2-ciclopropilfenil)carbamo- tioil)benzamida (B20)
[00162] A 2-ciclopropilanilina (498 mg, 3,74 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionado isotiocianato de benzoila (0,53 mL, 3,93 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 8 horas. A mistura reacional foi concentrada para fornecer A/-((2-ciclopropilfenil)carbamotioil)benzami- da como um óleo alaranjado (1,249 g, 100%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,59 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 2H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,23 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 1,95 (qt, J = 12,3, 4,4 Hz, 1H), 1,09-1,01 (m, 2H), 0,76 - 0,69 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 178,70, 166,72, 137,59, 137,06, 133,71, 131,72, 129,22, 127,51, 127,20, 126,93, 126,12, 125,26, 11,72, 7,03; ESIMS m/z 295 ([M-H]').
[00163] As seguintes moléculas foram feitas de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 37. N-((2-cloro-6-isopropilfenil)carbamotioil)benzamida (B21)
[00164] Pf 177-181°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 11,92 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 3,17 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6,9 Hz, 3H); ESIMS m/z 333 ([M+H]+). N-((5-flúor-2-isopropilfenil)carbamotioil)benzamida (B22)
[00165] Pf 134°C (dec.); 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,31 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 3,13 (hept, J= 6,9 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 315 ([M-H]' )■ N-((2-isopropil-5-metilfenil)carbamotioil)benzamida (B23)
[00166] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,14 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,73 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 3,11 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 180,23, 166,97, 140,94, 136,03, 134,89, 133,75, 131,67, 129,22, 129,20, 127,71, 127,55, 126,01, 28,17, 23,38, 20,90; ESIMS m/z 311 ([M-H]"). /V-((2-isopropil-4-metilfenil)carbamotioil)benzamida (B24)
[00167] Pf 136°C (dec.); 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,11 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 2H), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,11 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H); ESIMS m/z 311 ([M-H]). A/-((2-isopropil-3-metilfenil)carbamotioil)benzamida (B25)
[00168] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,12 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,99 - 7,86 (m, 2H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 3,46 - 3,31 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 180,41, 166,88, 141,79, 137,22, 136,15, 133,76, 131,65, 130,94, 130,53, 129,23, 127,57, 126,02, 28,69, 21,17, 21,05; ESIMS m/z 311 ([M-H]). N-((3-flúor-2-isopropilfenil)carbamotioil)benzamida (B26)
[00169] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,11 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,00 - 7,85 (m, 2H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,11 -6,98 (m, 1H), 3,27-3,14 (m, 1H), 1,38 (dd, J= 7,1, 1,4 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 180,87, 167,04, 162,36 (d, JCF = 247,2 Hz), 136,61 (d, JCF = 8,8 Hz), 133,88, 132,02 (d, JCF = 15,2 Hz), 131,50,129,27,127,57,127,06 (d, JCF = 10,2 Hz), 123,77 (d, JCF = 3,0 Hz), 116,04 (d, JCF = 23,5 Hz), 27,36, 21,35, 21,31; ESIMS m/z 315 ([M-H]'). N-((4-flúor-2-isopropilfenil)carbamotioil)benzamida (B27)
[00170] Pf 96-102°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,11 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 7,07 (dd, J = 10,0, 2,9 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,7, 7,7, 2,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H); ESIMS m/z 315 ([M- H]-). N-((1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)carbamotioil)benzamida (B28)
[00171] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,37 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,75 - 7,63 (m, 1H), 7,58 (ddd, J = 7,6, 5,9, 2,4 Hz, 3H), 6,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,49 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 179,82, 167,18, 138,45, 134,40, 134,13, 131,16, 129,37, 127,58, 101,12, 49,79,22,33; ESIMS m/z 289 ([M+H]+). A/-((3-isopropilfenil)carbamotioil)benzamida (B29)
[00172] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,57 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,96 - 7,84 (m, 2H), 7,72 - 7,49 (m, 5H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 2,95 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 178,05, 166,86, 149,90, 137,52 , 133,75, 131,70, 129,25, 128,73, 127,46, 125,11, 122,10, 121,43, 34,04, 23,87; ESIMS m/z 299 ([M+H]+). Exemplo 38. Preparação de 1-(2-ciclopropilfenil)tioureia (B30)
[00173] A /V-((2-ciclopropilfenil)carbamotioil)benzamida (1,210 g, 4,08 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado 2 N de NaOH (4,1 mL, 8,17 mmol) e agitado a 65°C durante 3 horas. A reação foi resfriada, neutralizada com 2 N de HCI, e metade do volume de reação foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio. Uma precipitado amarelo formou-se, o qual foi filtrado, enxaguado com água e secado no forno a vácuo para fornecer 1-(2-ciclopropilfenil)tioureia como um sólido amarelo (444,5 mg, 56%): ponto de fusão 152 a 154°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,75 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 1,99 (tt, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,06 (ddd, J = 8,4, 6,3, 4,5 Hz, 2H), 0,69 (dt, J = 6,4, 4,6 Hz, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 182,10, 140,33, 135,18, 128,81, 126,96, 126,45, 126,04, 10,95, 8,39; ESIMS m/z 193 ([M+H]+).
[00174] As seguintes moléculas foram feitas de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 38. 1 -(2-Cloro-6-isopropilfenil)tioureia (B31)
[00175] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,63 - 7,52 (m, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 5,30 (bs, 2H), 3,24 (hept, J= 6,9 Hz, 1H), 1,34-1,11 (m, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 182,68, 149,91, 133,87, 130,66, 130,41, 128,07, 125,63, 29,11, 24,11; ESIMS m/z 227 ([M-H] ). 1 -(5-Flúor-2-isopropilfenil)tioureia (B32)
[00176] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,89 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,16 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -114,00; ESIMS m/z 211 ([M-H] ). 1 -(2-lsopropil-5-metilfenil)tioureia (B33)
[00177] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,58 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,33 - 5,36 (m, 2H), 3,13 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,45 - 2,23 (m, 3H), 1,29 - 1,10 (m, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 182,36, 143,05, 137,35, 132,92, 130,29, 127,99, 127,20, 27,94, 23,54, 20,74; ESIMS m/z 207 ([M-H] ). 1 -(2-lsopropil-4-metilfenil)tioureia (B34)
[00178] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,64 - 7,51 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,35 - 5,31 (m, 2H), 3,14 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 182,50, 146,05, 139,59, 130,49, 128,03, 127,94, 127,52, 28,18, 23,49, 21,37; ESIMS m/z 207 ([M-H] ). 1 -(2-lsopropil-3-metilfenil)tioureia (B35)
[00179] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,52 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 6,34 - 5,05 (m, 2H), 3,40 (hept, J = 7,3 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 182,09, 143,68, 138,60, 134,25, 131,94, 127,11, 126,66, 28,66, 21,00, 20,92; ESIMS m/z 209 ([M+H]+). 1 -(3-Flúor-2-isopropilfenil)tioureia (B36)
[00180] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,74 - 7,56 (m, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 2H), 6,41 - 5,27 (m, 2H), 3,35 - 3,17 (m, 1H), 1,33 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ - 110,45; ESIMS m/z 211 ([M-H]+). 1 -(4-Flúor-2-isopropilfenil)tioureia (B37)
[00181] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,59 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 7,02 - 6,91 (m, 1H), 6,33 - 5,27 (m, 2H), 3,24 - 3,08 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ-110,29; ESIMS m/z 211 ([M-H]). 1 -(1 -lsopropil-1 H-pirazol-5-il)tioureia (B38)
[00182] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,36 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-dβ) δ 183,02 , 137,47 , 135,00 , 102,00,48,12,22,27; ESIMS m/z 185 ([M+H]+). 1 -(3-lsopropilfenil)tioureia (B39)
[00183] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,99 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 2,92 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 181,65, 151,61, 136,18, 130,11, 126,13, 123,17, 122,40, 33,98,23,83; ESIMS m/z 195 ([M+H]+). Exemplo 39. Preparação de W-[[(2-isopropilfenil)amino]tioxometil]- W’-(4-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil ureia. (Mo-lécula A48)
[00184] A um frasco de base circular foi adicionado 4-(1-(4-(tri- fluorometóxi)fenil)-1/-/-1,2,4-triazol-3-il)benzoil azida (300 mg, 0,802 mmol). O frasco foi evacuado/novamente carregado com N2, em seguida tolueno (20,0 mL) foi adicionado, seguido por 1-(2-isopro- pilfenil)tioureia (30 mg, 0,154 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A reação foi em seguida resfriada a 50°C e agitada durante 1 h adicional. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 35°C. THF (1 ml_) foi adicionado, seguido por hidreto de sódio (32,1 mg, 0,802 mmol) em uma porção. Borbulhamento vigoroso ocorreu e a mistura reacional tornou-se amarela. A mistura reacional foi agitada a 35°C durante 15 minutos adicionais. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, derramada sobre água gelada, extraída com Et2O, secada, e concentrada sobre sílica. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia flash(sílica/EtOAc/hexanos) para produzir o composto título como um sólido branco (57 mg, 0,104 mmol, 13%): ponto de fusão 201 a 203°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,57 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (ddt, J = 8,0, 6,7, 1,7 Hz, 2H), 7,28 (dt, J = 6,8, 1,8 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 3,16 (dp, J = 16,4, 6,9 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -58,02; EIMS m/z 542 ([M+2]).
[00185] As moléculas A46, A63, A64, A67, A68, A70-A73, A78- A84, A89, A97-A101, A106, A107, A112, A113, A116, A118 e A119 na Tabela 1 foram feitas de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 39 ou pelo procedimento descrito no Exemplo 53. Exemplo 41. Preparação de W-[[(2-metil-4-metoxifenil)amino]oxo- metil]-Af-(4-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil ureia (Molécula A53).
[00186] Em um frasco de base circular de 100 ml_ foram adicionados 1-(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)ureia (200 mg, 0,551 mmol) e 1-isocianato-4-metóxi-2-metilbenzeno (135 mg, 0,826 mmol) em dioxano (10 mL). O vaso foi aquecido a 100 °C durante 2 horas antes os conteúdos foram resfriados e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM e purificado por meio da cromatografia de fase normal (sílica gel; hexa- nos/EtOAc) para fornecer o produto do título como um sólido branco (30 mg): ponto de fusão 213-233 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dθ) δ 10,71 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,08 (m, 4H), 7,70 - 7,57 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); EIMS m/z 527 ([M+H]+). Exemplo 42. Preparação de (E)-metila 4-(3-(dimetilamino)acri- loil)benzoato (B40)
[00187] Uma mistura de 4-acetilbenzoato de metila (5,00 g, 28,1 mmol) em DMF-DMA (38 mL, 284 mmol) foi aquecida a 105°C durante 20 horas. A reação foi resfriada, concentrada, e empregada crua na reação seguinte. Exemplo 43. Preparação de 4-(1H-pirazol-3-il)benzoato de metila (B41)
[00188] A uma solução de (E)-metila 4-(3-(dimetilamino)acriloil)ben- zoato cru (28,1 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (1,50 mL, 30,9 mmol) e a reação foi aquecida a 50°C durante 24 horas. A temperatura de reação foi em seguida aumentada a 60°C durante 24 horas. Monoidrato de hidrazina adicional (1,5 mL) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 60°C durante 6 horas adicionais. A reação foi resfriada, concentrada, e secada em um forno a vácuo a 45°C durante a noite para produzir o 4-(1H-pirazol-3-il)benzoato de metila como um sólido alaranjado (8,15 g, quantitativo): ponto de fusão 106°C (dec); 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,15 - 8,05 (m, 2H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 166,91, 136,89, 131,83, 130,13, 129,37, 125,50, 103,35, 52,14, 22,46; EIMS m/z 202. Exemplo 44. Preparação de ácido 4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- pirazol-3-il)benzoico (B42)
[00189] 4-(1H-pirazol-3-il)benzoato de metila (2,00 g, 9,89 mmol), 1- bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno (2,38 g, 9,88 mmol), iodeto de cobre (I) (0,28 g, 1,47 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,21 g, 1,45 mmol), e carbonato de césio (6,47 g, 19,86 mmol) em DMF/água (11:1) foi aquecida a 120°C durante 20 horas. A reação foi resfriada, diluída com água e EtOAc, e decantada dos sólidos de cobre. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc (3 x 150 ml_) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com água. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, e absorvidas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash(0-10% de MeOH/diclorometano) forneceu o ácido 4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3-il)benzoico como um sólido marrom (580 mg, 16%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -58,05; ESIMS m/z 349 ([M+H]+). Exemplo 45. Preparação de 4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- pirazol-3-il)benzoil azida (B43)
[00190] Ao ácido 4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3-il)ben- zoico (0,58 g, 1,67 mmol) em isopropanol (10,7 mL) foi adicionado trie- tilamina (0,30 mL, 2,17 mmol) e difenilfosforil azida (0,47 mL, 2,17 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado alaranjado que formou-se foi filtrado através de um funil de vidro calcinado, enxaguado com isopropanol, e secado em um forno a vácuo para fornecer 4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3- il)benzoil azida como um sólido alaranjado (188 mg, 30%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-dθ) δ 8,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 2H), 8,09 - 8,04 (m, 4H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-αfe) δ -56,97; ESIMS m/z 374 ([M+H]+). Exemplo 46. Preparação de N-[[(2-isopropilfenil)amino]tioxometil]- /V’-((4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-pirazol-3-il)fenil))ureia (Molécula A114)
[00191] Uma solução de 4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-3- il)benzoil azida (186 mg, 0,50 mmol) em DCE (2,5 mL) foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e 1-(2-isopropilfenil)tioureia (97 mg, 0,50 mmol) e carbonato de césio (170 mg, 0,52 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi diluída com EtOAc e transferida a um funil separatório contendo água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, e absorvidas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash(0 a 20% de EtOAc/B, onde B = 1:1 diclorometano/hexanos) forneceu um sólido amarelo que continha 10% de impureza por LC/MS. A cromatografia flash de fase reversa (0-100% de acetonitrila/água) forneceu o composto título como um sólido branco (36,5 mg,13%): ponto de fusão 131 °C (dec); 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 11,98 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 6,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,15 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -58,06; ESIMS m/z 540 ([M+H]+). Exemplo 47. Preparação de 4-(perfluoroetóxi)benzoato de etila (B44)
[00192] A um frasco de base circular de 500 mL secado em forno equipado com uma barra de agitação foi adicionado 1-bromo-4- (perfluoroetóxi)benzeno (9,35 g, 32,1 mmol) e THF anidroso (200 mL). O frasco foi colocado sob nitrogênio e resfriado em um banho de gelo durante 10 minutos. Uma solução de 1,3 M de complexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio (30 mL, 38,6 mmol) foi adicionado durante 15 minutos. O banho de gelo foi removido após 1 hora, e a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. GC/MS mostrou a presença de material de partida. A reação foi resfriada em um banho de gelo e 1,3 M de complexo de cloreto de isopropi-lmagnésio-cloreto de lítio (5 mL) foi adicionado. O banho de gelo foi removido após 20 minutos e agitado em temperatura ambiente durante 9 horas. Cloroformiato de etila (3,4 mL, 35,3 mmol) foi adicionado em uma corrente estável lenta. A reação foi aquecida levemente durante a adição e foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A re-ação foi diluída com EtOAc e lavada com cloreto de amónio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, e concentradas para fornecer um líquido amarelo, o qual foi purificado por cromatografia flash (0-0, 0-4, 4-10% de EtOAc/hexanos) para fornecer 4-(perfluoroetóxi)benzoato de etila como um líquido amarelo (4,58 g, 50%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -86,05, -87,84; ESIMS m/z 284 ([M+H]+). Exemplo 48. Preparação de 4-(perfluoroetóxi)benzoidrazida (B45)
[00193] A uma solução de 4-(perfluoroetóxi)benzoato de etila (4,58 g, 16,1 mmol) em EtOH (16 ml_) foi adicionado monoidrato de hidrazi- na (1,96 ml_, 40,3 mmol) e a reação foi aquecida a 85°C durante 36 horas. A reação foi resfriada e derramada em água gelada (100 ml_). Um gel-sólido branco formou-se e foi filtrado através de um funil Büchner sob vácuo. O sólido foi secado em um forno a vácuo a 45°C durante a noite para fornecer 4-(perfluoroetóxi)benzoidrazida como um sólido não totalmente branco (3,177 g, 73%): ponto de fusão 117 a 119,5°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -86,01, -87,83; ESIMS m/z 269 [(M-H] ). Exemplo 49. Preparação de 2-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadia- zol (B46)
[00194] Uma mistura de 4-(perfluoroetóxi)benzoidrazida (3,17 g, 11,7 mmol) em ortoformiato de trimetila (11,6 ml_, 106 mmol) e ácido acético (0,13 mL, 2,35 mmol) foi aquecida a 120°C durante 5 horas. A reação foi diluída com MeOH (15 mL) e derramada em um béquer contendo água gelada (150 mL). O precipitado branco foi filtrado e secado a vácuo em um forno a vácuo para fornecer 166 mg de 2-(4- (perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol como um sólido não totalmente branco. Um precipitado alaranjado formou-se no filtrado aquoso e foi coletado por filtração a vácuo e absorvido em sílica gel. A purificação por cromatografia flash (0 - 40% de EtOAc/hexanos) forneceu 2,02 g de 2-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol como um sólido não totalmente branco fornecendo uma produção combinada de 2,186 g (67%): ponto de fusão 87 a 89°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,49 (s, 1H), 8,28 - 8,05 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -85,98, -87,82; ESIMS m/z 280 ([M+H]+). Exemplo 50. Preparação de 4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzoato de metila (B47)
[00195] Uma mistura de 2-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol (2,186 g, 7,80 mmol), 4-iodobenzoato de metila (3,07 g, 11,70 mmol), iodeto de cobre(l) (0,28 g, 1,47 mmol), 1,10-fenantrolina (0,30 g, 1,67 mmol), e carbonato de césio (2,54 g, 7,80 mmol) em DMSO anidroso (20 mL) foi aquecida a 100°C durante 18 horas. A reação foi resfriada, diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, e absorvidas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash (0 a 50% de EtOAc/hexanos) forneceu o 4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxa- diazol-2-il)benzoato de metila como um sólido branco (1,08 g, 33%): ponto de fusão 185 a 191 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,25 - 8,19 (m, 6H), 7,41 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -85,96, -85,98, -87,79; ESIMS m/z 415 ([M+H]+). Exemplo 51. Preparação de ácido 4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoico (B48)
[00196] A 4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoato de metila (1,07 g, 2,58 mmol) foi adicionado MeOH (26 mL) (o material de partida permaneceu parcialmente insolúvel). Uma solução de 2 N de NaOH (5,2 mL, 10,33 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A agitação tornou-se impedida durante a noite devido a formação do sólido. LC/MS exibiu 25% de conversão ao produto. A mistura reacional foi diluída com MeOH e adicional de 2 N de NaOH (20 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 45°C durante 24 horas. A reação foi resfriada e neutralizada com 2 N de HCI (20 mL). Um pouco de MeOH foi concentrado em vácuo, motivando o produto a precipitar. O precipitado branco foi filtrado e secado em vácuo em um forno a vácuo a 45°C para fornecer o ácido 4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoico como um sólido branco (760 mg, 90% pureza, 66%): ponto de fusão 301 a 307°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 13,40 (s, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 4H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) δ -85,25, -86,89; ESIMS m/z 401 ([M+H]+). Exemplo 52. Preparação de 4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzoil azida (B49)
[00197] A uma solução do ácido 4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzoico (217 mg, 0,54 mmol) em isopropanol (5,4 mL) foi adicionado trietilamina (0,09 mL, 0,65 mmol) e fosforazidado e dife- nila (0,13 mL, 0,60 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado branco que formou-se foi filtrado e secado em um forno a vácuo para fornecer 4-(5-(4-(perfluoroetó- xi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoil azida como um sólido branco (145 mg, 63%): ponto de fusão 140°C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,32 (m, 4H), 8,24 - 8,17 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) δ -85,25, -86,89; ESIMS m/z 426 ([M+H]+). Exemplo 53. Preparação de N-[[(2-isopropilfenil)amino]tioxometil]- /V’-((4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil))ureia (Molécula A96)
[00198] Uma solução de 4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadia- zol-2-il)benzoil azida (278 mg, 0,65 mmol) em DCE (3,3 ml_) foi aquecida a 80°C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e 1-(2-isopropilfenil)tioureia (131 mg, 0,67 mmol) seguido por carbonato de césio (243 mg, 0,75 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi diluída com EtOAc e transferida a um funil separatório contendo bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, e absorvidas em sílica gel. A puri-ficação por cromatografia flash (0 a 20% de EtOAc/B, onde B = 1:1 diclorometano/hexanos) forneceu o composto título como um pó branco (43 mg, 11%): ponto de fusão 219°C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-C/Θ) δ 11,61 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 10,3, 3,9 Hz, 2H), 7,27 (ddd, J = 13,5, 10,6, 6,1 Hz, 2H), 3,07 (hepteto, J = 6,8 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) δ -85,25, -86,89; ESIMS m/z 590 ([M-H] ). Exemplo 54. Preparação de (Z)-1-(3-(2-isopropilfenil)-4-oxotiazo- lidin-2-ilideno)-3-(4-(5-(4-(perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)ureia (Molécula A102)
[00199] Ao tiobiureto (135,5 mg, 0,23 mmol) e acetato de sódio (80 mg, 0,98 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado 2-bromoacetato de metila (0,05 mL, 0,49 mmol) e a reação foi aquecida a 65°C durante 4 horas. A reação foi diluída com água, e o precipitado foi filtrado e secado em um forno a vácuo. O material foi purificado por cromatografia flash(0 - 20% de EtOAc/B, onde B = 1:1 diclorometano/hexanos) para fornecer (Z)-1-(3-(2-isopropilfenil)-4-oxotiazolidin-2-ilideno)-3-(4-(5-(4- (perfluoroetóxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)ureia como um sólido amarelo (56 mg, 38%): ponto de fusão 244 a 247°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,21 - 8,15 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 1,22 (dd, J = 6,8, 3,1 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -85,96, -87,77; ESIMS m/z 632 ([M+HF).
[00200] As seguintes moléculas foram feitas de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1, Etapa. Hidrobrometo de isobutirato de (E)-((/\f-(4-metoxifenil)carbami- midoil)tio)metila (B50)
[00201] Pf 129 a 130°C; 1H RMN (DMSO-ofe) δ 9,47 (s, NH), 7,23 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 2,65 (dd, J = 12,0, 5,1 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 283 ([M+H]+). Hidrobrometo de isobutirato de (E)-((AT-mesitilcarbamimi- doil)tio)metila (B51)
[00202] Pf 189 a 191 °C; 1H RMN (DMSO-cfe) δ 11,26 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 2,73 - 2,54 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (d, J = 18,4 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 295 ([M+H]+). Hidrobrometo de isobutirato de (E)-((N*-(2,6-difluorofenil)car- bamimidoil)tio)metila (B52)
[00203] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 11,25 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,78 (s, 2H), 2,76 - 2,64 (m, 1H), 1,29 -1,14 (m, 6H). Hidrobrometo de isobutirato de (E)-((A/*-(o-tolil)carbamimi- doil)tio)metila (B53)
[00204] 1H RMN (DMSO-cfe) δ 11,50(s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,43 - 7,07 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 2,69 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H); ESIMS m/z 295 ([M+H]+). Hidrobrometo de isobutirato de (E)-((A/,-(2-etilfenil)carbamimi- doil)tio)metila (B54)
[00205] 1H RMN (DMSO-dθ) δ 11,51 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,81-2,61 (m, 3H), 1,27-1,21 (m, 9H); ESIMS m/z 295 ([M+H]+). Hidrobrometo de isobutirato de (E)-((Ar-(2,6-diclorofenil)carba- mimidoil)tio)metila (B55)
[00206] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 11,48 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 6H); ESIMS m/z 322 ([M+H]+). Hidrobrometo de isobutirato de (E)-((A/,-(2-etil-6-metilfenil)car- bamimidoil)tio)metila (B56)
[00207] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 11,17 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 2,71 -2,56 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,26-1,18 (m, 9H); ESIMS m/z 295 ([M+H]+). Hidrobrometo de isobutirato de (E)-((AT-(2-(sec-butil)fenil)car- bamimidoil)tio)metila (B57)
[00208] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dt, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,23 (t, J = 6,7 Hz, 9H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESIMS m/z 332 ([M+Na]+). Exemplo 55. Preparação de 1-(4-(perfluoropropil)fenil)-3-(p-tolil)- 1 H-1,2,4-triazol (B58)
[00209] Heptafluoropropil-1-iodopropano (3,14 g, 10,6 mmol), 1- iodo-4-bromobenzeno (2,0 g, 7,07 mmol), e cobre (pó: 1,123 g, 17,7 mmol) foram combinados em 16 mL de DMSO em um tubo de micro- ondas de 20 mL, e a solução foi agitada e aquecida a 175°C durante 90 min. A solução resfriada foi em seguida extraída com 2 X 30 mL de hexanos, e a camada orgânica combinada foi lavada com água, secada e concentrada para fornecer 2,0 gramas de um óleo amarelo. Este material cru, o qual consistia em uma mistura de 4-heptafluoropropil- iodobenzeno e 4-heptafluoropropil-bromobenzeno, foi combinado com 3-(p-tolil)-1H-1,2,4-triazol (1,0 g, 6,28 mmol), carbonato de césio (6,14 g, 18,9 mmol), Cul (0,12 g, 0,63 mmol), e quinolin-8-ol (0,091 g, 0,63 mmol) em 16 mL de 90:10 DMF-água, e a solução foi aquecida a 125°C durante 8 horas. A solução resfriada foi em seguida derramada em 60 mL de 2N de uma solução de NhLOH aquosa, e o precipitado resultante foi filtrado e secado por ar. Este material foi aquecido em 50 mL de MeOH, filtrado, e o filtrado diluído com 30 mL de água. O sólido resultante foi filtrado e secado por ar para fornecer 1-(4- (perfluoropropil)fenil)-3-(p-tolil)-1 H-1,2,4-triazol como um sólido branco (1,03 g, 39%): ponto de fusão 140 a 143 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,66 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (dt, J = 8,0, 0,7 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H); ESIMS m/z 405 ([M+H]+). Exemplo 56. Preparação de ácido 4-(1-(4-(perfluoropropil)fenil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico (B59)
[00210] Uma solução de tolil triazol (1,0 g, 2,48 mmol) em 6 mL de AcOH foi aquecida a 60°C, e nitrato de amónio cérico (4,50 g, 8,21 mmol) em 3 mL de água foi adicionado durante 10 minutos. O aquecimento foi continuado durante 1 hora, em seguida a solução foi resfriada e diluída com 30 mL de água. O líquido foi decantado de um sólido viscoso amarelo claro o qual formou-se durante 30 min. Este resíduo foi em seguida combinado com 10 mL de dioxano e 3 mL de 50% de KOH aquoso, e aquecido a 75 a 80°C durante 2 horas. A solução foi resfriada e diluída com 20 mL de água. O sólido resultante foi fil-trado e em seguida re-dissolvido em 15 mL de acetonitrila, e bromato de sódio (1,12 g, 7,44 mmol) e bissulfeto de sódio (0,298 g, 2,48 mmol) foram adicionados. A solução foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, em seguida resfriada e diluída com 10 mL de água. Um precipitado branco formou-se, o qual foi filtrado e secado por ar para fornecer o ácido 4-(1-(4-(perfluoropropil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico como um pó branco (472 mg, 41 %): ponto de fusão 225°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ 9,60 (s, 1H), 8,29 - 8,20 (m, 4H), 8,13 - 8,06 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ESIMS m/z 434 ([M+H]+). Exemplo 57. Preparação de 4-(1-(4-(perfluoropropil)fenil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil azida (B60)
[00211] O ácido 4-(1-(4-(Perfluoropropil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)benzoico (400 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em 7 mL de isopropanol e tratado com difenilfosforil azida (0,300 g, 1,09 mmol) e trietilamina (0,200 g, 2,0 mmol). A solução foi deixada agitar durante 6 horas, em seguida ela foi resfriada a 0°C e o sólido resultante foi filtrado, lavado com uma quantidade mínima de 'PrOH, e secado sob vácuo elevado para fornecer a azida como um sólido não totalmente branco (0,120 g, 30%). Este sólido não foi também caracterizado, porám empregado diretamente na subsequente recombinação de Curtius para preparar a molécula A113, empregando-se as condições descritas no Exemplo 39. Exemplo 58. Preparação de (Z)-1-(3-mesitil-4-metiltiazol-2(3H)- ilideno)-3-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)ureia (Molécula A43)
[00212] Ao tiobiureto livre (100 mg, 0,185 mmol) em 3 ml_ de buta- nona foi adicionado trietilamina (0,052 ml_, 0,370 mmol) seguido por cloroacetona (0,021 ml_, 0,259 mmol). A solução foi aquecida ao refluxo durante 20 horas, em seguida ela foi resfriada, diluída com 20 ml_ de CH2CI2, lavada com água (10 ml_), secada e concentrada em vácuo. A cromatografia (sílica, 0-100% de EtOAc-hexanos) forneceu o produto desejado como um óleo amarelo visocoso (0,92 g, 84%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,55 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,85 - 7,68 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,35 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) □ -58,01 (s); ESIMS m/z 579 ([M+H]+).
[00213] A molécula A42 na Tabela 1 foi feita de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 58. Exemplo 59. Preparação de 3-bromo-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-1,2,4-triazol (B61)
[00214] A um frasco de reação de 250 ml_ foi adicionado 3-bromo- 1H-1,2,4-triazol (5 g, 33,8 mmol), iodeto de cobre(l) (0,644 g, 3,38 mmol) e carbonato de césio (11,01 g, 33,8 mmol). O frasco foi evacu- ado/novamente carregado com N2, em seguida DMSO (33,8 ml_) e 1- iodo-4-(trifluorometóxi)benzeno (4,87 g, 16,90 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 20 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e filtrada através de um tampão de Celita. A Celita foi também lavada com EtOAc. Água foi adicionado aos orgânicos combinados, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi neutralizada ao pH 7, e também extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram concentrados em vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (sílica/EtOAc/Hex) produziu 3-bromo-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- 1,2,4-triazol como um sólido não totalmente branco (3,78 g, 12,27 mmol, 72,6%): ponto de fusão 69 a 70°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -58,04; EIMS m/z 307. Exemplo 60. Preparação de 2-metil-4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il) benzoato de metila (B62)
[00215] Ao 3-bromo-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol (0,496 g, 1,609 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzoato de metila (0,466 g, 1,689 mmol), bicarbonato de sódio (0,405 g, 4,83 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,186 g, 0,161 mmol) em um frasconete de micro-ondas de 2,0 mL foi adicionado dioxano (6 mL) e água (1,5 mL). A reação foi coberta e colocada em um reator de micro-ondas iniciador Biotage® durante 30 minutos a 140°C. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna flash forneceu o composto título como um sólido branco (0,376 g, 0,997 mmol, 62%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,59 (s, 1H), 8,10 (dt, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -58,02; ESIMS m/z 378 ([M+H]+). Exemplo 61. Preparação de ácido 2-metil-4-(1-(4-(trifluorometó- xi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico (B63)
[00216] As duas bateladas de 2-metil-4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1/-/-1,2,4-triazol-3-il)benzoato de metila (0,452 g, 1,198 mmol) em um frasco de base circular de 250 mL equipado com uma barra agitadora foi adicionado MeOH (12 mL), THF (12 mL) e 2N de hidróxido de sódio (5,99 ml, 11,98 mmol). A reação foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água e acidificada com 1N de HCI. O sólido foi extraído com EtOAc (3x). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada fornecendo o composto título como um sólido amarelo (0,412 g, 1,134 mmol, 95%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ 12,94 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,14 - 8,03 (m, 2H), 8,03 - 7,89 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-dβ) δ -56,95; ESIMS m/z 364 ([M+H]+). Exemplo 62. Preparação de 2-metil-4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil azida (B64)
[00217] Ao ácido 2-metil-4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-tria- zol-3-il)benzoico (0,412 g, 1,134 mmol) em um frasco de base circular de 100 mL equipado com uma barra agitadora sob N2 foi adicionado álcool de isopropila (11 mL), trietilamina (0,205 ml, 1,474 mmol) e fos- forazidato de difenila (0,319 ml, 1,474 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtrado, lavado com álcool de isopropila seguido por hexanos e secado sob vácuo fornecendo o composto título como um sólido branco (0,294 g, 0,757 mmol, 67%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 2H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -58,02; ESIMS m/z 389 ([M+HF). Exemplo 63. Preparação de M-[[(2-isopropilfenil)amino]tioxometil]- N'-(2-metil(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenil))ureia (Molécula A122)
[00218] A 2-metil-4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil azida (0,294 g, 0,757 mmol) em um frasconete de 25 ml_ equipado com uma barra agitadora e uma coluna Vigreux foi adicionado 1,2-dicloroetano (4 ml_). A reação foi aquecida a 80°C. Após a formação de isocianato, a reação foi resfriada à temperatura ambiente. À reação foi adicionado 1-(2-isopropilfenil)tioureia (0,162 g, 0,833 mmol) e carbonato de césio (0,271 g, 0,833 mmol). A reação foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSOzi, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna flash forneceu o composto título como um sólido branco (0,243 g, 0,438 mmol, 58%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ 11,74 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 2H), 8,04 - 7,88 (m, 3H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 3,06 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-dβ) δ -56,97; ESIMS m/z 555 ([M+H]+). Exemplo 64. Preparação de (Z)-1-(3-(2-isopropilfenil)-4-oxotia- zolidin-2-ilideno)-3-(2-metil-4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)ureia (Molécula A123)
[00219] A A/-[[(2-isopropilfenil)amino]tioxometil]-A/'-(2-metil(4-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil))ureia (0,193 g, 0,348 mmol) em urn frasconete de 25 ml_ equipado com uma barra agitadora e coluna Vigreux foi adicionado acetato de sódio (0,114 g, 1,392 mmol), EtOH (4 mL) e 2-bromoacetato de metila (0,066 ml, 0,696 mmol). A reação foi agitada a 60°C durante a noite. A reação foi resfriada e o sólido foi filtrado, lavado com EtOH, seguido por dietil éter sob vácuo fornecendo o composto título como um sólido branco (0,124 g, 0,209 mmol, 60%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,73 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,27 - 1,22 (m, 6H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ -58,03; ESIMS m/z 595 ([M+H]+). Exemplo 65. Preparação de W-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)me- til)-4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (B65)
[00220] A um frasco de 100 mL foi adicionado benzotriazol (2,083 g, 17,5 mmol) e 4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (5,6 g, 17,5 mmol), e os sólidos foram fundidos com uma pistola de calor. EtOH (26 mL) foi rapidamente adicionado e a mistura foi agitada ao mesmo tempo que formaldeído (1,3 mL de uma solução aquosa a 37%, 47,2 mmol) foi adicionado por meio de uma seringa. A solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida ela foi aquecida a 40°C durante outros 30 minutos, em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente antes de coletar o produto sólido por filtração a vácuo. Após lavar o sólido com EtOH e hexanos, foi obtido A/-(( 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -i I )meti I )-4-( 1 -(4-(trifluorometó- xi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina cru, o qual foi empregado diretamente sem outra purificação (3,79 g, 49%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,49 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H),7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,07 (t, J = 7,1 Hz, 1H). Exemplo 66. Preparação de N-metil-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)anilina (B66)
[00221] A uma solução de /V-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)metil)-4- (1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (3,78 g, 8,37 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,475 g, 12,56 mmol), vagarosamente com agitação sob N2. A solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida ela foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a solução foi derramada em água (25 mL) e extraída com 50 mL de éter (2x). A secagem e concentração da camada orgânica forneceu A/-metil-4-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il )anili na como um sólido alaranjado (2,49 g, 86%): ponto de fusão 106 a 113°C; ESIMS m/z 335 ([M+H]+). Exemplo 67. Preparação de /V-(metil(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)carbamotioil)benzamida (B67)
[00222] A uma solução de W-metil-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)anilina (2,0 g, 5,98 mmol) em acetona foi adicionado isotiocianato de benzoíla (0,847 g, 6,28 mmol) por meio de uma seringa, e a solução foi aquecida a 50°C durante 8 horas, em seguida a solução foi resfriada e concentrada em vácuo para fornecer A/-(metil(4-(1- (4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)carbamotioil)benzami- da como um sólido amarelo (2,9 g, 96%): ponto de fusão 166 a 169°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 4H), 7,38 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); ESIMS m/z 497 ([M+HF). Exemplo 68. Preparação de 1-metil-1-(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fe- nil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)tioureia (B68)
[00223] A um frasco de base circular de 100 ml_ contendo MeOH (23 ml_) foi adicionado A/-(metil(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)carbamotioil)benzamida (2,8 g, 5,63 mmol) e hidróxido de sódio (5,6 ml_ de uma solução a 2 N, 11,3 mmol), e a solução foi aquecida a 65°C durante 3,5 horas. Outros 20 ml_ (40 mmol) de 2N de NaOH foi em seguida adicionado e o aquecimento foi continuado durante 6 horas. Sob resfriamento a solução foi neutralizada pela adição de 2N de HCI, e o sólido amarelo resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 1-metil-1-(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)tioureia como um sólido amarelo (1,073 g, 47%): ponto de fusão 142 a 152°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,59 (s, 1H), 8,36 - 8,24 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); ESIMS m/z 393 ([M+H]+). Exemplo 69. Preparação de 2-(metil(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)tiazol-4,5-diona (B69)
[00224] A um frasco contendo EtOAc (30 ml_) foi adicionado 1-metil- 1-(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)tioureia (0,600 g, 1,52 mmol) e trietilamina (510 pl, 3,66 mmol). Uma solução de cloreto de oxalila (467 ml_, 5,34 mmol) em EtOAc (24 ml_) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A evaporação do solvente em vácuo deixou um sólido branco amarelado o qual foi dissolvido em 50 ml_ de diclorometano e lavado com água (3 X 25 ml_). A camada orgânica foi secada (MgSÜ4) e concentrada para fornecer 2-(metil(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-i I )fe- nil)amino)tiazol-4,5-diona como um sólido alaranjado (632 mg, 92%): ponto de fusão 114 a 118°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,62 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,50 - 7,34 (m, 4H), 3,82 (s, 3H); ESIMS m/z 448 ([M+H]+). Exemplo 70. Preparação de W-[[(2-isopropilfenil)amino]tioxometil]- N -metil-Af-(4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4-trlazol-3- il)fenil))ureia (A124)
[00225] Uma solução de 2-(metil(4-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)tiazol-4,5-diona (615 mg, 1,38 mmol) em tolueno (16 mL) foi aquecida a 100°C durante 25 minutos, em seguida resfriada a 0°C e 2-isopropilanilina (0,212 mL, 1,51 mmol) em acetona (4 mL) foi adicionado sob N2. Após 2 horas, a solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente e em seguida concentrada. A purifi-cação por cromatografia de coluna flash(EtOAc-hexanos) forneceu N- [[(2-isopropilfenil)amino]tioxometil]-A/'-metil-/V’-(4-(1-(4-(trifluorometó- xi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil))ureia como um óleo alaranjado claro (300 mg, 40%); 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,03 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H); ESIMS m/z 555 ([M+HD- Exemplo 71. Preparação de (Z)-3-(3-(2-isopropilfenil)-4-oxotiazoli- din-2-ilideno)-1 -metil-1 -<4-(1 -(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)ureia (A125)
[00226] As condições descritas no Exemplo 14 foram empregadas para converter A/-[[(2-isopropilfenil)amino]tioxometil]-A/'-metil-A/’-(4-(1 - (4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil))ureia em (Z)-3-(3-(2- isopropilfenil)-4-oxotiazolidin-2-ilideno)-1 -metil-1 -(4-(1 -(4-(trifluorometó- xi)fenil)-1/7-1,2,4-triazol-3-il)fenil)ureia, o qual foi isolado como um óleo amarelo (19 mg, 34%): δ 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,58 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,8 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 28,9, 8,0 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 595 ([M+H]+). Tabela 1: Estruturas para os compostos
Tabela 2: Dados analíticos para os compostos na Tabela 1. 
Todos dos dados 1H RMN avaliados em CDCh a 400 MHz a não ser que de outra forma observado
[00227] BAW tem poucos parasitas efetivos, doenças, ou predadores para diminuir sua população. BAW infesta muitas ervas daninhas, árvores, gramas, legumes, e safras de campo. Em vários lugares, é de interesse econômico em aspargo, algodão, milho, sojas, tabaco, alfafa, beterrabas açucareiras, pimentas, tomates, batatas, cebolas, ervilhas, girassóis, e cítricos, entre outras plantas. CEW é conhecido atacar milho e tomates, porém ele também ataca alcachofra, aspargo, repolho, cantalupo, collards,feijão de corda, pepinos, berinjela, alface, feijão-de-lima, melão, quiabo, ervilhas, pimentas, batatas, abóbora, feijão snap,espinafre, abóbora, batatas doce, e melancias, entre outras plantas. CEW é também conhecido ser resistente a certos inseticidas. Consequentemente, por causa dos fatores acima, o controle destas pestes é importante. Além disso, as moléculas que controlam estas pestes (BAW e CEW), as quais são conhecidas como pestes mastigadoras, são úteis no controle de outras pestes que mastigam plantas.
[00228] Certas moléculas descritas neste documento foram testadas contra BAW e CEW empregando-se os procedimentos descritos nos seguintes exemplos. No relatório dos resultados, a “Tabela de avaliação de BAW & CEW” foi empregada (Ver seção de Tabela).
[00229] Os bioensaios em BAW foram conduzidos empregando-se um ensaio de bandeja de dieta de 128 cavidades. De uma a cinco larvas de BAW de segundo instar foram colocadas em cada cavidade (3 mL) da bandeja de dieta que foi previamente carregada com 1 mL de dieta artificial a qual 50 pg/cm2 do composto teste (dissolvido em 50 pL de 90:10 de mistura de acetona-água) foi aplicado (a cada uma das oito cavidades) e em seguida deixada secar. As bandejas foram cobertas com uma cobertura auto-adesiva clara e mantidas a 25°C, 14:10 claro-escuro durante cinco a sete dias. A porcentagem de mortalidade foi registrada para as larvas em cada cavidade; a atividade nas oito cavidades foi em seguida medida. Os resultados são indicados na tabela intitulada “Tabela ABC: Resultados biológicos” (ver Seção de Tabelas).
[00230] Os bioensaios em CEW foram conduzidos empregando-se um ensaio de bandeja de dieta de 128 cavidades. De uma a cinco larvas de CEW de segundo instar foram colocadas em cada cavidade (3 ml_) da bandeja de dieta que foi previamente carregada com 1 ml_ de dieta artificial a qual 50 pg/cm2 do composto teste (dissolvido em 50 pL de 90:10 de mistura de acetona-água) foi aplicado (a cada uma das oitos cavidades) e em seguida deixada secar. As bandejas foram cobertas com uma cobertura auto-adesiva clara e mantidas a 25°C, 14:10 luz-escuro durante cinco a sete dias. A porcentagem de mortalidade foi registrada para as larvas em cada cavidade; a atividade nas oito cavidades foi em seguida medida. Os resultados são indicados na tabela intitulada “Tabela ABC: Resultados biológicos” (Ver Seção de Tabela).
[00231] GPA é a peste de afídeo mais significante de árvores de pêssego, causando crescimento diminuído, murchando as folhas, e a morte de vários tecidos. É também perigoso porque ela age como um vetor para o transporte de viroses de planta, tais como vírus Y de batata e vírus enrolador da folha da batata a membros da família erva- moura/batata Solanaceae, e várias viroses mosaicas a muitas outras safras de alimentos. A GPA ataca tais plantas como broccolis, barda- na, repolho, cenoura, couve-flor, daikon,berinjela, feijão verde, alface, macadâmia, papaia, pimentas, batata-doce, tomates, agrião, e zucchini,entre outras plantas. GPA também ataca muitas safras ornamentais tais como cravo, crisântemo, repolho branco florescendo, poinset-tia,e rosas. GPA desenvolveu resistência a muitos pesticidas. Consequentemente, por causa dos fatores acima, o controle desta peste é importante. Além disso, as moléculas que controlam esta peste (GPA), a qual é conhecida como uma peste de sucção, são úteis no controle de outras pestes que sugam sobre as plantas.
[00232] Certas moléculas descritas neste documento foram testadas contra GPA empregando-se os procedimentos descritos no seguinte exemplo. No relatório dos resultados, a “Tabela de Avaliação de GPA” foi empregada (Ver Seção de Tabelas).
[00233] As mudas de repolho desenvolveram se em potes de 3 polegadas, com 2-3 pequenas (3-5 cm) folhas verdadeiras, foram empregadas como o substrato teste. As mudas foram infestadas com 20-50 GPA (estágios de ninfa e aduto sem asas) um dia antes da aplicação química. Quatro potes com mudas individuais foram empregadas para cada tratamento. Os compostos teste (2 mg) foram dissolvidos em 2 mL de solvente de acetona/MeOH (1:1), formando soluções de matéria-prima de 1000 ppm de composto teste. As soluções de matéria- prima foram diluídas 5X com 0,025% de Tween 20 em H2O para obter a solução em 200 ppm de composto teste. Um vaporizador tipo aspirador manual foi empregado para vaporizar uma solução a ambos os lados das folhas do repolho até escorrer. As plantas de referências (verificar o solvente) foram vaporizadas com o diluente apenas contendo 20% em volume de solvente de acetona/MeOH (1:1). As plantas tratadas foram mantidas em sala de contenção durante três dias a aproximadamente 25°C e umidade ambiente relativa (RH) antes da classificação. A avaliação foi conduzida contendo o número de afí- deos vivos por planta sob um microscópio. A porcentagem de controle foi medida empregando-se a fórmula de correção de Abbott (W.S. Abbott, “A Method of Computing the Effectiveness of an Inseticida” J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp,265-267) como segue. % de Controle corrigido = 100 * (X - Y) / X onde X = n° de afideos vivos sobre as plantas de checagem de solvente e Y = N° de afideos vivos sobre as plantas tratadas
[00234] Os resultados são indicados na tabela intitulada “Tabela ABC: Resultados biológicos” (Ver Seção de Tabelas).
[00235] YFM prefere alimentar-se sobre humanos durante o dia e é mais frequentemente encontrado em ou próximo às habitações humanas. YFM é um vetor para transmitir várias doenças. É um mosquito que pode espalhar a febre da dengue e vírus da febre amarela. A febre amarela é a segunda doença transmitida por mosquito mais perigosa após a malária. A febre amarela é uma doença hemorrágica virai aguda e até 50% de pessoas severamente afetadas sem tratamento morrerá de febre amarela. Existem 200.000 casos estimados de febre amarela causando 30.000 mortes em todo o mundo a cada ano. A febre da dengue é uma doença virai grave; é algumas vezes chamada "febre breakbone"ou "febre break-heart"por causa da dor intensa que ela pode produzir. A febre da dengue mata cerca de 20.000 pessoas anualmente. Consequentemente, por causa dos fatores acima o controle desta peste é importante. Além disso, as moléculas que controlam esta peste (YFM), as quais são conhecidas como uma peste de sucção, são úteis no controle de outras pestes que causam sofrimento a humano e animal.
[00236] Certas moléculas descritas neste documento foram testadas contra YFM empregando-se os procedimentos descritos no parágrafo seguinte. No relatório dos resultados, a “Tabela de Avaliação de YFM” foi empregada (Ver a Seção de Tabela).
[00237] As placas mestres contendo 400 pg de uma molécula dissolvida em 100 pL de sulfóxido de dimetila (DMSO) (equivalente a uma solução a 4000 ppm) são empregadas. Uma placa mestre de moléculas agrupadas contém 15 pL por cavidade. A esta placa, 135 pL de uma mistura de 90:10 água:acetona é adicionado a cada cavidade. Um robô (Biomek® NXP Laboratory Automation Workstation) é programado para dispensar 15 pL de aspirações da placa mestre em uma placa rasa de 96 cavidades vazia (placa filha). Existem 6 reps, (placas filhas) criadas pela mestre. As placas filhas criadas são em seguida imediatamente infestadas com larvas YFM.
[00238] No dia anterior as placas devem ser tratadas, ovos de mosquito são colocados em água Millipore contendo pó de fígado para iniciar a incubação (4 g. em 400 mL). Após as placas filhas serem criadas empregando-se o robô, elas são infestadas com 220 pL da mistura de pó de fígado/mosquito larval (cerca de larvas de 1 dia de idade). Após as placas serem infestadas com larvas de mosquito, uma tampão não evaporativa é empregada para cobrir a placa para reduzir a secagem. As placas são mantidas em temperatura ambiente durante 3 dias antes da classificação. Após 3 dias, cada cavidade é observada e classificada com base na mortalidade.
[00239] Os resultados são indicados na tabele entitulada “Tabela ABC: Resultados Biológicos” (Ver Seção de Tabelas).
[00240] As moléculas da Fórmula Um podem ser formuladas em sais de adição de ácido pesticidamente aceitáveis. A título de exemplo não limitante, uma função de amina pode formar sais com ácidos hi- droclórico, hidrobrômico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malônico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, sucínico, tartárico, lático, glucônico, ascórbico, maléico, aspártico, benzenossulfônico, metanos- sulfônico, etanossulfônico, hidroximetanossulfônico, e hidroxietanos- sulfônico. Adicionalmente, a título de exemplo não limitante, uma função de ácido pode formar sais incluindo aqueles derivados de metais alcalinos terrosos ou de álcali e aqueles derivados de amónia e ami- nas. Exemplos de cátions preferidos incluem sódio, potássio, e magnésio.
[00241] As moléculas da Fórmula Um podem ser formuladas em derivados de sal. A título de um exemplo não limitante, um derivado de sal pode ser preparado contactando-se uma base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. Uma base livre pode ser regerada tratando-se o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada tal como hidróxido de sódio aquoso diluído (NaOH), carbonato de potássio, amónia, e bicarbonato de sódio. Como um exemplo, em muitos casos, um pesticida, tal como 2,4-D, é tornado mais solúvel em água convertendo-o a seu sal de dimetilami- na.
[00242] As moléculas da Fórmula Um podem ser formuladas em complexos estáveis com um solvente, tal que o complexo permaneça intacto após o solvente não complexado ser removido. Estes complexos são frequentemente referidos como "solvatos.” Entretanto, é particularmente desejável para formar hidratos estáveis com água como o solvente.
[00243] As moléculas da Fórmula Um podem ser feitas em derivados de éster. Estes derivados de éster podem em seguida ser aplicados da mesma maneira como as moléculas descritas neste documento são aplicadas.
[00244] As moléculas da Fórmula Um podem ser feitas como vários cristais polimorfos. O polimorfismo é importante no desenvolvimento de agroquímicos visto que os polimorfos de cristal diferentes ou as es- trutruas da mesma molécula podem ter propriedades físicas e performances biológicas vastamente diferentes.
[00245] As moléculas da Fórmula Um podem ser feitas com diferentes isótopos. De particular importância são as moléculas tendo 2H (também conhecido como deutério) no lugar de 1H.
[00246] As moléculas da Fórmula Um podem ser feitas com diferentes radionuclídeos. De particular importância são as moléculas tendo 14C.
[00247] As moléculas da Fórmula Um podem existir como um ou mais estereoisômeros. Desse modo, certas moléculas podem ser produzidas como misturas racêmicas. Será apreciado por aqueles versados na técnica que um estereoisômero pode ser mais ativo do que outros estereoisômeros. Os estereoisômeros individuais podem ser obtidos por procedimentos sintéticos seletivos conhecidos, por procedimentos sintéticos convencionais empregando-se materiais de partida resolvidos, ou por procedimentos de resolução convencionais. Certas moléculas descritas neste documento podem existir como dois ou mais isômeros. Os vários isômeros incluem isômeros geométricos, diaeste- reômeros, e enantiômeros. Desse modo, as moléculas descritas neste documento incluem isômeros geométricos, misturas racêmicas, estereoisômeros individuais, e misturas opticamente ativas. Será apreciado por aqueles versados na técnica que um isômero pode ser mais ativo do que outros. As estruturas descritas na presente descrição são representadas em apenas uma forma geométrica para clareza, porém são pretendidas representar todas as formas geométricas da molécula.
[00248] As moléculas da Fórmula Um também podem ser empregadas em combinação (tal como, em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais compostos tendo acaricida, algicida, avicida, bactericida, fungicida, herbicida, inseticida, moluscicida, nematicida, rodenticida, ou virucida. Adicionalmente, as moléculas de Fórmula Um podem ser também empregadas em combinação (tal como, em uma mistura convencional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com os compostos que são antiali- mentares, repelentes de pássaro, quimioesterilizantes, protetores herbicidas, atraentes de inseto, repelentes de inseto, repelentes de mamífero, desreguladores de acasalamento, ativadores de planta, reguladores de crescimento de planta ou sinérgicos. Exemplos de tais compostos nos grupos acima que podem ser empregados com as moléculas de Fórmula Um são - brometo de (3-etoxipropil)mercúrio, 1,2- dicloropropano, 1,3-dicloropropeno, 1-metilciclopropeno, 1-naftol, 2- (octiltio)etanol, ácido 2,3,5-tri-iodobenzoico, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA- dimetilamônio, 2,3,6-TBA-lítio, 2,3,6-TBA-potássio, 2,3,6-TBA-sódio, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-butoxipropila, 2,4,5-T-2-etilhexila, 2,4,5-T-3- butoxipropila, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-butometila, 2,4,5-T-butila, 2,4,5-T- butila, 2,4,5-T-isobutila, 2,4,5-T-isoctila, 2,4,5-T-isopropila, 2,4,5-T- metila, 2,4,5-T-pentila, 2,4,5-T-sódio, 2,4,5-T-trietilamônio, 2,4,5-T- trolamina, 2,4-D, 2,4-D-2-butoxipropila, 2,4-D-2-etilhexila, 2,4-D-3- butoxipropila, 2,4-D-amônio, 2,4-DB, 2,4-DB-butila, 2,4-DB- dimetilamônio, 2,4-DB-isoctila, 2,4-DB-potássio, 2,4-DB-sódio, 2,4-D- butila, 2,4-D-butila, 2,4-D-dietilamônio, 2,4-D-dimetilamônio, 2,4-D- diolamina, 2,4-D-dodecilamônio, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-etila, 2,4-D- heptilamônio, 2,4-D-isobutila, 2,4-D-isoctila, 2,4-D-isopropila, 2,4-D- isopropilamônio, 2,4-D-lítio, 2,4-D-meptila, 2,4-D-metila, 2,4-D-octila, 2,4-D-pentila, 2,4-D-potássio, 2,4-D-propila, 2,4-D-sódio, 2,4-D-tefurila, 2,4-D-tetradecilamônio, 2,4-D-trietilamônio, 2,4-D-tris(2-hidroxipro- pil)amônio, 2,4-D-trolamina, 2iP, cloreto de 2-metoxietilmercúrio, 2- fenilfenol, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-aminopiridina, 4-CPA, 4-CPA- potássio, 4-CPA-sódio, 4-CPB, 4-CPP, álcool 4-hidroxifenetílico, sulfato de 8-hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, abamectina, ácido abscísico, ACC, acefato, acequinocila, acetamiprida, acetion, aceto- clor, acetofos, acetoprol, acibenzolar, acibenzolar-S-metila, acifluorfe- no, acifluorfen-metila, acifluorfen-sódio, aclonifeno, acrep, acrinatrina, acroleína, acrilonitrila, acipetacs, acipetacs-cobre, acipetacs-zinco, alaclor, alanicarb, albendazol, aldicarb, aldimorfe, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alicin, alidoclor, alosamidina, aloxidim, aloxidim-sódio, álcool alilico, alixicarb, aloraco, a/ta-cipermetrina, a/ta-endosulfano, ametoc- tradina, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amicartiazol, amidition, amidoflumete, amidosulfurona, aminocarb, aminociclopi- raclor, aminociclopiraclor-metila, aminociclopiraclor-potássio, aminopi- ralide, aminopiralide-potássio, aminopiralide-tris(2- hidroxipropil)amônio, amiprofos-metila, amiprofos, amisulbrom, amiton, oxalato de amiton, amitraz, amitrol, sulfamato de amónio, α- naftalenoacetato de amónio, amobam, ampropilfos, anabasina, anci- midol, anilazina, anilofos, anisuron, antraquinona, antu, afolato, arami- ta, óxido arsenoso, asomato, aspirina, asulam, asulam-potássio, asu- lam-sódio, atidation, atraton, atrazina, aureofungina, aviglicina, clori- drato de aviglicina, azaconazol, azadiractina, azafenidina, azametifos, azinsulfurona, azinfos-etila, azinfos-metila, aziprotrina, azitiram, azobenzene, azociclotina, azotoato, azoxistrobina, bachmedesh, barban, barium hexafluorosilicate, barium polysulfide, bartrina, BCPC, beflubu- tamid, benalaxila, benalaxyl-M, benazolin, benazolin-dimetilamônio, benazolin-etila, benazolin-potássio, bencarbazona, benclotiaz, bendio- carb, benfluralin, benfuracarb, benfuresate, benodanil, benomila, be- noxacor, benoxafos, benquinox, bensulfurona, bensulfuron-metila, bensulide, bensultap, bentaluron, bentazona, bentazone-sódio, bentia- valicarb, bentiavalicarb-isopropila, bentiazol, bentranil, benzadox, ben- zadox-amônio, cloreto de benzalcônio, benzamacril, benzamacril- isobutila, benzamorf, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzo- fenap, benzofluor, benzohydroxamic acid, benzoximate, benzoilprop, benzoilprope-etila, benztiazuron, benzyl benzoate, benzyladenina, ber- berina, berberine cloride, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, betoxazina, biciclopirona, bifenazato, bifenox, bifentrina, bifujunzhi, bilanafos, bila- nafos-sódio, binapacrila, bingqingxiao, bioaletrina, bioethanometrina, biopermetrina, bioresmetrina, bifenila, bisazir, bismertiazol, bispiribac, bispiribac-sódio, bistrifluron, bitertanol, bitionol, bixafen, blasticidin-S, borax, Bordeaux mixture, boric acid, boscalid, brassinolide, brassinoli- de-etila, brevicomin, brodifacoum, brofenvalerato, brofluthrinate, bromacil, bromacil-litio, bromacil-sódio, bromadiolona, bromethalin, bro- metrina, bromfenvinfos, bromoacetamida, bromobonil, bromobutide, bromocyclen, bromo-DDT, bromofenoxim, bromofos, bromofos-etila, bromopropilate, bromothalonil, bromoxinil, bromoxinil butirato, hepta- noato de bromoxinila, octanoato de bromoxinila, bromoxi nil a-potássio, brompirazon, bromuconazol, bronopol, bucarpolato, bufencarb, bumi- nafos, bupirimato, buprofezina, mistura de Burgundy, busulfano, buta- carb, butaclor, butafenacil, butamifos, butatiofos, butenaclor, butetrina, buthidazol, butiobate, buthiuron, butocarboxim, butonate, butopironoxi- la, butoxicarboxim, butralin, butroxidim, buturon, butilamina, butilato, ácido cacodilico, cadusafos, cafenstrol, arsenato de cálcio, clorato de cálcio, cianamida de cálcio, polissulfeto de cálcio, calvinfos, cambendi- clor, canfeclor, canfor, captafol, captan, carbamorfo, carbanolato, car- barila, carbasulam, carbendazim, benzenossulfonato de carbendazim, sulfeto de carbendazim, carbetamida, carbofurano, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, carbofenotion, carbosulfano, carboxa- zol, carboxida, carboxina, carfentrazona, carfentrazona-etila, carpro- pamide, cartap, cloridrato de cartap, carvacrol, carvona, CDEA, celoci- dina, CEPC, ceralure, mistura de Cheshunt, quinometionat, quitosana, clobentiazona, clometoxifeno, cloralose, clorambeno, cloramben- amônio, clorambeno-diolamina, cloramben-metila, cloramben- metilamônio, cloramben-sódio, cloramina fósforo, cloramfenicol, clora- niformetano, cloranila, cloranocrila, clorantraniliprol, clorazifope, clora- zifop-propargila, clorazina, clorbensida, clorbenzuron, clorbiciclen, clorbromuron, clorbufam, clordano, clordecona, clordimeforme, cloridrato de clordimeforme, clorempentrina, cloretoxifos, cloreturon, dor- fenaco, clorfenaco-amônio, clorfenaco-sódico, clorfenapir, clorfenazol, clorfenetol, clorfenprope, clorfenson, clorfensulfeto, clorfenvinfos, clor- fluazuron, clorflurazol, clorfluren, clorfluren-metila, clorflurenol, clorflu- renol-metila, cloridazon, clorimuron, clorimuron-etila, clormefos, clor- mequat, cloreto de clormequat, clornidina, clornitrofeno, clorobenzilato, clorodinitronaftalenos, clorofórmio, cloromebuform, clorometiuron, clo- roneb, clorofacinona, clorofacinona-sódico, cloropicrina, cloropon, clo- ropropilato, clorotalonila, clorotoluron, cloroxurona, cloroxinila, clorfô- nio, cloreto de clorfônio, clorfoxim, clorprazofos, clorprocarb, clorpro- fam, clorpirifos, clorpirifos-metila, clorquinox, clorsulfurona, clortal, clor- tal-dimetila, clortal-monometila, clortiamid, clortiofos, clozolinate, cloreto de colina, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cinidon- etila, cinmetilina, cinosulfurona, ciobutida, cisanilida, cismetrina, cleto- dim, climbazol, cliodinato, clodinafop, clodinafop-propargila, cloetocarb, clofencete, clofencete-potássio, clofentezina, ácido clofíbrico, clofope, clofope-isobutila, clomazona, clomeprope, cloprope, cloproxidim, clopi- ralide, clopiralida-metila, clopiralida-olamina, potássio de clopiralida, clopiralida-tris(2-hidroxipropil)amônio, cloquintocet, cloquintocet- mexila, cloransulam, cloransulam-metila, closantel, clotianidina, clotri- mazol, cloxifonaco, cloxifonac-sódio, CMA, codlelure, colofonato, acetato de cobre, cobre acetoarsenite, arsenato de cobre, carbonato de cobre, básico, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloreto de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cromato de cobre zinco, cumaclor, cumafurila, cumafos, coumatetralila, coumitoato, coumoxistrobina, CPMC, CPMF, CPPC, credazina, cresol, crimidina, crotamiton, crotoxifos, crufomate, criolite, cue-lure, cufraneb, cumilu- ron, cuprobam, óxido cuproso, curcumenol, cianamida, cianatrina, cia- nazina, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ciazofamid, ci- butrina, ciclafuramide, ciclanilida, cicletrina, cicloate, cicloeximide, ci- cloprate, cicloprotrina, ciclosulfamuron, cicloxidim, cicluron, cienopira- fen, ciflufenamid, ciflumetofen, ciflutrina, cihalofop, cihalofop-butila, ci- halotrina, cihexatin, cimiazol, cimiazol hydrocloride, cimoxanil, ciome- trinil, cipendazol, cipermetrina, ciperquat, ciperquat cloride, cifenotrina, ciprazina, ciprazol, ciproconazol, ciprodinila, ciprofuram, cipromide, ci- prossulfamida, ciromazina, citioato, daimuron, dalapon, dalapon-cálcio, dalapon-magnésio, dalapon-sódio, daminozida, dayoutong, dazomet, dazomet-sódio, DBCP, d-canfor, DCIP, DCPTA, DDT, debacarb, deca- fentina, decarbofurano, ácido desidroacético, delaclor, deltametrina, demefiona, demefiona-O, demefiona-S, demeton, demeton-metila, demeton-O, demeton-O-metila, demeton-S, demeton-S-metila, deme- ton-S-metilsulfon, desmedifam, desmetrina, d-fanshiluquebingjuzhi, diafentiuron, dialifos, di-alato, diamidafos, terra diatomácea, diazinon, ftalato de dibutila, sucinato de dibutila, dicamba, dicamba- diglicolamina, dicamba-dimetilamônio, dicamba-diolamina, dicamba- isopropilamônio, dicamba-metila, dicamba-olamina, dicamba-potássio, dicamba-sódio, dicamba-trolamina, dicapton, diclobenila, diclofention, diclofluanid, diclona, dicloralureia, diclorbenzuron, diclorflurenol, diclor- flurenol-metila, diclormato, diclormide, diclorofen, diclorprop, diclorpro- pe-2-etilhexila, diclorprope-butila, diclorprope-dimetilamônio, diclorpro- pe-etilamônio, diclorprope-isoctila, diclorprope-metila, diclorprope-P, diclorprope-P-2-etilhexila, diclorprope-P-dimetilamônio, diclorprope- potássio, diclorprope-sódio, diclorvos, diclozolina, diclobutrazol, diclo- cimet, diclofope, diclofope-metila, diclomezina, diclomezina-sódio, di- cloran, diclosulam, dicofol, dicoumarol, dicresila, dicrotofos, diciclanila, diciclonon, dieldrin, dienoclor, dietanquat, dicloreto de dietanquat, di- etatila, dietatil-etila, dietofencarb, dietolato, pirocarbonato de dietila, dietiltoluamida, difenacoum, difenoconazol, difenopenteno, difenopen- teno-etila, difenoxuron, difenzoquat, metilsulfato de difenzoquat, dife- tialona, diflovidazina, diflubenzurona, diflufenican, diflufenzopir, diflu- fenzopir-sódio, diflumetorim, dikegulac, dikegulac-sódio, dilor, dimatif, dimeflutrina, dimefox, dimefurona, dimepiperato, dimetaclona, dimetan, dimetacarb, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamid, dimetenamid-P, dimetipin, dimetirimol, dimetoato, dimetomorfo, dimetrina, carbato de dimetila, ftalato de dimetila, dimetilvinfos, dimetilan, dimexano, dimida- zon, dimoxistrobina, dinex, dinex-diclexina, dingjunezuo, diniconazol, diniconazol-M, dinitramina, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinocton, dinofenato, dinopenton, dinoprope, dinosam, dinosebe, acetato de dinoseb, dinoseb-amônio, dinoseb-diolamina, dinoseb-sódio, dinoseb-trolamina, dinosulfon, dinotefurano, dinoterb, acetato de dino- terbe, dinoterbon, diofenolan, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxation, di- facinona, difacinona-sódio, difenamid, difenil sulfona, difenilamina, di- propalin, dipropetrina, dipiritiona, diquat, dibrometo de diquat, disparlure, disul, disulfiram, disulfoton, disul-sódio, ditalimfos, ditianon, diticro- fos, ditioeter, ditiopir, diuron, d-limoneno, DMPA, DNOC, DNOC- amônio, DNOC-potássio, DNOC-sódio, dodemorfo, acetato de dode- morfo, benzoato de dodemorfo, dodicina, cloridrato de dodicina, dodi- cina-sódio, dodina, dofenapin, dominicalure, doramectina, drazoxolon, DSMA, dufulina, EBEP, EBP, ecdisterona, edifenfos, eglinazina, egli- nazina-etila, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentri- na, endossulfano, endotal, endotal-diamônio, endotal-dipotássio, endo- tal-disódio, endotion, endrina, enestroburina, EPN, epocoleona, epofe- nonano, epoxiconazol, eprinomectina, epronaz, EPTC, erbon, ergocalciferol, erlujixiancaoan, esdépaléthrina,esfenvalerato, esprocarb, eta- celasil, etaconazol, etafos, etem, etaboxam, etaclor, etalfluralin, etame- tsulfurona, etametsulfuron-metila, etaproclor, etefon, etidimuron, etio- fencarb, etiolate, etion, etiozina, etiprol, etirimol, etoato-metila, etofu- mesate, etoexadiol, etoprofos, etoxifeno, etoxifeno-etila, etoxiquin, eto- xisulfurona, eticlozato, formiato de etila, α-naftalenoacetato de etila, etil-DDD, etileno, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etilicina, etilmercúrio 2,3-di-hidroxipropil mercaptide, acetato de etilmercúrio, brometo de etilmercúrio, cloreto de etilmercúrio, fosfato de etilmercúrio, etinofeno, etnipromid, etobenzanid, etofenprox, etoxazol, etridiazol, etrinfos, eugenol, EXD, famoxadona, fanfur, fenamidona, fenaminosulf, fenamifos, fenapanil, fenarimol, fenasulam, fenazaflor, fenazaquin, fenbuconazol, óxido de fenbutatina, fenclorazol, fenclora- zol-etila, fenclorfos, fenclorim, fenetacarb, fenflutrina, fenfuram, fenhe- xamid, fenitropan, fenitrotion, fenjuntong, fenobucarb, fenoprope, feno- prope-3-butoxipropila, fenoprope-butometila, fenoprope-butila, feno- prope-butila, fenoprope-isoctila, fenoprope-metila, fenoprope-potássio, fenotiocarb, fenoxacrim, fenoxanil, fenoxaprope, fenoxaprope-etila, fe- noxaprope-P, fenoxaprope-P-etila, fenoxasulfona, fenoxicarb, fenpiclo- nil, fenpiritrina, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorph, fenpiraza- mina, fenpiroximato, fenridazon, fenridazon-potássio, fenridazon- propila, fenson, fensulfotion, fenteracol, fentiaprop, fentiaprope-etila, fention, fention-etila, fentin, acetato de fentina, cloreto de fentina, hidróxido de fentina, fentrazamida, fentrifanil, fenuron, fenuron TCA, fen- valerato, ferbam, ferimzona, sulfato ferroso, fipronil, flamprope, flam- prope-isopropila, flamprope-M, flamprope-metila, flamprope-M- isopropila, flamprope-M-metila, flazasulfurona, flocoumafen, flonicamid, florasulam, fluacripirim, fluazifop, fluazifope-butila, fluazifope-metila, fluazifope-P, fluazifope-P-butila, fluazinam, fluazolato, fluazuron, flu- bendiamida, flubenzimina, flucarbazona, flucarbazona-sódio, fluceto- sulfurona, flucloralina, flucofurona, flucicloxuron, flucitrinato, fludioxoni- la, fluenetila, fluensulfona, flufenacete, flufenerim, flufenican, flufenoxu- ron, flufenprox, flufenpir, flufenpir-etila, flufiprol, flumetrina, flumetover, flumetralin, flumetsulam, flumezina, flumiclorac, flumiclorac-pentila, flumioxazina, flumipropin, flumorfo, fluometuron, fluopicolide, fluopiram, fluorbenside, fluoridamid, fluoroacetamida, fluorodifen, fluoroglicofen, fluoroglicofeno-etila, fluoroimide, fluoromidina, fluoronitrofen, fluotiuron, fluotrimazol, fluoxastrobina, flupoxam, flupropacil, flupropadina, flupro- panato, flupropanato-sódio, flupirsulfurona, flupirsulfuron-metila, flupir- sulfuron-metil-sódio, fluquinconazol, flurazol, flurenol, flurenol-butila, flurenol-metila, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir-butometila, fluroxipir-meptila, flurprimidol, flursulamid, flurtamona, flusilazol, flusul- famida, flutiacete, flutiacete-metila, flutianila, flutolanila, flutriafol, fluva- linato, fluxapiroxade, fluxofenim, folpet, fomesafen, fomesafen-sódio, fonofos, foramsulfurona, forclorfenuron, formaldeido, formetanato, clo- ridrato de formetanato, formotion, formparanato, cloridrato de formpa- ranato, fosamina, fosamina-amônio, fosetila, fosetil-aluminio, fosmeti- lan, fospirato, fostiazato, fostietan, frontalin, fuberidazol, fucaojing, fu- caomi, funaihecaoling, fufentiourea, furalano, furalaxila, furametrina, furametpir, furatiocarb, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furetrina, furfural, furilazol, furmeciclox, furofanato, furiloxifen, gama-cialotrina, gama-HCH, genit, ácido giberélico, giberelinas, gliftor, glufosinato, glu- fosinato-amônio, glufosinato-P, glufosinato-P-amônio, glufosinato-P- sódio, gliodin, glioxima, glifosato, glifosato-diamônio, glifosato- dimetilamônio, glifosato-isopropilamônio, glifosato-monoamônio, glifo- sato-potássio, glifosato-sesquisódio, glifosato-trimesium, glifosina, gossiplure, grandlure, griseofulvin, guazatina, acetatos de guazatina, halacrinato, halfenprox, halofenozida, halosafeno, halossulfurona, ha- lossulfurona-metila, haloxidina, haloxifop, haloxifope-etotila, haloxifope- metila, haloxifope-P, haloxifope-P-etotila, haloxifope-P-metila, haloxi- fope-sódio, HCH, hemel, hempa, HEOD, heptaclor, heptenofos, hepto- pargil, heterofos, hexacloroacetona, hexaclorobenzeno, hexaclorobu- tadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, hexaflumuron, hexaflurato, hexa- lure, hexamida, hexazinona, hexiltiofos, hexitiazox, HHDN, holosulf, huancaiwo, huangcaoling, huanjunzuo, hidrametilnon, hidrargafen, cal hidratado, cianeto de hidrogênio, hidropreno, himexazol, hiquincarb, IAA, IBA, icaridina, imazalil, nitrato de imazalil, sulfato de imazalil, ima- zametabenzo, imazametabenzo-metila, imazamox, imazamox-amônio, imazapic, imazapic-amônio, imazapir, imazapir-isopropilamônio, ima- zaquin, imazaquin-amônio, imazaquin-metila, imazaquin-sódio, imazetapir, imazetapir-amônio, imazosulfurona, imibenconazol, imiciafos, imidacloprid, imidaclotiz, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trial- besilato de iminoctadina, imiprotrina, inabenfida, indanofan, indaziflam, indoxacarb, inezina, iodobonil, iodocarb, iodometano, iodossulfurona, iodossulfurona-metila, iodossulfurona-metil-sódio, ioxinil, octanoato de ioxinil, ioxinil-lítio, ioxinil-sódio, ipazina, ipconazol, ipfencarbazona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, iprimidam, ipsdienol, ipsenol, IPSP, isamidofos, isazofos, isobenzan, isocarbamida, isocarbofos, isocil, iso- drina, isofenfos, isofenfos-metila, isolan, isometiozina, isonoruron, iso- polinato, isoprocarb, isopropalina, isoprotiolano, isoproturon, isopira- zam, isopirimol, isotioato, isotianil, isouron, isovalediona, isoxaben, isoxaclortol, isoxadifeno, isoxadifeno-etila, isoxaflutol, isoxapirifop, iso- xationa, ivermectina, izopamfos, japonilure, japotrinas, jasmolina I, jasmolina II, ácido jasmônico, jiahuangchongzong, jiajizengxiaolin, jia- xiangjunzhi, jiecaowan, jiecaoxi, jodfenfos,hormônio I juvenil, hormônio II juvenil, hormônio III juvenil, cadetrina, carbutilato, caretazano, caretazano-potássio, casugamicina, cloridrato de casugamicina, cejun- lina, celevan, cetospiradox, cetospiradox-potássio, cinetina, cinopreno, cresoxim-metila, cuicaoxi, lactofeno, lambda-cialotrina, latilure, arsena- to de chumbo, lenacil, lepimectina, leptofos, lindano, lineatina, linuron, lirimfos, litlure, looplure,lufenurona, Ivdingjunzhi, Ivxiancaolin, lytida- tion, MAA, malation, hidrazida maléica, malonobeno, maltodextrina, MAMA, mancobre, mancozeb, mandipropamida, maneb, matrina, ma- zidox, MCPA, MCPA-2-etilhexila, MCPA-butila, MCPA-butila, MCPA- dimetilamônio, MCPA-diolamina, MCPA-etila, MCPA-isobutila, MCPA- isoctila, MCPA-isopropila, MCPA-metila, MCPA-olamina, MCPA- potássio, MCPA-sódio, MCPA-tioetila, MCPA-trolamina, MCPB, MCPB-etila, MCPB-metila, MCPB-sódio, mebenil, mecarbam, mecar- binzida, mecarfon, mecoprop, mecoprope-2-etilhexila, mecoprope- dimetilamônio, mecoprope-diolamina, mecoprope-etadila, mecoprope- isoctila, mecoprope-metila, mecoprope-P, mecoprope-P-2-etilhexila, mecoprope-P-dimetilamônio, mecoprope-P-isobutila, mecoprope- potássio, mecoprope-P-potássio, mecoprope-sódio, mecoprope- trolamina, medimeforme, medinoterbe, acetato de medinoterbe, medlure, mefenacete, mefenpir, mefenpir-dietila, mefluidide, mefluidide- diolamina, mefluidide-potássio, ácido megatomoico, menazon, mepa- nipirim, meperflutrina, mefenato, mefosfolan, mepiquat, cloreto de me- piquat, pentaborato de mepiquat, mepronil, meptildinocape, cloreto de mercúrico, óxido mercúrico, cloreto mercuroso, merfos, mesoprazina, mesossulfurona, mesossulfurona-metila, mesotriona, messulfeno, messulfenfos, metaflumizona, metalaxila, metalaxil-M, metaldeído, metam, metam-amônio, metamifope, metamitron, metam-potássio, me- tam-sódio, metazaclor, metazossulfurona, metazoxolon, metconazol, metepa, metflurazon, metabenztiazuron, metacrifos, metalpropalina, metamidofos, metasulfocarb, metazol, metfuroxam, metidation, metio- bencarb, metiocarb, metiopirissulfurona, metiotepa, metiozolina, metiu- ron, metocrotofos, metometon, metomila, metopreno, metoprotrina, metoquin-butila, metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, metoxifenona, afolato de metila, brometo de metila, metil eugenol, iodeto de metila, isotiocianato de metila, metilacetofos, metilclorofórmio, metildinron, clo-reto de metileno, benzoato de metilmercúrio, diciandiamida de metil- mercúrio, pentaclorofenóxido de metilmercúrio, metilneodecanamida, metiram, metobenzurona, metobromurona, metoflutrina, metolaclor, metolcarb, metominoestrobina, metossulam, metoxadiazona, metoxu- ron, metrafenona, metribuzina, metsulfovax, metsulfurona, metsulfu- ron-metila, mevinfos, mexacarbato, mieshuan, milbemectina, oxima de milbemicina, milneb, mipafox, mirex, MNAF, mogucun, molinato, molo- sultape, monalide, monisouron, ácido monocloroacético, monocroto- fos, monolinuron, monosulfurona, monosulfuron-éster, monuron, mo- nuron TCA, morfanquat, dicloreto de morfamquat, moroxidina, cloridra- to de moroxidina, morfotion, morzida, moxidectina, MSMA, muscalure, miclobutanil, miclozolin, N-(etilmercúrio)-p-toluenossulfonanilida, na- bam, naftalofos, naled, naftaleno, naftalenoacetamida, anidrido naftáli- co, ácidos naftoxiacéticos, naproanilide, napropamida, naptalam, nap- talam-sódio, natamicina, neburon, niclosamida, niclosamide-olamina, nicossulfurona, nicotina, nifluridide, nipiraclofen, nitenpiram, nitiazina, nitralin, nitrapirin, nitrilacarb, nitrofen, nitrofluorfeno, nitroestireno, nitro- tal-isopropila, norbormide, norflurazon, nornicotina, noruron, novaluron, noviflumuron, nuarimol, OCH, octaclorodipropil éter, octilinona, ofura- ce, ometoato, orbencarb, orfralure, orto-diclorobenzeno, ortosulfamu- ron, orictalure, orisastrobina, orizalina, ostol, ostramona, oxabetrinil, oxadiargila, oxadiazon, oxadixila, oxamato, oxamila, oxapirazon, oxapi- razon-dimolamina, oxapirazon-sódio, oxasulfurona, oxaziclomefona, oxina-cobre, ácido oxolinico, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, oxidemeton-metila, oxideprofos, oxidissulfoton, oxifluor- feno, oximatrina, oxitetraciclina, cloridrato de oxitetraciclina, paclobu- trazol, paichongding, para-diclorobenzeno, parafluron, paraquat, dicloreto de paraquat, dimetilsulfato de paraquat, paration, paration-metila, parinol, pebulato, pefurazoato, ácido pelargônico, penconazol, penci- curon, pendimetalin, penflufen, penfluron, penoxsulam, pentaclorofe- nol, pentanoclor, pentiopirad, pentmetrina, pentoxazona, perfluidona, permetrina, petoxamida, fenamacril, óxido de fenazina, fenisofam, fencapton, fenmedifam, fenmedifam-etila, fenobenzuron, fenotrina, fen- proxide, fentoato, fenilmercuriureia, acetato de fenilmercúrio, cloreto de fenilmercúrio, derivados de fenilmercúrio pirocatecol, nitrato de fenilmercúrio, salicilato de fenilmercúrio, forato, fosacetim, fosalona, fosdi- feno, fosfolan, fosfolan-metila, fosglicina, fosmet, fosniclor, fosfamidon, fosfina, fosfocarb, fósforo, fostin, foxim, foxim-metila, ftalida, picloram, picloram-2-etilhexila, picloram-isoctila, picloram-metila, picloram- olamina, picloram-potássio, picloram-trietilamônio, picloram-tris(2- hidroxipropil)amônio, picolinafeno, picoxistrobina, pindona, pindona- sódio, pinoxaden, piperalin, butóxido de piperonil, piperonil cicloneno, piperofos, piproctanila, brometo de piproctanila, piprotal, pirimetafos, pirimicarb, pirimioxifos, pirimifos-etila, pirimifos-metila, plifenato, poli- carbamato, polioxinas, polioxorim, polixorim-zinco, politialan, arsenito de potássio, potássio azida, cianato de potássio, giberelato de potássio, naftenato de potássio, polissulfeto de potássio, tiocianato de potássio, α-naftalenoacetato de potássio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, pretilaclor, primidofos, primissulfurona, primissulfurona-metila, probenazol, procloraz, procloraz-manganês, proclonol, prociazina, procimidona, prodiamina, profenofos, profluazol, profluralina, proflutrina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etila, proexadiona, proexadiona-cálcio, proidrojasmon, promacila, prome- carb, prometon, prometrina, promurit, propaclor, propamidina, di- hidrocloreto de propamidina, propamocarb, cloridrato de propamocarb, propanil, propafos, propaquizafope, propargita, propartrina, propazina, propetamfos, profam, propiconazol, propineb, propisoclor, propoxur, propoxicarbazona, propoxicarbazone-sódio, propil isoma, propirissulfu- rona, propizamida, proquinazida, prosuler, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfurona, protidation, protiocarb, cloridrato de protiocarb, protioco- nazol, protiofos, protoato, protrifenbuto, proxan, proxan-sódio, prina- clor, pidanon, pimetrozina, piracarbolid, piraclofos, piraclonil, piraclos- trobina, piraflufeno, piraflufen-etila, pirafluprol, piramat, pirametostrobi- na, piraoxistrobina, pirassulfotol, pirazolinato, pirazofos, pirazossulfu- rona, pirazossulfurona-etila, pirazotion, pirazoxifeno, piresmetrina, pire- trina I, piretrina II, piretrinas, piribambenz-isopropila, piribambenz- propila, piribencarb, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridabeno, piri- dafol, piridalila, piridafention, piridato, piridinitril, pirifenox, pirifluquina- zon, piriftalida, pirimetanila, pirimidifeno, piriminobac, piriminobac- metila, pirimisulfano, pirimitato, pirinuron, piriofenona, piriprol, piripro- panol, piriproxifeno, piritiobac, piritiobac-sódio, pirolan, piroquilon, piro- xasulfona, piroxsulam, piroxiclor, piroxifur, quassia, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinalfos, quinalfos-metila, quinazamid, quinclorac, quinconazol, quinmerac, quinoclamina, quinonamida, quinotion, quino- xifeno, quintiofos, quintozene, quizalofope, quizalofope-etila, quiza- lofope-P, quizalofope-P-etila, quizalofope-P-tefurila, quwenzhi, quyingding, rabenzazol, rafoxanida, rebemida, resmetrina, rodetanil, rodojaponina-lll, ribavirina, rinsulfurona, rote nona, riânia, saflufenacil, saijunmao, saisentong, salicilanilida, sanguinarina, santonina, schra- dan, escilirosida, sebutilazina, seebumeton, sedaxano, selamectina, semiamitraz, cloreto de semiamitraz, sesamex, sesamolin, setoxidim, shuangjiaancaolin, siduron, siglure, silafluofen, silatrano, silica gel, sil- tiofam, simazina, simeconazol, simeton, simetrina, sintofen, SMA, S- metolaclor, arsenito de sódio, azida de sódio, clorato de sódio, fluoreto de sódio, fluoroacetato de sódio, hexafluorossilicato de sódio, naftena- to de sódio, ortofenilfenóxido de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, polissulfeto de sódio, tiocianato de sódio, α-naftalenoacetato de sódio, sofamida, espinetoram, espinosad, espirodiclofen, espiromesifeno, es- pirotetramat, espiroxamina, estreptomicina, sesquisulfato de estrepto- micina, estricnina, sulcatol, sulcofurona, sulcofuron-sódio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfiram, sulfluramida, sulfometuron, sulfome- turon-metila, sulfosulfurona, sulfotep, sulfoxaflor, sulfóxido, sulfoxima, enxofre, ácido sulfúrico, fluoreto de sulfurila, sulglicapin, sulprofos, sul- tropen, swep, tau-fluvalinato, tavron, tazimcarb, TCA, TCA-amônio, TCA-cálcio, TCA-etadila, TCA-magnésio, TCA-sódio, TDE, tebucona- zol, tebufenozida, tebufenpirad, tebufloquin, tebupirimfos, tebutam, te- butiuron, tecloftalam, tecnazeno, tecoram, teflubenzurona, teflutrina, tefuriltriona, tembotriona, temefos, tepa, TEPP, tepraloxidim, teraletri- na, terbacil, terbucarb, terbuclor, terbufos, terbumeton, terbutilazina, terbutrina, tetciclacis, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetraconazol, te- tradifon, tetrafluron, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetramina, tetranectin, tetrassul, sulfato de tálio, tenilclor, teta-cipermetrina, tiabendazol, tiacloprida, tiadifluor, tiametoxam, tiapronil, tiazafluron, tiazopir, ticro- fos, ticiofen, tidiazimin, tidiazuron, tiencarbazona, tiencarbazona- metila, tifensulfurona, tifensulfurona-metila, tifluzamida, tiobencarb, tio- carboxime, tioclorfenfim, tiociclam, cloridrato de tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodiazol-cobre, tiodicarb, tiofanox, tiofluoximato, tioempa, tiomersal, tiometon, tionazina, tiofanato, tiofanato-metila, tioquinox, ti- osemicarbazida, tiosultap, tiosultap-diamônio, tiosultap-dissódio, tiosul- tap-monossódio, tiotepa, tiram, turingiensin, tiadinil, tiaojiean, tiocarba- zil, tioclorim, tioximid, tirpato, tolclofos-metila, tolfenpirad, tolilfluanida, acetato de tolilmercúrio, topramezona, tralquoxidim, tralocitrina, tralo- metrina, tralopiril, transflutrina, transpermetrina, tretamina, triacontanol, triadimefon, triadimenol, triafamona, tri-alato, triamifos, triapentenol, triarateno, triarimol, triasulfurona, triazamato, triazbutila, triaziflam, triazofos, triazoxida, tribenuron, tribenuron-metila, tribufos, óxido de tributilestanho, tricamba, triclamida, triclorfon, triclormetafos-3, tricloro- nat, triclopir, triclopir-butila, triclopir-etila, triclopir-trietilamônio, trici- clazol, tridemorfo, tridifano, trietazina, trifenmorfo, trifenofos, trifloxis- trobina, trifloxisulfurona, trifloxisulfuron-sódio, triflumizol, triflumuron, trifluralina, triflusulfurona, triflusulfurona-metila, trifope, trifop-metila, trifopsima, triforina, triidroxitriazina, trimedlure, trimetacarb, trimeturon, trinexapac, trinexapac-etila, tripreno, tripropindan, triptolida, tritac, triti- conazol, tritosulfurona, trunc-cal, uniconazol, uniconazol-P, urbacida, uredepa, valerato, validamicina, valifenalato, valona, vamidotion, vangarde, vaniliprol, vernolato, vinclozolina, warfarina, warfarina potássica, warfarina sódica, xiaochongliulin, xinjunan, xiwojunan, XMC, xilaclor, xilenóis, xililcarb, yishijing, zarilamida, zeatina, zengxiaoan, zeta- cipermetrina, naftenato de zinco, fosfeto de zinco, tiazol de zinco, zi- nebe, ziram, zolaprofos, zoxamida, zuomihuanglong, α-cloroidrina, α- ecdisona, α-multistriatina, e ácido a-naftalenoacético. Para mais informações consulte o “Compendium of Pesticide Common Names” localizado em http://www.alanwood.net/pesticides/index.html. Também consulte “Te Pesticide Manual” 14a Edição, editado por CDS Tomlin, copiright 2006 by British Crop Production Council, ou suas edições anteriores ou mais recentes.
[00249] As moléculas da Fórmula Um podem também ser empregadas em combinação (tal como em uma msitura composicional, ou a aplicação simultânea ou sequencial) com ou mais biopesticidas. O termo “biopesticida” é empregado para agentes de controle de peste biológicos microbianos os quais são aplicados de uma maneira similar aos pesticidas químicos. Comumente estes são bacterianos, porém existem também exemplos de agentes de controle fúngicos, incluindo Trichodermaspp. e Ampelomyces quisqualis (um agente de controle para mofo pulverulento da uva). Bacillus subtilis são empregados para controlar patógenos de planta. Ervas daninhas e roedores foram também controlados com agentes microbianos. Um exemplo de inseticida bem conhecido é Bacillus thuringiensis, uma doença bacteriana de Lepidoptera, Coleoptera, e Diptera. Por ter pequeno efeito sobre outros organismos, é considerado mais agradável ao meio ambiente do que os pesticidas sintéticos. Os inseticidas biológicos incluem produtos à base de:
[00250] fungos entomopatogênicos (por exemplo, Metarhizium anisopliae)',
[00251] nematódeos entomopatogênicos (por exemplo, Steinerne- ma feltiae)', e
[00252] viroses entomopatogênicos (por exemplo, Cidia pomonella granulovirus).
[00253] Outros exemplos de organismos entomopatogênicos incluem, porém não são limitados a, baculoviroses, bactérias e outros organismos procarióticos, fungos, protozoários e Microsproridia. Inseticidas biologicamente derivados incluem, porém não são limitados a, rotenona, veratridina, bem como toxinas microbianas; variedades de plantas resistentes ou tolerantes a insetos; e organismos modificados por tecnologia de DNA recombinante para produzir inseticidas ou transmitir uma propriedade resistente a inseto ao organismo geneticamente modificado. Em uma modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas com um ou mais biopesticidas na área de tra-tamentos de sementes e aperfeiçoamento do solo. O Manual of Bio- control Agentsfornece uma revisão dos produtos inseticidas biológicos disponíveis (e outros de controle com base na biologia). Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (formerly te Biopesticide Manual)3a Edição. British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey UK.
[00254] As moléculas da Fórmula Um podem também ser empregadas em combinação (tal como em uma mistura composicional, ou a aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais dos seguintes:
[00255] 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidróxi-8-oxa-1 - azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona;
[00256] 3-(4’-cloro-2,4-dimetil[1,1’-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-8-oxa-1- azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona;
[00257] 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]metilamino]-2(5H)-furanona;
[00258] 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]ciclopropilamino]-2(5H)- furanona;
[00259] 3-cloro-A/2-[(1 S)-1 -meti I -2-(metilsu Ifoni I )etil]-A/1 -[2-metil-4- [1,2,2,2-tetraflúor-1 -(trif I uorometi I )etil ]feni l]-1,2-benzenodicarboxamida;
[00260] 2-ciano-A/-etil-4-flúor-3-metóxi-benenesulfonamida;
[00261] 2-ciano-A/-etil-3-metóxi-benzenosulfonamida;
[00262] 2-ciano-3-difluorometóxi-A/-etil-4-flúor-benzenosulfonamida;
[00263] 2-ciano-3-fluorometóxi-A/-etil-benzenossulfonamida;
[00264] 2-ciano-6-flúor-3-metóxi-A/,A/-dimetil-benzenossulfonamida;
[00265] 2-ciano-/V-etil-6-flúor-3-metóxi-A/-metil- benzenossulfonamida;
[00266] 2-ciano-3-difluorometóxi-A/,A/-dimetilbenzenossulfon-amida;
[00267] 3-(difluorometil)-A/-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida;
[00268] Hidrazona de A/-etil-2,2-dimetilpropionamida-2-(2,6-dicloro- a,a,a-triflúor-p-tolil);
[00269] Nicotina de hidrazona de A/-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopro- pano-carboxamide-2-(2,6-dicloro-a,a,a-triflúor-p-tolil);
[00270] Tiocarbonato de O-{(E-)-[2-(4-cloro-fenil)-2-ciano-1-(2- trifluorometilfenil)-vinil]} S-metila;
[00271] (E)-N1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N1- metilacetamidina;
[00272] 1 -(6-cloropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-nitro-1,2,3,5,6,7- hexaidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ol;
[00273] Mesilato de 4-[4-clorofenil-(2-butilidine-hidrazono)me- til)]fenila; e
[00274] N-Etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropanocarboxamida-2-(2,6- d i cloro-a/fa, alfa, a/fa-trifl úor-p-tol i I) h i d razona.
[00275] As moléculas da Fórmula Um podem ser empregadas com certos compostos ativos para formar misturas sinergísticas onde o método de ação de tais compostos comparado ao método de ação das moléculas de Fórmula Um são iguais, similares, ou diferentes. Exemplos de métodos de ação incluem, porém não são limitados a: inibidor de acetilcolinesterase; modulador do canal de sódio; inibidor da biosin- tese de quitina; antagonista do canal de cloreto de passagem por meio de GABA e glutamato; agonista do canal de cloreto de passagem por meio de GABA e glutamato; agonista do receptor de acetilcolina; antagonista do receptor de acetilcolina; inibidor de MET I; inibidor de ATPase estimulado por Mg; receptor de acetilcolina nicotinico; rompe- dor da membrana do intestino médio; rompedor da fosforilação oxidati- va, e receptor de rianodina (RyRs). Geralmente, as relações de peso das moléculas de Fórmula Um em uma mistura sinergistica com outro composto são de cerca de 10:1 a cerca de 1:10, em outra modalidade de cerca de 5:1 a cerca de 1:5, e em outra modalidade de cerca de 3:1, e em outra modalidade cerca de 1:1.
[00276] Um pesticida é raramente adequado para aplicação em sua forma pura. É normalmente necessário adicionar outras substâncias para que o pesticida possa ser empregado na concentração requerida e em uma forma apropriada, permitindo facilidade de aplicação, manuseio, transporte, armazenagem, e atividade pesticida máxima. Desse modo, os pesticidas são formulados em, por exemplo, iscas, emulsões concentradas, pós (dusts),concentrados emulsificáveis, fumegantes, géis, grânulos, microencapsulações, tratamento de sementes, concentrados de suspensão, suspoemulsões, comprimidos, líquidos solúveis em água, grânulos dispersíveis em água ou fluíveis secos, pós umec- táveis, e soluções de volume ultra baixo. Para outras informações sobre tipos de formulações ver “Catalogue of Pesticide Formulation Types e International Coding System” Technical Monograph n°2, 5a Edição por CropLife International (2002).
[00277] Os pesticidas são aplicados mais frequentemente como emulsões ou suspensões aquosas preparadas de formulações concentradas de tais pesticidas. Tais formulações solúveis em água, sus- pensíveis em água ou emulsificáveis são sólidas, normalmente conhecidas como pós umectáveis, ou grânulos dispersíveis em água, ou lí-quidas normalmente conhecidas como concentrados emulsificáveis, ou suspensões aquosas. Os pós umectáveis, os quais podem ser compactados para formar grânulos dispersíveis em água, compreendem uma mistura íntima do pesticida, um veículo, e tensoativos. A concentração do pesticida é normalmente de cerca de 10% a cerca de 90% em peso. O veículo é normalmente selecionado de entre argilas de atapulgita, argilas de montmorilonita, terras diatomáceas, ou silicatos purificados. Os tensoativos efetivos, compreendendo de cerca de 0,5% a cerca de 10% do pó umectável, são encontrados entre as ligni- nas sulfonadas, naftalenossulfonatos condensados, naftalenossulfona- tos, alquilbenzenossulfonatos, sulfatos de alquila, e tensoativos não iônicos tais como aduzidos de óxido de etileno de fenóis de alquila.
[00278] Os concentrados emulsificáveis dos pesticidas compreendem uma concentração conveniente de um pesticida, tal como de cerca de 50 a cerca de 500 gramas por litro de líquido dissolvido em um veículo que é um solvente miscível em água ou uma mistura de emul- sificantes e solvente orgânico imiscível em água. Os solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente xilenos e frações de petróleo, especialmente as porções olefínicas e naftalênicas de alta ebulição de petróleo tal como nafta aromática pesada. Outros solventes orgâncicos podem também ser empregados, tais como os solventes terpênicos incluindo os derivados de rosina, cetonas alifáticas tal como cicloexanona, e álcoois complexos tal como 2-etoxietanol. Os emulsi- ficantes adequados para os concentrados emulsificáveis são selecionados dos tensoativos aniônicos e não iônicos convencionais.
[00279] As suspensões aquosas compreendem suspensões de pesticidas insolúveis em água dispersos em um veículo aquoso em uma concentração na faixa de cerca de 5% a cerca de 50% em peso. As suspensões são preparadas moendo-se finamente o pesticida e misturando vigorosamente em um veículo compreendido de água e tensoativos. Os ingredientes, tais como os sais inorgânicos e sintéticos ou gomas naturais podem também ser adicionados, para aumentar a densidade e a viscosidade do veículo aquoso. É frequentemente mais eficaz moer e misturar o pesticida ao mesmo tempo preparando- se a mistura aquosa e homogenizando-a em um implemento tal como um moinho de areia, moinho de bola ou um homogenizador tipo pistão.
[00280] Os pesticidas podem também ser aplicados como composições granulares que são particularmente úteis para aplicações ao solo. As composições granulares normalmente contêm de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso do pesticida, disperso em um veículo que compreende argila ou uma substância similar. Tais composições são normalmente preparadas dissolvendo-se o pesticida em um solvente adequado e aplicando-o a um veículo granular que foi pré-formado no tamanho de partícula apropriado, na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Tais composições podem também ser formuladas preparando-se uma pasta ou massa do veículo e composto e esmagar e secar para obter o tamanho de partícula granular desejado.
[00281] Os pós contendo um pesticida são preparados misturando- se intimamente o pesticida na forma em pó com um veículo de agricultura poeirento adequad, tal como argila de caulim, pedra vulcânica moída, e similar(es). Os pós podem adequadamente conter de cerca de 1% a cerca de 10% do pesticida. Eles podem ser aplicados como uma adubagem de semente ou como uma aplicação de folhagem com uma máquina sopradora de pó.
[00282] É igualmente prático aplicar um pesticida na forma de uma solução em um solvente orgânico apropriado, normalmente óleo de petróleo, tais como os óleos de spray,os quais são amplamente empregados na química de agricultura.
[00283] Os pesticidas podem também ser aplicados na forma de uma composição de aerossol. Em tais composições o pesticida é dissolvido ou disperso em um veículo, o qual é uma mistura de propelen- te gerando pressão. A composição de aerossol é embalada em um recipiente do qual a mistura é dispensada através de uma válvula de vaporização.
[00284] As iscas de pesticida são formadas quando o pesticida é misturado com o alimento ou um atraente ou ambos. Quando as pestes comem a isca elas também consomem o pesticida. As iscas podem tomar a forma de grânulos, géis, pós fluíveis, líquidos, ou sólidos. Elas podem ser empregadas nos abrigos das pestes.
[00285] Os fumegantes são pesticidas que apresentam uma pressão de vapor relativamente alta e desse modo podem existir como um gás em concentrações suficientes para matar as pestes em espaços fechados ou no solo. A toxicidade do fumegante é proporcional a sua concentração e o tempo de exposição. Eles são caracterizados por uma boa capacidade para difusão e agem penetrando o sistema respiratório da peste ou sendo absorvidos através da cutícula da peste. Os fumegantes são aplicados para controlar as pestes de produtos armazenados sob lençóis a prova de gás, em ambientes fechados ou construções ou em câmaras especiais.
[00286] Os pesticidas podem ser microencapsulados suspendendo as gotas ou partículas de pesticida em polímeros plásticos de vários tipos. Alterando-se a química do polímero ou mudando os fatores no processamento, as microcápsulas podem ser formadas de vários tamanhos, solubilidade, espessuras de parede, e graus de penetrabili- dade. Estes fatores regulam a velocidade com a qual o ingrediente ativo dentro é liberado, o que também afeta a performance residual, a velocidade de ação, e o odor do produto.
[00287] Os concentrados de solução oleosos são feitos dissolven- do-se o pesticida em um solvente que manterá o pesticida em solução. As soluções oleosas de um pesticida normalmente fornecem a morte e a redução mais rápida de pestes do que outras formulações devido aos solventes por sí próprios tendo ação pesticida e a dissolução do revestimento ceroso do integumento aumentando a velocidade de captação do pesticida. Outras vantagens das soluções oleosas incluem melhor estabilidade de armazenagem, melhor penetração nas fissuras, e melhor adesão às superfícies oleosas.
[00288] Outra modalidade é uma emulsão óleo-em-água, em que a emulsão compreende glóbulos oleosos os quais são cada qual fornecidos com um revestimento de cristal líquido lamelar e são dispersos em uma fase aquosa, em que cada glóbulo oleoso compreende pelo menos um composto que é agriculturalmente ativo, e é individualmente revestido com uma camada monolamelar ou oligolamelar compreen-dendo: (1) pelo menos um agente tensoativo lipofílico não iônico, (2) pelo menos um agente tensoativo hidrofílico não iônico e (3) pelo menos um agente tensoativo iônico, em que os glóbulos tendo um diâmetro de partícula médio de menos do que 800 nanômetros. Outra informação sobre a modalidade é descrita na Publicação de Patente dos Estados Unidos 20070027034 publicada em 1o de fevereiro de 2007, tendo o Pedido de Patente o n° de série 11/495,228. Para facilidade de emprego, esta modalidade será referida como “OIWE”.
[00289] Para outra informação consulte “Insect Pest Management” 2a Edição por D. Dent, copiright CAB International (2000). Adicionalmente, para mais detalhes de informação consulte “Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History, e Control of Household Pests” by Arnold Malis, 9a Edição, copiright 2004 por GIE Media Inc.
[00290] Geralmente, quando as moléculas descritas na Fórmula Um são empregadas em uma formulação, tal formulação pode também conter outros componentes. Estes componentes incluem, porém não são limitados a, (esta é uma lista não-mutuamente exclusiva e não- exaustiva) umectantes, extensores, espessantes, penetrantes, tam-pões, agentes sequestrantes, agentes de redução de redemoinho, agentes de compatibilidade, agentes anti-espuma, agentes de limpeza, e emulsificantes. Alguns componentes são descritos imediatamente.
[00291] Um agente umectante é uma substância que quando adicionada a um líquido aumenta a extensão ou penetração de pó do líquido reduzindo a tensão interfacial entre o líquido e a superfície na qual ele é propagado. Os agentes umectantes são empregados para duas funções principais em formulações agroquímicas: durante o processamento e fabricação para aumentar a taxa de umecção dos pós na água para preparar concentrados para líquidos solúveis ou concentrados de suspensão; e durante a mistura de um produto com água em um tanque de vaporização para reduzir o tempo de umecção dos pós umectáveis e melhorar a penetração da água em grânulos dispersíveis em água. Exemplos de agentes umectantes empregados em pó umectável, concentrado de suspensão e formulações de grânulo dispersíveis em água são: lauril sulfato de sódio; sulfossucinato de diocti- la sódico; etoxilados de alquil fenol; e etoxilados de álcool alifático.
[00292] Um agente dispersante é uma substância que absorve na superfície de partículas e ajuda a preservar o estado de dispersão das partículas e previne-as de reagrupamento. Os agentes dispersantes são adicionados às formulações agroquímicas para facilitar a dispersão e suspensão durante a fabricação, e para garantir as partículas redispersas na água em um tanque de vaporização. Eles são amplamente empregados em pós umectáveis, concentrados de suspensão e grânulos dispersíveis em água. Os tensoativos que são empregados como agentes dispersantes apresentam a capacidade de absorver fortemente em uma superfície de partícula e fornecer uma barreira estéri- ca ou carregada para a reagregação de partículas. Os tensoativos mais comumente empregados são aniônicos, não iônicos, ou misturas dos dois tipos. Para formulações em pó umectáveis, os agentes dis- persantes mais comuns são lignossulfonatos de sódio. Para os concentrados de suspensão, a estabilização e a absorção muitos boa são obtidas empregando-se polieletrólitos, tais como condensados de for- maldeído de naftaleno sulfonato de sódio. Os ésteres de fosfatos eto- xilados de tristirilfenol são também empregados. Os não iônicos tais como os condensados de óxido de alquilariletileno e copolímeros de bloqueio de EO-PO são algumas vezes combinados com aniônicos como agentes dispersantes para concentrados de suspensão. Em anos recentes, novos tipos de tensoativos poliméricos de peso molecular muito alto foram desenvolvidos como agentes dispersantes. Estes apresentam 'cadeias principais' hidrofóbicas muito longas e um grande número de cadeias de óxido de etileno formando os ‘dentes’ de um tensoativo ‘comb’. Estes polímeros de peso molecular alto podem fornecer estabilidade de longa duração muito boa aos concentrados de suspensão por causa das cadeias principais hidrofóbicas possuírem muitos pontos de ancoragem nas superfícies de partícula. Exemplos agentes dispersantes empregados nas formulações agroquímicas são: lignossulfonatos de sódio; condensados de formaldeído de naftaleno sulfonato de sódio; ésteres de fosfato etoxilado de tristirilfenol; etoxila- dos de álcool alifático; etoxilados de alquila; copolímeros de bloqueio de EO-PO; e copolímeros de enxerto.
[00293] Um agente emulsificante é uma substância que estabiliza uma suspensão de gotas de uma fase líquida em outra fase líquida. Sem o agente emulsificante os dois líquidos se separariam em duas fases líquidas imiscíveis. As misturas emulsificantes mais comumente empregadas contêm alquilfenol ou álcool alifático com doze ou mais unidades de óxido de etileno e o sal de cálcio solúvel em óleo de ácido dodecilbenzenossulfônico. Uma faixa de valores de equilíbrio de hi- drófilo-lipófilo (“HLB”) de 8 a 18 normalmente fornecerá emulsões bem estáveis. A estabilidade da emulsão pode algumas vezes ser melhorada pela adição de uma pequena quantidade de um tensoativo de co- polímero de bloqueio de EO-PO.
[00294] Um agente solubilizante é um tensoativo que formará mice- las em água em concentrações acima da concentração de micela crítica. As micelas são portanto capazes de dissolver ou solubilizar os materiais insolúveis em água dentro da parte hidrofóbica da micela. Os tipos de tensoativos normalmente empregados para a solubilização são os não iônicos, monooleatos de sorbitano, etoxilados de monoole- ato de sorbitano, e os ésteres de oleato de metila.
[00295] Os tensoativos são algumas vezes empregados, sozinhos ou com outros aditivos tais como óleos minerais ou vegetais como adjuvantes para misturas de tanque de vaporização para melhorar a performance biológica do pesticida no alvo. Os tipos de tensoativos empregados para o biorrealce depende geralmente da natureza e do método de ação do pesticida. Entretanto, eles são frequentemente não iônicos tais como: etoxilados de alquila; etoxilados de álcool alifático linear; etoxilados de amina alifáticos.
[00296] Um veículo ou diluente em uma formulação de agricultura é um material adicionado ao pesticida para fornecer um produto do resistência requerida. Os veículos são normalmente materiais com capacidades absortivas altas, ao mesmo tempo que os diluentes são normalmente materiais com capacidades absortivas baixas. Os veículos e diluentes são empregados na formulação de pós, os pós umectá- veis, grânulos e grânulos dispersíveis em água.
[00297] Os solventes orgânicos são empregados principal mente na formulação de concentrados emulsificáveis, emulsões óleo-em-água, suspoemulsões e formulações de volume ultra baixo, e em uma menor extensão, formulações granulares. Algumas vezes as misturas de solventes são empregadas. Os primeiros grupos principais de solventes são os óleos parafínicos alifáticos tal como querosene ou parafinas refinadas. O segundo grupo principal (e o mais comum) compreende os solventes aromáticos tais como xileno e frações de peso molecular maior de C9 e C10 solventes aromáticos. Os hidrocarbonetos clorina- dos são úteis como cosolventes para prevenir a cristalização de pesticidas quando a formulação for emulsificada em água. Os álcoois são algumas vezes empregados como cosolventes para aumentar o poder do solvente. Outros solventes podem incluir óleos vegetais, óleos de sementes, e ésteres de óleos vegetais e de sementes.
[00298] Os agentes espessantes ou de gelificação são empregados principal mente na formulação de concentrados de suspensão, emulsões e suspoemulsões para modificar a reologia ou as propriedades de fluxo do líquido e para prevenir a separação e sedimentação das gotas ou partículas dispersas. Os agentes espessantes, de gelificação e antissedimentação estão dentro de duas categorias, a saber: particu- lados insolúveis em água e polímeros solúveis em água. É possível produzir formulações de concentrado de suspensão empregando-se argilas e sílicas. Exemplos destes tipos de materiais, incluem, porém não são limitados a, montmorilonita, bentonita, silicato de magnésio alumínio, e atapulgita. Os polissacarídeos solúveis em água foram empregados como agentes espessantes-gelificação durante muitos anos. Os tipos de polissacarídeos mais comumente empregados são extratos naturais de sementes e algas ou são derivados sintéticos de celulose. Exemplos destes tipos de materiais incluem, porém não são limitados a, goma guar; goma de feijão alfarrobeira; carragenina; algi- natos; metil celulose; carboximetil celulose de sódio (SCMC); hidroxie- til celulose (HEC). Outros tipos de agentes antissedimentação são à base de amidos modificados, poliacrilatos, álcool de polivinila e óxido de polietileno. Outro bom agente antissedimentação é a goma xanta- no.
[00299] Os micro-organismos podem causar refugo de produtos formulados. Portanto, agentes de preservação são empregados para eliminar ou reduzir seus efeitos. Exemplos de tais agentes incluem, porém não são limitados a: ácido propiônico e seu sal de sódio; ácido sórbico e seus sais de sódio ou potássio; ácido benzoico e seu sal de sódio; sal de sódio de ácido p-hidroxibenzoico; p-hidroxibenzoato de metila; e 1,2-benzisotiazolin-3-ona (BIT).
[00300] A presença de tensoativos frequentemente leva a formulações à base de água para espumar durante as operações de mistura na produção e na aplicação através de um tanque de vaporização. A fim de reduzir as tendências à espuma, agentes anti-espuma são frequentemente adicionados durante o estágio de produção ou antes de carregar em garrafas. Geralmente, existem dois tipos de agentes anti- espuma, a saber: silicones e não silicones. Os silicones são normalmente emulsões aquosas de dimetil polissiloxano, ao mesmo tempo que os agentes anti-espuma de não silicone são óleos insolúveis em água, tais como octanol e nonanol, ou sílica. Em ambos os casos, a função do agente anti-espuma é descolar o tensoativo da interface ar- água.
[00301] Os agentes “verdes” (por exemplo, adjuvantes, tensoativos, solventes) podem reduzir a pegada ambiental total das formulações de proteção de safra. Os agentes verdes são biodegradáveis e geralmente derivados de fontes naturais e/ou sustentáveis, por exemplo, fontes de planta e animal. Os exemplos específicos são: óleos vegetais, óleos de sementes, e ésteres destes, também poliglucosídeos de alquila alcoxilados.
[00302] Para outras informações, ver “Chemistry e Technology of Agrochemical Formulations” editado por D.A. Knowles, copiright 1998 por Kluwer Academic Publishers. Também ver “Inseticidas in Agriculture e Environment - Retrospects e Prospects” por A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya, e R. Perry, copiright 1998 by Springer-Verlag.
[00303] Em geral, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar pestes, por exemplo, besouros, lacraias, baratas, moscas, pulgões, escamas, moscas brancas, cigarrinhas, formigas, vespas, cupins, mariposas, borboletas, piolhos, gafanhotos, cigarras, grilos, pulgas, tripes, traças, ácaros, carrapatos, nematóides, e sinfila- nos.
[00304] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar pestes na Phyla Nematoda e/ou Ar- thropoda.
[00305] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar pestes na Subphyla Chelicerata, Myriapoda, e/ou Hexapoda.
[00306] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar pestes nas classes de Arachnida, Symphyla, e/ou Insecta.
[00307] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Anoplura. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp., e Polyplax spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus, e Ptirus pubis.
[00308] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser usadas para controlar pestes na Ordem Coleoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Acan- toscelides spp., Agriotes spp., Antonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenice- ra spp., Curculio spp., Ciclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligetes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sfenopho- rus spp., Sitophilus spp., e Tribolium spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Acantoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Antonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes puncti- ventris, Bruchus pisorum, Ca\osobruchus maculatus, Carpophilus he- mipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimi- lis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nítida, Crioceris asparagi, Criptoles- tes ferrugineus, Criptolestes pusillus, Criptolestes turcicus, Cilindrocop- turus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermes- tes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hypera postiça, Hypotenemus hampei, Lasioderma serricorne, Lepti- notarsa decemlineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhop- trus oryzophilus, Maecolaspis Joliveti, Melanotus communis, Meligetes aeneus, Melolonta melolonta, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oule- ma melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Popillia japo- nica, Prostephanus truncatus, Rhyzoperta dominica, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma va- riabile, e Zabrus tenebrioides.
[00309] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Dermaptera.
[00310] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Blattaria. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis, e Supella longipal- pa.
[00311] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Diptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Aedesspp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anophelesspp., Bactro- cera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophilaspp., Fannia spp., Hylemyia spp., Liriomyza spp., Muscaspp., Phorbia spp., Ta- banus spp., e Tipula spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbi- tae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinal is, Gracillia perseae, Haema- tobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnal is, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomo- nella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana, e Stomoxis calci- trans.
[00312] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Hemiptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophoraspp., Aphisspp., Bemi- siaspp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philae- nus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Pianococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Terioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. e Unaspis spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Acrosternum hilare, Acirtosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glicinas, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Ci- mex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops fur- catus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysder- cus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helo- peltis teivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatel- lus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Ma- conellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum grana- rium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persi- cae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes piceae, Phytocoris californi- cus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psalus vaccinicola, Pseudacista perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis, e Zulia entrerriana.
[00313] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Hymenoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formicaspp., Monomorium spp., Neodiprionspp., Pogonomyr- mex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp., e Xylocopa spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Atalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni, e Tapinoma sessile.
[00314] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Isoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Criptotermes spp., Heteroter- mes spp., Kalotermesspp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Mar- ginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticuli- termes spp., Schedorhinotermes spp., e Zootermopsis spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formo- sanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyu- lensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis, e Reticulitermes virginicus.
[00315] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Lepidoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilospp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Cram- bus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliotis spp., Indarbela spp., Litocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synantedon spp., e Yponomeuta spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cidia caryana, Cidia funebrana, Cidia molesta, Cidia nigricana, Cidia pomonella, Darna diducta, Diatraea saccharalis, Dia- traea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha auran- tianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, He- dylepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliotis vires- cens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mytimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Ope- rophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxid/a vesulia, Pandemis cerasa- na, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Ftorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunc- tella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Se- tora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganotis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Tecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae, e Zeuzera pirina.
[00316] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Malophaga. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Me- nacanthus spp., e Trichodectesspp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gaWnae, e Trichodectes canis.
[00317] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Ortoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Melanoplus spp., e Pterophylla spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratória, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria, e Scudderia furcata.
[00318] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Siphonaptera. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Ceratophyllus gaWnae, Ceratophyllus niger, Ctenocephali- des canis, Ctenocephalides felis, e Pulex irritans.
[00319] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Thysanoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothripsspp., e Thrips spp. Uma lista não exaustiva de sp. particular sp. inclui, porém não é limitada a, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis,e Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
[00320] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Thysanura. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Lepisma spp. e Termobia spp.
[00321] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Ordem Acarina. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Acarus spp., Aculopsspp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacen- tor spp., Epitrimerus spp., Eriophyesspp., Ixodesspp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizogliphus spp., e Tetranychus spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não é limitada a, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lyco- persici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma america- num, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor vari- abilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Noto- edres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ui mi, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflo- rae, Tetranychus urticae,e Varroa destructor.
[00322] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser usadas para controlar peste da Ordem Symphyla. Uma lista não exaustiva de sp. particular inclui, porém não é limitada a, Scutigerella immaculata.
[00323] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar as pestes da Phylum Nematoda. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não é limitada a, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditilen- chus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., e Radopholus spp. Uma lista não exaustiva de particular sp. inclui, porém não é limitada a, Dirofila- ria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne ja- vanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis, e Rotylenchulus reni- formis.
[00324] Para informação adicional consulte “Handbook of Pest Control - Te Behavior, Life History, e Control of Household Pests” por Arnold Malis, 9a Edição, copiright 2004 por GIE Media Inc.
[00325] As moléculas da Fórmula Um são geralmente empregadas em quantidades de cerca de 0,01 gramas por hectare a cerca de 5000 gramas por hectare para fornecer o controle. As quantidades de cerca de 0,1 gramas por hectare a cerca de 500 gramas por hectare são geralmente preferidos, e as quantidades de cerca de 1 grama por hectare a cerca de 50 gramas por hectare são geralmente mais preferidas.
[00326] A área a qual a molécula de Fórmula Um é aplicada pode ser qualquer area inabitada (ou pode ser inabitada, ou atravessada por) uma peste, por exemplo: onde safras, árvores, frutas, cereais, espécies de forragem, parreiras, relva e plantas ornamentais, são desenvolvidas; onde animais domesticados estão residindo; o interior ou exterior de superfícies de construções (tais como lugares onde grãos são armazenados), os materiais de construção empregados na construção (tal como madeira impregnada), e o solo ao redor das construções. As áreas de colheita particulares para empregar uma molécula de Fórmula Um inclui áreas onde maçãs, milho, girassóis, algodão, sojas, cano- la, trigo, arroz, sorgo, cevada, aveias, batatas, laranjas, alfafa, alface, morangos, tomates, pimentas, crucíferas, peras, tabaco, amêndoas, beterrabas açucareiras, feijão e outras colheitas valiosas são desenvolvidas ou as sementes estão sendo plantadas. É também vantajoso empregar sulfato de amónio com uma molécula de Fórmula Um quando desenvolvendo várias plantas.
[00327] Controlar pestes geralmente significa que as populações de peste, atividade da peste, ou ambos, são reduzidas em uma área. Isto pode acontecer quando: as populações de peste são repulsadas de uma área; quando as pestes são incapacitadas na área ou ao redor dela; ou as pestes são exterminadas, ao todo, ou em parte, na área ou ao redor dela. Claro, uma combinação destes resultados pode ocorrer. Geralmente, as populações de peste, a atividade, ou ambos são desejavelmente reduzidos mais do que cinqüenta por cento, preferivelmente mais do que 90 por cento. Geralmente, a área não está em ou sobre um humano; consequentemente, o local é geralmente uma área não-humana.
[00328] As moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas em misturas, aplicadas simultaneamente ou sequencialmente, sozinhas ou com outros compostos para realçar o vigor da planta (por exemplo, para desenvolver um melhor sistema de raiz, para melhor suportar as condições de crescimento estressantes). Tais outros compostos são, por exemplo, compostos que modulam os receptores de etileno da planta, mais notavelmente 1-metilciclopropeno (também conhecido como 1-MCP). Além disso, tais moléculas podem ser empregadas durante os momentos que a atividade da peste é baixa, tal como antes das plantas que estão no início do crescimento para produzir mercadorias de agricultura valiosas. Tais momentos incluem o início da estação de plantio quando a pressão da peste é normalmente baixa.
[00329] As moléculas de Fórmula Um podem ser aplicadas às por-ções frutificantes e foliares de plantas para controlar as pestes. As moléculas ficarão em contato direto com a peste, ou a peste consumirá o pesticida quando comendo folha, massa de fruta, ou extrair a seiva, que contém o pesticida. As moléculas de Fórmula Um podem também ser aplicadas ao solo, e quando aplicadas desta maneira, as pestes comendo raiz e caule podem ser controladas. As raízes podem absorver uma molécula levando-a nas porções foliares da planta para controlar as pestes comendo a seiva e mastigando o solo acima.
[00330] Geralmente, com iscas, as iscas são colocadas no solo onde, por exemplo, cupins podem entrar em contato com, e/ou ser atraídos à isca. As iscas podem também ser aplicadas a uma superfície de uma construção, (superfície horizontal, vertical, ou inclinada) onde, por exemplo, formigas, cupins, baratas e moscas, podem entrar em contato com, e/ou ser atraídos à isca. As iscas podem compreender uma molécula de Fórmula Um.
[00331] As moléculas de Fórmula Um podem ser encapsuladas por dentro, ou colocadas sobre a superfície de uma cápsula. O tamanho das cápsulas pode variar do tamanho nanometre (cerca de 100-900 nanometres em diâmetro) ao tamanho micrometre (cerca de 10-900 microns em diâmetro).
[00332] Por causa da capacidade única dos ovos de algumas pestes resistirem a certos pesticidas, repetidas aplicações das moléculas de Fórmula Um podem ser desejáveis para controlar larvas recentemente emergidas.
[00333] O movimento sistêmico dos pesticidas em plantas pode ser utilizado para controlar as pestes em uma porção da planta aplicando- se (por exemplo vaporizando-se uma área) as moléculas de Fórmula Um a uma diferente porção da planta. Por exemplo, o controle dos insetos de alimentação foliar pode ser alcançado por irrigação por go- tejamento ou aplicação por sulco, tratando-se o solo com, por exem- pio, encharcar o solo pré- ou pós-plantação, ou tratando-se as sementes de uma planta antes do plantio. O tratamento de semente pode ser aplicado a todos os tipos de sementes, incluindo aqueles dos quais as plantas geneticamente modificadas para expressar características especializadas germinarão. Exemplos representativos incluem aqueles expressando proteínas tóxicas às pestes invertebradas, tal como Bacillus thuringiensis ou outras toxinas inseticidas, aqueles expressando resistência herbicida, tal como semente de “Roundup Ready”, ou aqueles com genes estanhos “empilhados” expressando toxinas inseticidas, resistência herbicida, realce de nutrição, resistência à seca, ou quaisquer outras características benéficas. Além disso, tais tratamentos de sementes com as moléculas de Fórmula Um podem também realçar a capacidade de uma planta melhorar a resistência às condições de crescimento estressantes. Isto resulta em uma planta mais vigorosa, mais sadia, a qual pode induzir produções maiores em tempo de colheita. Geralmente, cerca de 1 grama das moléculas de Fórmula Um a cerca de 500 gramas por 100.000 semestes é esperado para fornecer bons benefícios, quantidades de cerca de 10 gramas a cerca de 100 gramas por 100.000 sementes é esperado para fornecer melhores benefícios, e quantidades de cerca de 25 gramas a cerca de 75 gramas por 100.000 semestes é esperado para fornecer ainda melhores benefícios.
[00334] Deve estar facilmente evidente que as moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas sobre, em, ou ao redor de plantas geneticamente modificadas para expressar características especializadas, tal como Bacillus thuringiensis ou outras toxinas inseticidas, ou aquelas expressando resistência herbicida, ou aquelas com genes estranhos “empilhados” expressando toxinas inseticidas, resistência herbicida, realce de nutrição, ou quaisquer outras características benéficas.
[00335] As moléculas de Fórmula Um podem ser empregadas para controlar endoparasitas e ectoparasitas no setor de medicina veterinária ou no campo de preparação de animal não-humano. As moléculas de Fórmula Um são aplicadas, tal como por administração oral na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, grânulos, por aplicação dérmica na forma de, por exemplo, imersão, vaporização, derramamento, manchamento, e polvilhamento, e por administração parenteral na forma de, por exemplo, uma injeção.
[00336] As moléculas de Fórmula Um podem também ser vantajosamente empregadas na manutenção de gado, por exemplo, gado vacum, ovelha, porcos, galinhas, e ganso. Eles podem também ser empregados vantajosamente em animais de estimação tais como, cavalos, cachorros, e gatos. Os animais de estimação particulares para controlar seriam pulgas e carrapatos que são importunos a tais animais. As formulações adequadas são administradas oralmente aos animais bebendo água ou alimentação. As dosagens e formulações que são adequadas dependem da espécie.
[00337] As moléculas de Fórmula Um podem também ser empregadas para controlar vermes parasíticos, especialmente do intestino, nos animais acima listados.
[00338] As moléculas de Fórmula Um podem também ser empregadas em métodos terapêuticos para o cuidado da saúde humana. Tais métodos incluem, porém são limitados a, administração oral na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, grânulos, e por aplicação dérmica.
[00339] As pestes ao redor do mundo foram migrando a novos meios ambientes (para tal peste) e, portanto tornando uma nova espécie invasiva em um tal novo meio ambiente. As moléculas de Fórmula Um podem também ser empregadas em tais novas espécies invasivas para controlá-las em tal novo meio ambiente.
[00340] As moléculas de Fórmula Um podem também ser empre- gadas em uma area onde as plantas, tais como safras, são desenvolvidas (por exemplo, pré-plantio, plantio, pré-colheita) e onde existem níveis baixos (mesmo sem presença real) de pestes que podem comercialmente prejudicar tais plantas. O emprego de tais moléculas em tal área é para beneficiar as plantas sendo desenvolvidas na área. Tais benefícios, podem incluir, porém não são limitados a, melhorar a saúde de uma planta, melhorar a produção de uma planta (por exemplo, biomassa aumentada e/ou conteúdo aumentado de ingredientes valiosos), melhorar o vigor de uma planta (por exemplo, crescimento de planta melhorado e/ou folhas mais verdes), melhorar a qualidade de uma planta (por exemplo, conteúdo ou composição melhorada de certos ingredientes), e melhorar a tolerância ao estresse abiótico e/ou biótico da planta.
[00341] Antes de um pesticide poder ser empregado ou vendido comercialmente, tal pesticide passa por processos de avaliação longos por várias autoridades governamentais (local, regional, estadual, nacional, e internacional). Os requisitos dos dados volumosos são especificados por autoridades reguladoras e devem ser controlados através da submissão e geração de dados pelo registrante do produto ou por uma terceira reunião em nome dos registrantes do produto, frequentemente empregando-se um computador com uma conexão à World Wide Web. Estas autoridades governamentais em seguida revisam tais dados e se uma determinação de segurança for concluída, fornecer ao usuário potencial ou vendedor com a aprovação do registro do produto. Portanto, naquela localidade onde o registro do produto é concedido e suportado, tal usuário ou vendedor pode empregar ou vender tal pesticida.
[00342] A molécula de acordo com a Fórmula Um pode ser testada para determinar sua eficácia contra as pestes. Além disso, o método dos estudos de ação pode ser conduzido para determinar se a referida molécula tem um diferente método de ação do que outros pesticidas. Portanto, tais dados adquiridos podem ser disseminados, tal como pela internet,às terceiras partes. Os cabeçalhos deste documento são apenas para conveniência e não devem ser empregados para interpretar qualquer parte a este respeito. SEÇÃO DE TABELAS
Tabela ABC: Resultados biológicos 
* Testado a 12.5 gg/cm2 * Testado a 0,5 gg/cm2
Claims (2)
1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma molécula selecionada dentre uma das seguintes:
2. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma composição, como definida na reivindicação 1, a um local para controlar uma peste, em uma quantidade suficiente para controlar tal peste.
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