BR112013028298B1 - produção de uma solução fixativa para a fixação e preservação de amostras biológicas - Google Patents
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Abstract
PRODUÇÃO DE UMA SOLUÇÃO FIXATIVA PARA A FIXAÇÃO E PRESERVAÇÃO DE AMOSTRAS BIOLÓGICAS. Trata a invenção de uma solução fixativa que tem por objetivo manter todo tipo de material biológico em um estado estável, apropriado para fins preparativos ou analíticos. O fixativo descrito pode ser obtido com a utilização de solventes orgânicos e misturas de solventes orgânicos ou misturas de solventes orgânicos com água, sendo vantajosamente apropriada para a fixação de materiais biológicos como tecidos biológicos, células, órgãos e secreções de origem humana ou veterinária bem como bactérias, vírus, leveduras, parasitas e produtos biotécnicos como artigos embalsamados.
Description
A invenção se refere a uma solução fixadora, apropriada para a fixação de materiais biológicos como tecidos biológicos, células, órgãos e secreções de origem humana ou veterinária bem como bactérias, virus, leveduras, parasitas e produtos biotécnicos como artigos embalsamados.
A novidade desta invenção é a propriedade desta solução fixadora não ser um produto perigoso no sentido das normas européias. Ela não contém aldeido ou metais pesados em concentrações tão altas, que a tornem um produto considerado perigoso. Mesmo assim, amostras biológicas podem ser conservadas fixadas de forma ótima com esta solução.
Uma outra vantagem desta solução é o fato de não ocorrer uma reação tão intensa entre a amostra e a nova solução fixadora. Com isto, a amostra fica integra e fixada até um posterior processamento, sem que proteinas e outros componentes da amostra sejam fortemente alterados pela solução, possibilitando a detecção de fatores bioquímicos que seriam destruídos em uma solução fixadora convencional.
Tipico para formaldehido, ácido crómico, acido ósmico e outros componentes fixativos, é a denaturação irreversível de proteinas, o que tem uma influencia decisiva na composição protéica da amostra.
Na determinação bioquímica de enzimas, proteínas imunológicas e outros exames protéico-específicos, estas substâncias fixadoras convencionais não podem ser utilizadas.
Até a atual data, é utilizada como substância fixativa o formaldehido (formalina), que possui excelentes propriedades fixativas mesmo por períodos mais prolongados de tempo. Aldeídos, em especial o formaldehido, são considerados altamente tóxicos.
Ele foi classificado como produto químico com potencial cancerígeno justificado e pode causar alergias e irritações dérmicas, respiratórias e oculares. No caso de altas dosagens, pode até mesmo acarretar risco de morte. Além disto possui um odor penetrante e desagradável. Por motivos de proteção ambiental e segurança de trabalho, o uso de formalina é legalmente limitado.
Soluções fixativas sem formaldehido são conhecidas das patentes EP 1 455 174 Bl, US 6 531 317 B2, WO 03/029 783 Al, DE 699 17 779 T2, US 5 422 277 A, US 2005/0084924 Al e DE 26 30 823 Al.
Existem várias idéias para criar uma solução fixativa sem formaldehido como, por exemplo, descrito em DE 38 22 183 Al, onde Acido Tânico é sugerido como o principal componente da solução. A patente DE 38 24 936 Al sugere para a fixação rápida a utilização da ação de água quente com o auxilio de Acido Tânico e um Bi-Alcool em água.
A patente DE 44 04 544 Al dispensa totalmente meios de fixação quimica, como Formalina, sugerindo uma desnaturação das proteinas da amostra por ação do calor em banhos de água quente. Este procedimento tem, no entanto, a desvantagem, que as estruturas do material que esta sendo fixado possa sofrer alterações morfológicas. Proteinas, por exemplo, podem coagular. Por este motivo, este procedimento não é apropriado para todos os tipos de materiais.
Outras soluções fixativas são conhecidas da literatura. Quase todos, com poucas exceções, contem substancias muito perigosas e possuem um imenso potencial de periculosidade para seres vivos e para o meio ambiente.
Entre os mais conhecidos podemos enumerar:
Solução fixativa segundo Schaudin (contém sais de mercúrio) , SAF (contém formaldehido), MIF (contém formaldehido e sais de mercúrio), Acido Ósmico (cancerígeno, tóxico, cáustico), Acido Cromico (cancerígeno, tóxico, cáustico) , AF (álcool formaldehido) e outros que são mencionados na literatura técnica.
De uma maneira geral, uma solução fixadora deve manter materiais biológicos como tecidos biológicos, células, agrupamento de células, virus, bactérias, parasitas, leveduras, fezes e outros em um estado estável por um período de tempo relativamente longo após a tomada de amostra. 0 estado original da amostra, logo após a coleta, deve ser fixado para que num exame posterior no laboratório (por exemplo, um exame microscópico) possa ser encontrado o estado morfológico presente no momento da tomada da amostra. Importante é que a estrutura morfológica da amostra fique preservada. Não devem ocorrer processos químicos, físicos ou microbiológicos como proliferação de bactérias, leveduras processos de decomposição ou fermentação ou outros processos de degradação, que possam afetar negativamente a amostra.
Em síntese, a solução fixativa deve manter todo tipo de material biológico em um estado estável apropriado para fins preparativos ou analíticos.
As idéias, anteriormente descritas que estão no estado da técnica, se orientam no sentido de evitar totalmente a utilização de formalina, substituindo a mesma por substâncias não tóxicas ou menos perigosas que, no entanto, apresentam o máximo possível das mesmas características de fixação que a formalina.
A fixação se baseia em diferentes mecanismos químicos dos quais alguns ainda não estão completamente elucidados. Um dos principais mecanismos é o assim chamado "Crossing Over". Neste processo, ocorre uma ligação química da molécula de fixativo que pode ser do tipo covalente, por ligação de Van-der-Waals ou mesmo iônica a uma posição correspondente em uma molécula de proteina da amostra. È possivel que ocorram vários tipos de ligação ao mesmo tempo. Com o aumento de ligações quimicas no material biológico aumenta a estabilidade mecânica das estruturas biológicas e destrói ao mesmo tempo microorganismos na amostra.
Até o presente momento, soluções fixativas foram dimensionadas para maximizar estes processos. Com isto, existe sempre um excesso de substancia fixativa em solução, o que nem sempre é necessário ou mesmo conveniente. (Excesso de substancias tóxicas no local de trabalho, excesso de reação com a amostra).
A figura 1 mostra um diagrama com os produtos da decomposição final do DBNPA que não são acumulativos no meio ambiente.
O objetivo da presente invenção é criar uma solução fixativa não perigosa, com as qualidades fixativas da formalina em forma mais amena. Uma composição com outras substancias fixativas deveria ser possivel para um ajuste ideal do processo de fixação.
Esta tarefa é resolvida através das características de reivindicação de patente listadas sob o ponto 1. Outros desenvolvimentos ou apresentações vantajosas podem ser retiradas das sub-reinvindicações apresentadas.
A invenção consiste em apresentar uma solução fixativa que: - segundo normas válidas (no presente caso normas da comunidade européia) a solução será não perigosa ou pouco perigosa para o usuário e meio ambiente, (em todo caso menos perigosa que as soluções fixadoras tradicionais) . - não apresente outras formas de periculosidade. (inflamável, explosiva, corrosiva, acumulativa no meio ambiente, muito volátil). - reaja de forma amena com a amostra e proteinas da amostra, não causando deformações morfológicas na estrutura da amostra ("shrinkage") e que mantenha intactos mais parâmetros bioquímicos e biológicos que as soluções tradicionais. - não perturbe de maneira significativa processos que a amostra tenha que sofrer após a fixação (como reações indesejadas, impedimento de colorações e outros).
Duas substancias básicas foram escolhidas para produzir os efeitos desejados: - Halogeno ciano acetamidas; 2,2-dibromo-2-cyano Acetamide; ou 2,2- Dibromo-3-nitrilopropionamide; ou abreviado DBNPA.
Para simplicidade, denominaremos a substância discutida como DBNPA. Estas substâncias foram escolhidas pelas seguintes razões:
Halogeno ciano acetamidas e DBNPA possuem fortes propriedades biocidas e interrompem totalmente as atividades biológicas e microbiológicas da amostra. Devido à estrutura molecular destas substancias, o efeito de crossing over pode ocorrer, pois átomos de halogênios presentes produzem a polarização molecular necessária para que ocorram ligações de van-der-waals entre a molécula de fixativo e as moléculas de proteina da amostra, garantido a estabilização da estrutura biológica e com isto a fixação. Devido às altas propriedades biocidas da substancia, concentrações minimas podem ser aplicadas, evitando-se excessos desnecessários. A atividade biológica da amostra cessa rapidamente, evitando a degeneração microbiológica da amostra.
A ação ótima da solução ocorre em pH ácido ou ao redor do ponto neutro, mas dependendo dos outros componentes da solução e dos resultados desejados, pode ser necessário o ajuste do pH na região de 3 a 9.
A solução fixativa de qual trata a presente invenção pode ser preparada pronta na forma liquida. No entanto, também é possível apresentá-la na forma de um concentrado que fornece a solução pronta para uso, após a adição de um solvente apropriado, que no caso mais simples é água. Este concentrado pode ser uma solução concentrada, 5 uma mistura em pó, um gel solúvel, um comprimido, uma cápsula solúvel, um verniz solúvel para revestir o recipiente que conterá a solução ou outra forma semelhante.
Com isto podem ser economizados custos de transporte, armazenagem, embalagem e se obtém outras vantagens de ordem econômica e logística, pois o solvente, na maioria dos casos água, pode ser adicionado no destino final pelo usuário.
Um exemplo concreto de solução utiliza 2% em massa de DBNPA e outras substâncias como um ácido adicional para ajustar o pH levemente acido. Para isto podem ser utilizados ácidos orgânicos ou inorgânicos como, por exemplo, acido cítrico. Seguindo, pode ser adicionado um hidratante que pode ser Etileno glicol, Glicerina, Propileno Glicol, Sorbitol, Eritriol ou outros semelhantes, que também servem de mediador para a fase lipídica da amostra, facilitando a sua dispersão. Um outro componente a ser adicionado seria um tensoativo iônico, aniônico ou uma mistura de ambos, com a finalidade de baixar a tensão superficial da solução, melhorando as qualidades dispersivas. Destas substancias podemos enumerar polietileno glicóis ethoxilados, sorbatos ethoxilados (comercialmente TWEEN), dodecilsulfato de sódio, benzenosulfonato de sódio bem como outros aquilsulfatos e sulfonatos, bem como produtos comerciais da serie TRITON, ETHOMEEN e outros semelhantes. Como auxiliares e mediadores dos tensoativos utilizados, podem ser aplicados álcoois graxos (N>8), podendo ser utilizados mono ou polyalcoois, lineares ou ramificados.
Para o melhoramento da solução par fins de marketing, serão adicionados aromas e corantes que não conflitem com os outros componentes.
Para fins de ajuste da isotonia poderão ser utilizados sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos como cloretos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, estrôncio ou outros.
Para fins de ajuste de pH em certas aplicações poderá ser necessária a utilização de soluções tampão como tampão de citrato, acetato ou outros conhecidos da literatura.
É conhecido da literatura, que halogeno ciano acetamidas, em especial o DBNPA, sofrem hidrólise alcalina quando em solução. Para que a solução utilizada possa garantir um funcionamento por um periodo mais longo, pequenas quantidades de antioxidantes específicos devem ser adicionadas á solução, para evitar uma deterioração precoce. A solução assim tratada, mantém a sua atividade por um período de cerca 2 anos. A degradação da solução quando descartada, não é afetada, mantendo-se o seu caráter ecológico.
Como podemos ver no diagrama mostrado pela figura 1, os produtos da decomposição final do DBNPA não são acumulativos no meio ambiente. A foto-decomposição é retardada com a utilização de um corante na solução, e com as recomendações de armazenagem em local escuro e ameno.
A hidrólise é extremamente reduzida com a utilização de antioxidantes comerciais como: 4,4 -bis(2,6-di-tert-butylfenol); ou o 2,6-di-tert-butyl-p-cresol; ou similares, o que é praticado comercialmente. Importante é realçar que um dos produtos da decomposição do DPNA é o formaldehido, que devido a estabilização por antioxidantes, é inibido. Para o usuário, que necessita de sua amostra biológica fixada para um processamento que na regra não passa de algumas semanas, A solução não apresenta níveis de formaldehido que possam afetar a fixação amena.
Soluções comerciais biocidas de DPNA, utilizadas na industria do papel ou têxtil estabilizadas deste modo, mostram uma degradação do DPMA menor do que 10% em 20 meses, garantindo uma ação ótima do componente. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO SIMPLES:
Esta solução foi testada e avaliada com amostras de fezes humanas e veterinárias sob o ponto de vista parasitológico, sendo detectados principalmente ovos de parasitas. Também foram fixadas amostras histológicas de músculo bovino mostrando excelentes qualidades de fixação e conservação. No periodo de observação de 30 dias, não foram observadas alterações de nenhuma espécie nas amostras analisadas. Numa avaliação posterior, foram observadas amostras de fezes humanas contaminadas com protozoários. O relatório referente a esta avaliação está anexado a este documento. Protozoários em fezes são extremamente sensiveis à degradação e podem degenerar em poucas horas. Nos testes ficou demonstrada uma preservação e fixação por um periodo que vai além de 7 dias. Comparados com uma solução padrão de formaldehido, a qualidade da preservação foi igual se não melhor.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO SIMPLES de TABLETE SOLÚVEL:
Um Tablete de 40g desta massa, contem 20g de DBNPA que serve para produzir 1 Litro de solução pronta a 2%.
Na concentração de 2% de DBNPA a solução somente deverá trazer a frase de risco 43, indicando o risco de sensibilização por contacto com a pele. A concentrações abaixo de 1% a solução não precisa de nenhuma indicação como produto perigoso.
Ela não é inflamável, corrosiva, não produz emanações tóxicas ou perigosas, não é teratogenica nem cancerígena, não é ofensiva ao meio ambiente e não exige medidas de precauções especiais para a segurança de trabalho, trazendo com isto uma excepcional melhora na segurança de trabalho para o usuário, bem como uma notável simplificação nos processos de gestão ambiental do laboratório em que esta sendo utilizada.
Deve ser indicado aqui, que além de água, outros solventes podem ser utilizados, dependendo da aplicação desejada. Com o avanço das técnicas diagnósticas, solventes como álcool metilico, etilico, propilico, butilico, acetonas, ésteres, éteres, glicerina, e outros produtos orgânicos estão sendo cogitados. 0 fixativo descrito pode ser obtido com a utilização de solventes orgânicos e misturas de solventes orgânicos ou misturas de solventes 5 orgânicos com água.
Claims (14)
1. Usos de uma composição compreendendo uma ou mais cianoacetamidas halogenadas para fixação de amostras biológicas.
2. Uso de acordo com a reivindicação 2 onde a cianoacetamida halogenada é 2,2- dibromo-2-cianoacetamida.
3. Uso de acordo com as reivindicações 1 e 2, onde a composição compreende um solvente selecionado a partir de água ou solventes orgânicos ou suas misturas.
4. Uso de uma composição conforme as reivindicações 1, 2 e 3 compreendendo adicionalmente um ajustador de pH.
5. Uso de uma composição conforme a reivindicação 4 compreendendo adicionalmente um ajustador de pH escolhido no grupo: ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico e seus sistemas tampões correspondentes.
6. Uso de uma composição conforme a reivindicação 4 compreendendo adicionalmente o pH ajustado para uma faixa entre pH 3,0 e pH 6,0.
7. Uso de uma composição conforme as reivindicações 1, 2, 3, 4, compreendendo adicionalmente: - um umectante - um tensoativo - um sal de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, e - um antioxidante - aromas naturais ou artificiais - corantes naturais ou artificiais
8. Uso de uma composição conforme a reivindicação 7, onde o umectante é escolhido de um grupo de umectantes: - Etileno glicol - Propileno glicol - Glicerina - Eritritol - Sorbitol e misturas desses umectantes.
9. Uso de uma composição conforme a reivindicação 7, onde o tensoativo é escolhido do grupo a seguir: - Tensoativo não iônico: TWEEN 80 - Tensoativo iônico: Dodecil sulfato de sódio ou misturas desses tensoativos
10. Uso de uma composição de acordo com a reivindicação 7, onde os sais alcalinos e alcalinoterrosos são escolhidos do grupo a seguir: citratos, acetatos, fosfatos, cloretos, sulfatos, formiatos, nitratos, de lítio, sódio, potássio, césio, magnésio, cálcio, estrôncio e bário e misturas desses sais.
11. Uso de uma composição de acordo com a reivindicação 7, onde o antioxidante é escolhido do grupo a seguir: - 4, 4- s (2,6-di-tert-butilfenol) - 4, 5- s (2,6-di-tert-butil-p-cresol) e misturas desses antioxidantes.
12. Uso de uma composição de acordo com as reivindicações 1 a 7, consistindo de uma solução aquosa compreendendo os componentes abaixo na FAIXA DE CONCENTRAÇÃO a seguir: - 0,05%-5% 2,2-dibromo-2-ciano Acetamida, ácido cítrico, 1%-30% propileno glicol, 0,01% - 5% Tween 80, 0,001 a 0,1% aromas, 0,001%-0 1% corante para uso alimentício, - 0,05% - 0,1% Antioxidante 4.4-bis (2,6-di-tert-butilfenol), 0,01-10% cloreto de sódio.
13. Uso de uma composição de acordo com a reivindicação 12, consistindo de uma solução aquosa compreendendo os componentes abaixo: - 1% 2,2-dibromo-2-ciano Acetamida, 0,5% ácido cítrico, 12% propileno glicol, 0,1% Tween 80, 0,05% óleos aromáticos, 0,05% Antioxidante 4.4-bis (2,6-di-tert-butilfenol) 0,01% corante para uso alimentício, 0,1% cloreto de sódio.
14. Uso de uma composição concentrada de acordo com as reivindicações 1-7, onde os componentes estão presentes sem o solvente na forma de pó, drágea, cápsula, gel ou verniz ou com pouco solvente na forma de um concentrado para produzir uma solução pronta para uso, por meio da adição da quantidade necessária de solvente.
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