BR112013004835B1 - Compounds, fungicidal compositions and method for controlling plant diseases - Google Patents

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Allen Marshall Eric
Ann Hanagan Mary
Louise Sharpe Paula
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E. I. Du Pont De Nemours And Company
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Description

(54) Título: COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FUNGICIDAS E MÉTODO PARA CONTROLAR DOENÇAS DE PLANTAS (51) lnt.CI.: A01N 43/56; C07D 231/12; C07D 231/18; C07D 231/38; C07D 401/04; C07D 403/04; C07D 409/04; A01P 3/00 (52) CPC: A01N 43/56,C07D 231/12,C07D 231/18,C07D 231/38,C07D 401/04,C07D 403/04,C07D 409/04 (30) Prioridade Unionista: 01/09/2010 US 61/379,159 (73) Titular(es): E. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY (72) Inventor(es): JEFFREY KEITH LONG; ΑΜΥ X. DING; ERIC ALLEN MARSHALL; MARY ANN HANAGAN; PAULA LOUISE SHARPE
1/163 “COMPOSTO, COMPOSIÇÕES FUNGICIDAS E MÉTODO PARA CONTROLAR DOENÇAS DE PLANTA”
Campo da Invenção [001] Esta invenção refere-se a certos pirazóis, seus A/-óxidos, sais e composições e métodos de seu uso como fungicidas.
Antecedentes da Invenção [002] O controle de doenças de planta causadas por patógenos de planta fúngicos é extremamente importante para alcançar alta eficácia de cultura. Danos de doença de planta em culturas ornamental, vegetal, de campo, cereal e de fruta pode causar redução significativa na produtividade e resultam, assim, em maiores custos ao consumidor. Muitos produtos são comercialmente disponíveis para esses fins, mas segue a necessidade de compostos inovadores que são mais eficazes, menos custosos, menos tóxicos, ambientalmente mais seguros ou que têm diferentes sítios de ação.
[003] A Publicação de Patente PCT ns WO 2009/007098 A1 divulga certos derivados de pirazol como fungicidas.
Descrição Resumida da Invenção [004] Esta invenção é direcionada a compostos da Fórmula 1 (incluindo todos os estereoisômeros), A/-óxidos, e sais dos mesmos, composições agrícolas que os contém e seu uso como fungicidas:
R‘ [005] em que [006] Q1 é um anel de fenila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R^3;
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 15/183
2/163 [007] Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a; ou um anel heterocíclico completamente insaturado com 5 a 6 membros, cada anel contendo membros do anel selecionados a partir de átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 3 átomos de N, em que até 2 carbonos membros do anel são independentemente selecionados a partir de C(=O) e C(=S), cada anel opcionalmente substituído com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a em átomos de carbono membros do anel e R213 em átomos de nitrogênio membros do anel;
[008] R1 é alquila C1-C2, halometila, cianometila ou ciclopropila;
[009] R2 é H, halogênio, ciano, alquila C1-C2, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, haloalquila C1-C2, cianoalquila C2-C3, hidroxialquila C1-C2, ciclopropila, halociclopropila, alcoxialquila C2-C3, alquiltio C2-C3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2;
[010] cada R2a é independentemente halogênio, ciano, hidróxi, nitro, amino, Alquila C1-C3, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, haloalquila C1-C3, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquilcicloalquila C4-C6, cicloalquilalquila C4-C6, alquiltio C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alquilsulfinila C1-C3, haloalquilsulfinila C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfonila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, cicloalcóxi C3-C6, alquilsulfonilóxi C1-C3, haloalquilsulfonilóxi C1-C3, alquilcarbonilóxi C2-C4, alquilcarbonila C2-C4, alquilamino C1-C3, dialquilamino C2-C4, alquilcarbonilamino C2-C4, -CH(=O), NHCH(=O), -SF5, -SCeN ou -U-V-T;
[011] cada R213 é independentemente ciano, alquila C1-C3, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, alcoxialquila C2-C4, alquilaminoalquila C2-C4, dialquilaminoalquila C3-C4, alcóxi C1-C3, alquilcarbonila C2-C4 ou alcoxicarbonila C3-C4;
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 16/183
3/163 [012] R4 é halogênio, -OR7 ou -SChN;
[013] R5 é H ou alquila C1-C4;
[014] R7 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6, cianoalquila C2-C6, alcoxialquila C2-C6, CH(=O), -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9;
[015] r9 é alquila C1-C6, alcoxialquila C2-C6, alquilaminoalquila C2-C6, dialquilaminoalquila C3-C6, alquiltioalquila C2-C6, alcóxi C1-C6 ou alquiltio C1-C6;
[016] cada U é independentemente O, S(=O)n, N(R10) ou uma ligação direta;
[017] cada V é independentemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C3-C6, cicloalquileno C3-C6 ou cicloalquenileno C3-C6, em que até 3 átomos de carbono são independentemente selecionados a partir de C(=O), cada opcionalmente substituído com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e haloalcóxi C1-C6;
[018] cada T é independentemente ciano, N(R11a)(R11&), OR12 ou S(=O)nR12;
[019] cada R10 é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcóxi(tiocarbonila) C2-C6, cicloalquilcarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcóxi(tiocarbonila) C4-Ce;
[020] cada R11aeR11l3é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcóxi(tiocarbonila) C2-C6, cicloalquilcarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcóxi(tiocarbonila) C4-Ce; ou
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 17/183
4/163 [021] um par de R^a e é tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma forma de um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, sendo o anel opcionalmente substituído com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R12;
[022] cada R12 é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila Ci-Ce, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcóxi(tiocarbonila) C2-C6, cicloalquilcarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcóxi(tiocarbonila) C4-Ce;
[023] cada R12 é independentemente halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6;
[024] W é O ou S;
[025] M1 é K, Na ou Li; e [026] cada n é independentemente 0, 1 ou 2;
[027] desde que, quando Q2 é um anel de fenila que não é substituído com R2a em qualquer posição orto, então Q1 é substituído por pelo menos um R2a em uma posição orto.
[028] Esta invenção é também direcionada a compostos da Fórmula 1A (incluindo todos os estereoisômeros), A/-óxidos, e sais dos mesmos, composições agrícolas que os contém e seu uso como fungicidas:
Figure BR112013004835B1_D0001
[029] em que [030] Q1 é um anel de fenila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a;
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 18/183
5/163 [031] Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a; ou um anel heterocíclico completamente insaturado com 5 a 6 membros, em que cada anel contém membros do anel selecionados a partir de átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 3 átomos de N, em que até 2 carbonos membros do anel são independentemente selecionados a partir de C(=O) e C(=S), cada anel opcionalmente substituído com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a em átomos de carbono membros do anel e R213 em átomos de nitrogênio membros do anel;
[032] X é O, S(O)m, N(R6) ou C(=O);
[033] R1 é alquila C1-C2, halometila, cianometila ou ciclopropila;
[034] R2 é H, halogênio, ciano, alquila C1-C2, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, haloalquila C1-C2, cianoalquila C2-C3, hidroxialquila C1-C2, ciclopropila, halociclopropila, alcoxialquila C2-C3, alquiltio C2-C3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2;
[035] cada R2a é independentemente halogênio, ciano, hidróxi, nitro, amino, alquila C1-C3, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, haloalquila C1-C3, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquilcicloalquila C4-C6, cicloalquilalquila C4-C6, alquiltio C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alquilsulfinila C1-C3, haloalquilsulfinila C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfonila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, cicloalcóxi C3-C6, alquilsulfonilóxi C1-C3, haloalquilsulfonilóxi C1-C3, alquilcarbonilóxi C2-C4, alquilcarbonila C2-C4, alquilamino C1-C3, dialquilamino C2-C4, alquilcarbonilamino C2-C4, -CH(=O), NHCH(=O), -SF5, -SCeN ou -U-V-T;
[036] cada R213 é independentemente ciano, alquila C1-C3, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, alcoxialquila C2-C4,
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 19/183
6/163 alquilaminoalquila C2-C4, dialquilaminoalquila C3-C4, alcóxi C1-C3, alquilcarbonila C2-C4 ou alcoxicarbonila C3-C4;
[037] R6 é H, hidróxi, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcoxialquila C2-C6, cianoalquila C2Ce, NH2, -CH(=O), -OR7, -OS(=O)2M1, -S(=O)nR8 ou -C(=W)R9;
[038] R7 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6, cianoalquila C2-C6, alcoxialquila C2-C6, CH(=O), -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9;
[039] R8 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6;
[040] R9 é alquila C1-C6, alcoxialquila C2-C6, alquilaminoalquila C2-C6, dialquilaminoalquila C3-C6, alquiltioalquila C2-C6, alcóxi C1-C6 ou alquiltio C1-C6;
[041] cada U é independentemente O, S(=O)n, N(R10) ou uma ligação direta;
[042] cada V é independentemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C3-C6, cicloalquileno C3-C6 ou cicloalquenileno C3-C6, em que até 3 átomos de carbono são independentemente selecionados a partir de C(=O), cada opcionalmente substituído com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e haloalcóxi C1-C6;
[043] cada T é independentemente ciano, N(R11a)(R11&), OR12 ou S(=O)nR12;
[044] cada R18 é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcóxi(tiocarbonila) C2-C6, cicloalquilcarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcóxi(tiocarbonila) C4-Ce;
[045] cada R11aeR11l3é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6,
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 20/183
7/163 halocicloalquila C3-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcóxi(tiocarbonila) C2-C6, cicloalquilcarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcóxi(tiocarbonila) C4-Ce; ou [046] um par de R^a e é tomado em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma forma de um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, sendo 0 anel opcionalmente substituído com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R12;
[047] cada R12 é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcóxi(tiocarbonila) C2-C6, cicloalquilcarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcóxi(tiocarbonila) C4-Ce;
[048] cada R12 é independentemente halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6;
[049] W é O ou S;
[050] M1 é K, Na ou Li;
[051] m é 0, 1 ou 2; e [052] cada n é independentemente 0, 1 ou 2;
[053] desde que:
[054] (a) quando Q2 é um anel de fenila que não é substituído com R2a em qualquer posição orto, então Q1 é substituído por pelo menos um R2a em uma posição orto; e [055] (b) 0 composto é outro além de 1 -[2-[4-(2,4-diclorobenzoil)1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-5-il]fenil]etanona.
[056] Mais particularmente, essa invenção diz respeito a um composto selecionado a partir de compostos da Fórmula 1 (incluindo todos os estereoisômeros), um /V-óxido ou um sal do mesmo; ou um composto
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 21/183
8/163 selecionado a partir de compostos da Fórmula 1A (incluindo todos os estereoisômeros), um /V-óxido ou um sal do mesmo.
[057] Esta invenção também se refere a uma composição fungicida que compreende (a) um composto da invenção (isto é, em uma quantidade eficaz como fungicida); e (b) pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos.
[058] Esta invenção também se refere a uma composição fungicida que compreende (a) um composto da invenção; e (b) pelo menos outro fungicida (por exemplo, pelo menos outro fungicida que tem um sítio diferente de ação).
[059] Esta invenção refere-se ainda a um método para controlar doenças de planta causadas por patógenos de planta fúngicos que compreende aplicar na planta ou porção da mesma, ou na semente da planta, uma quantidade eficaz como fungicida de um composto da invenção (por exemplo, como uma composição descrita no presente documento).
Detalhes da invenção [060] Conforme usado no presente documento, os termos “compreende”, “que compreende”, “inclui”, “incluindo,” “tem”, “que tem”, “contém”, “que contém”, “caracterizado por” ou qualquer outra variação dos mesmos, se destinam a cobrir uma inclusão não exclusiva, sujeita a qualquer limitação explicitamente indicada. Por exemplo, uma composição, mistura, processo, método, artigo, ou aparelho que compreende uma lista de elementos não é necessariamente limitado a apenas aqueles elementos, mas pode incluir outros elementos não expressamente listados ou inerentes a tal composição, mistura, processo, método, artigo ou aparelho.
[061] A expressão transicional “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa, ou ingrediente não especificado. Se estiver na reivindicação,
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9/163 tal fato fecharia a reivindicação para a inclusão de outros materiais além daqueles citados, exceto por impurezas comumente associadas aos mesmos. Quando a expressão “que consiste em” aparece em uma cláusula do corpo de uma reivindicação, ao invés de seguir imediatamente o preâmbulo, a mesma limita apenas o elemento apresentado naquela cláusula; outros elementos não são excluídos da reivindicação como um todo.
[062] A expressão transicional “que consiste essencialmente em” é usada para definir uma composição, método ou aparelho que inclui materiais, etapas, recursos, componentes, ou elementos, em adição àqueles literalmente divulgados, desde que esses materiais, etapas, recursos, componentes, ou elementos adicionais não afetem materialmente a(s) característica(s) básica(s) e inovadora(s) da invenção reivindicada. O termo “que consiste essencialmente em” ocupa um meio-termo entre “que compreende” e “que consiste em”.
[063] Onde os requerentes definiram uma invenção ou uma porção da mesma com um termo irrestrito, como “que compreende”, deve ser prontamente entendido que (exceto se afirmado o inverso) a descrição deve ser interpretada por também descrever tal invenção com o uso dos termos “que consiste essencialmente em” ou “que consiste em.” [064] Além disso, a menos que seja expressamente indicado o contrário, “ou” se refere a um ou inclusivo e não a um ou exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente), e tanto A quanto B são verdadeiros (ou presentes).
[065] Além disso, os artigos indefinidos “um” e “uma” que precedem um elemento ou componente da invenção se destinam a ser não descritivos em relação ao número de casos (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Portanto “um” ou “uma” devem ser lidos como incluindo um ou
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10/163 pelo menos um, e a forma de palavra singular do elemento ou componente também inclui o plural, a menos que o número seja obviamente destinado a ser singular. Conforme referido na presente divulgação e reivindicações, “planta” inclui membros do Reino Plantae, particularmente plantas com semente (Spermatopsida), em todos os estágios de vida, incluindo plantas jovens (por exemplo, sementes germinadas que se desenvolvem em plântulas) e estágios reprodutivos, maduros (por exemplo, plantas que produzem flores e sementes). Porções de plantas incluem membros geotrópicos que crescem tipicamente abaixo da superfície do meio de crescimento (por exemplo, solo), como raízes, tubérculos, bulbos e cormos, e também membros que crescem acima do meio de crescimento, como folhagem (incluindo caules e folhas), flores, frutos e sementes.
[066] Conforme referido no presente documento, o termo “plântula”, usado sozinho ou em uma combinação de palavras significa uma planta jovem que se desenvolve do embrião de uma semente.
[067] Conforme referido no presente documento, o termo “folha larga” usado sozinho ou em palavras como “cultura de folhas largas” significa dicot ou dicotiledônea, um termo usado para descrever um grupo de angiospermas caracterizado por embriões que tem dois cotilédones.
[068] Conforme usado no presente documento, o termo “agente alquilante” refere-se a um composto químico no qual um radical que contém carbono é ligado através de um átomo de carbono a um grupo de saída, como haleto ou sulfonato, que é deslocável através da ligação de um nucleófilo a dito átomo de carbono. Exceto se indicado o contrário, o termo “agente alquilante” não limita o radical que contém carbono a alquila; os radicais que contém carbono em agente alquilantes incluem a variedade de radicais substituintes ligados a carbono especificados, por exemplo, por R1 eQ1.
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11/163 [069] Nas citações acima, o termo “alquila”, usado sozinho ou em palavras compostas, como “alquiltio” ou “haloalquila” inclui alquila de cadeia normal ou ramificada, como metila, etila, n-propila, /-propila, ou os isômeros de butila, pentila ou hexila diferentes. “Alquenila” inclui alcenos de cadeia normal ou ramificada como etenila, 1-propenila, 2-propenila, e os isômeros butenila, pentenila e hexenila diferentes. “Alquenila” também inclui polienos, como 1,2propadienila e 2,4-hexadienila. “Alquinila” inclui alcinos de cadeia normal ou ramificada como etinila, 1-propinila, 2-propinila e os isômeros butinila, pentinila e hexinila diferentes. “Alquinila” também pode incluir porções químicas compreendidas por múltiplas ligações triplas, como 2,5-hexadiinila. “Alquileno” denota uma alcanodiila de cadeia normal ou ramificada. Exemplos de “alquileno” incluem CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH(CH3), e os isômeros butileno, pentileno ou hexileno diferentes. “Alquenileno” denota uma alquenodiila de cadeia normal ou ramificada que contém uma ligação oleofínica. Exemplos de “alquenileno” incluem CH=CH, CH2CH=CH e CH=C(CH3). “Alquinileno” denota uma alquinodiila de cadeia normal ou ramificada que contém uma ligação tripla. Exemplos de “alquinileno” incluem CH2C^C, C^CCH2j e os isômeros butinileno, pentinileno ou hexinileno diferentes.
[070] O termo “cicloalquila” denota um anel carbocíclico saturado que consiste em 3 a 7 átomos de carbono ligados entre si por ligações simples. Exemplos de “cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O termo “alquilcicloalquila” denota substituição de alquila em uma porção química de cicloalquila e inclui, por exemplo, etilciclopropila, ipropilciclopropila e metilciclopentila. O termo “cicloalquilalquila” denota substituição de cicloalquila em uma porção química que alquila. Exemplos de “cicloalquilalquila” incluem ciclopropilmetila, ciclopentiletila, e outras porções químicas de cicloalquila ligadas a grupos alquila de cadeia normal ou
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12/163 ramificada. O termo “cicloalquilcicloalquila” denota substituição de cicloalquila em outro anel de cicloalquila, em que cada anel de cicloalquila tem independentemente de 3 a 7 átomos de carbono membros do anel. Exemplos de cicloalquilcicloalquila incluem ciclopropilciclopropila (como 1,1 '-biciclopropil1-ila, 1,1 '-biciclopropil-2-ila), ciclohexilciclopentila (como 4-ciclopentilciclohexila) e ciclohexilciclohexila (como 1,1 '-biciclohexil-1 -ila), e os isômeros cis- e transcicloalquilcicloalquila diferentes, (como (1 /?,2S)-1,1 '-biciclopropil-2-ila e (1/9,2/9)-1,1'-biciclopropil-2-ila). O termo “cicloalcóxi” denota cicloalquila ligada ao e ligada através de um átomo de oxigênio incluindo, por exemplo, ciclopentilóxi e ciclohexilóxi. Cicloalquilcarbonila denota cicloalquila ligada a um grupo C(=O) que inclui, por exemplo, ciclopropilcarbonila e ciclopentilcarbonila. O termo cicloalcoxicarbonila significa cicloalcóxi ligada a um grupo C(=O), por exemplo, ciclopropiloxicarbonila e ciclopentiloxicarbonila. O termo “cicloalquileno” denota um anel de cicloalcanodiila. Exemplos de “cicloalquileno” incluem ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno e ciclohexileno. O termo “cicloalquenileno” denota um anel de cicloalquenodiila que contém uma ligação oleofínica. Exemplos de “cicloalquenileno” incluem ciclopropileno, ciclobutileno e ciclopentileno.
[071] “Alcóxi” inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, /propilóxi e os isômeros butóxi, pentóxi e hexilóxi diferentes. “Alquilamino” inclui um radical NH substituído com alquila de cadeia normal ou ramificada. Exemplos de “alquilamino” incluem CH3CH2NH, CH3CH2CH2NH e (θΗ3)2θΗθΗ2ΝΗ· “Alquiltio” inclui porções químicas de alquiltio de cadeia normal ou ramificada, como metiltio, etiltio, e os isômeros propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio diferentes. “Alquilsulfinila” inclui ambos enantiômeros de um grupo alquilsulfinila. Exemplos de “alquilsulfinila” incluem CH3S(=O), CH3CH2S(=O), CH3CH2CH2S(=O), (CH3)2CHS(=O), e os isômeros etilsulfinila ou propilsulfinila diferentes. Exemplos de “alquilsulfonila” incluem
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CH3S(=O)2> CH3CH2S(=O)2, CH3CH2CH2S(=O)2, (CH3)2CHS(=O)2> e os isômeros etilsulfonila ou propilsulfonila diferentes. O termo alquilsulfonilóxi denota um grupo alquilsulfonila ligado ao e ligado através de um átomo de oxigênio. Exemplos de alquilsulfonilóxi incluem CH3S(=O)2O e CH3CH2S(=O)2O. “Alcoxialquila” denota substituição de alcóxi em alquila. Exemplos de “alcoxialquila” incluem CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. “Alquiltioalquila” denota substituição de alquiltio em alquila. Exemplos de “alquiltioalquila” incluem CH3SCH2, CH3SCH2CH2, CH3CH2SCH2, CH3CH2CH2CH2SCH2 e CH3CH2SCH2CH2· “Alquilaminoalquila” denota substituição de alquilamino em alquila. Exemplos de “alquilaminoalquila” incluem CH3NHCH2, CH3NHCH2CH2, CH3CH2NHCH2, CH3CH2CH2CH2NHCH2 e CH3CH2NHCH2CH2. Exemplos de “dialquilaminoalquila” incluem (CH3CH)2NCH2 e CH3CH2(CH3)NCH2CH2· [072] “Cianoalquila” denota um grupo alquila substituído com um grupo ciano. Exemplos de “cianoalquila” incluem NCCH2, (também referida no presente documento como “cianometila”) NCCH2CH2 e CH3CH(CN)CH2· “Hidroxialquila” denota um grupo alquila substituído com um grupo hidróxi. Exemplos de “hidroxialquila” incluem HOCH2, (também referida no presente documento como “hidroximetila”) e HOCH2CH2.
[073] “Alquilcarbonila” denota um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada ligado a uma porção química de C(=O). Exemplos de “alquilcarbonila” incluem CH3C(=O), CH3CH2CH2C(=O) e (CH3)2CHC(=O). Exemplos de “alcoxicarbonila” incluem CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) e os isômeros pentóxi- ou hexoxicarbonila diferentes. O termo “alquilcarbonilóxi” denota alquila de cadeia normal ou ramificada ligada a uma porção química de C(=O)O. Exemplos de “alquilcarbonilóxi” incluem 0Η30Η20(=Ο)Ο e (CH3)2CHC(=O)O.
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14/163 “Alcóxi(tiocarbonila)” denota um grupo alcóxi de cadeia normal ou ramificada ligadas a uma porção química de C(=S). Exemplos de “alcóxi(tiocarbonila)” incluem CH3OC(=S), CH3CH2CH2OC(=S) e (CH3)2CHOC(=S). “(Alquiltio)carbonila” denota um grupo alquiltio de cadeia normal ou ramificada ligado a uma porção química de C(=O). Exemplos de “(alquiltio)carbonila” incluem CH3SC(=O), CH3CH2CH2SC(=O) e (CH3)2CHSC(=O). O termo “alquilcarbonilamino” denota alquila ligada a uma porção química de C(=O)NH. Exemplos de “alquilcarbonilamino” incluem CH3CH2C(=O)NH e CH3CH2CH2C(=O)NH.
[074] O termo “halogênio”, sozinho ou em palavras compostas como “halometila”, “haloalquila”, ou quando usado em descrições, como “alquila substituída com halogênio” inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Ademais, quando usada em palavras compostas como “halometila”, haloalquila, ou quando usada em descrições como alquila substituída com halogênio, dita metila ou alquila pode ser parcialmente ou totalmente substituída com átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de “haloalquila” ou “alquila substituída com halogênio” incluem F3C, CICH2, CF3CH2 e CF3CCI2. Os termos “haloalcóxi”, “haloalquiltio”, “haloalquilsulfinila” “haloalquilsulfonila” e “halocicloalquila” são definidos analogamente ao termo “haloalquila”. Exemplos de “haloalcóxi” incluem CF3O, CCI3CH2O, F2CHCH2CH2O e CF3CH2O. Exemplos de “haloalquiltio” incluem CF3S, CCI3S e CF3CH2S. Exemplos de “haloalquilsulfinila” incluem CF3S(=O), CCI3S(=O), CF3CH2S(=O) e CF3CF2S(=O). Exemplos de “haloalquilsulfonila” incluem CF3S(=O)2, CCI3S(=O)2, CF3CH2S(=O)2 e CF3CF2S(=O)2. Exemplos de “halocicloalquila” incluem clorociclopropila, fluorociclobutila e clorocilcohexila.
[075] O número total de átomos de carbono em um grupo substituinte é indicado pelo prefixo “Cj-Cj”, em que i e j são números de 1 a 8.
Por exemplo, alquilsulfonila C1-C4 designa metilsulfonila através de
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15/163 butilsulfonila; alcoxialquila C2 designa CH3OCH2; alcoxialquila C3 designa, por exemplo, CH3OCH2CH2 ou CH3CH2OCH2; e alcoxialquila C4 designa os vários isômeros de um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi que contém um total de quatro átomos de carbono, incluindo os exemplos CH3CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2.
[076] O termo “não substituído” em conexão com um grupo como um anel significa que 0 grupo não tem quaisquer outros substituintes além de suas uma ou mais ligações ao remanescente da Fórmula 1 ou Fórmula 1A. O termo “opcionalmente substituído” significa que 0 número de substituintes pode ser zero. Exceto se indicado 0 contrário, grupos opcionalmente substituídos podem ser substituídos com tantos substituintes opcionais quanto podem ser acomodados ao trocar um átomo de hidrogênio com um substituinte não hidrogênio em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, 0 número de substituintes opcionais (quando presentes) se situa na faixa de 1 a 3. Conforme usado no presente documento, 0 termo “opcionalmente substituído” é usado de modo intercambiável com a expressão “substituído ou não substituído” ou com 0 termo “(não) substituído.” [077] O número de substituintes opcionais pode ser restrito por uma limitação expressada. Por exemplo, a expressão “opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a em átomos de carbono membros do anel” significa que 0, 1, 2 ou 3 substituintes podem estar presentes (se 0 número de pontos de conexão potenciais permitir). Similarmente, a expressão “opcionalmente substituído com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R^a em átomos de carbono membros do anel” significa que 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes podem estar presentes, se 0 número de pontos de conexão disponíveis permitir. Quando uma faixa especificada para 0 número de substituintes (por exemplo, r sendo um número inteiro de 0 a 4 no Demonstrativo 1) excede 0
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16/163 número de posições disponíveis para substituintes em um anel (por exemplo, apenas 2 posições são disponíveis para (Rv)r em A-11 no Demonstrativo 1), a extremidade superior de fato da faixa é reconhecida por ser o número de posições disponíveis.
[078] Quando um composto é substituído com um substituinte que porta um subscrito que indica o número de ditos substituintes pode exceder 1, sendo ditos substituintes (quando os mesmos excedem 1) independentemente selecionados a partir do grupo de substituintes definidos (por exemplo, (Rv)r em que r é 1, 2, 3 ou 4 no Demonstrativo 1). Quando um grupo variável se mostra como sendo opcionalmente ligado, por exemplo, (Rv)r em que r pode ser 0, então hidrogênio pode estar na posição mesmo se não for citado na definição de grupo variável. Quando uma ou mais posições em um grupo são ditas como sendo “não substituída” ou “insubstituída”, então átomos de hidrogênio são ligados para assumir qualquer valência livre.
[079] Exceto se indicado o contrário, um “anel” como um componente da Fórmula 1 ou Fórmula 1A (por exemplo, Q2) é carbocíclico (por exemplo, fenila) ou heterocíclico (por exemplo, piridinila). O termo “membro do anel” refere-se a um átomo (por exemplo, C, O, N ou S) ou outra porção química (por exemplo, C(=O) ou C(=S)) que forma a cadeia principal de um anel.
[080] O termo “não aromático” inclui anéis que são completamente saturados, assim como parcialmente ou completamente insaturados, desde que nenhum dos anéis seja aromático. O termo “aromático” indica que cada um dos átomos de anel de um anel completamente insaturado está essencialmente no mesmo plano e tem uma p-orbital perpendicular ao anel plano, e que elétrons (4n + 2) π, em que n é um número inteiro positivo, são associados ao anel para concordar com a regra de Hückel. O termo “anel
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17/163 heterocíclico completamente insaturado” inclui ambos os heterociclos aromático e não aromático completamente insaturados.
[081] Os termos “anel carbocíclico” ou “carbociclo” denota um anel em que os átomos que formam a cadeia principal do anel são selecionados apenas de carbono. Quando um anel carbocíclico completamente insaturado satisfaz a regra de Hückel, então dito anel é também denominado um “anel carbocíclico aromático”. O termo “anel carbocíclico saturado” refere-se a um anel que tem uma cadeia principal que consiste em átomos de carbono ligados entre si por ligações simples; exceto se especificado o contrário, as valências de carbono remanescentes são ocupadas por átomos de hidrogênio.
[082] Os termos “anel heterocíclico” ou “heterociclo” denota anéis nos quais pelo menos um átomo que forma a cadeia principal do anel não é carbono (por exemplo, N, O ou S). Tipicamente, um anel heterocíclico contém não mais do que 3 N átomos, não mais do que 2 O átomos e não mais do que 2 S átomos. Exceto se indicado o contrário, um anel heterocíclico pode ser um anel saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. Quando um anel heterocíclico completamente insaturado satisfaz a regra de Hückel, então dito anel é também denominado um “anel heteroaromático” ou “anel heterocíclico aromático”. Exceto se indicado o contrário, anéis heterocíclicos podem ser ligados através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível através da troca de um hidrogênio no dito carbono ou nitrogênio.
[083] No contexto da presente invenção, quando uma instância de Q1 ou Q2 compreende uma fenila ou um anel heterocíclico completamente insaturado com 6 membros, as posições orto, meta e para de cada anel é relacionada à conexão do anel em relação ao remanescente da Fórmula 1.
[084] Conforme notado acima, Q1 e Q2 podem ser, entre outros, fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a. Nas circunstâncias em que uma instância de Q1
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18/163 ou Q2 compreende um anel de fenila substituído com 4 ou menos substituintes independentemente selecionados a partir de R2a, então átomos de hidrogênio são ligados para assumir qualquer valência livre.
[085] Conforme notado acima, Q2 ligado à Fórmula 1 ou Fórmula 1A é, entre outros, um anel heterocíclico completamente insaturado com 5 a 6 membros, em que cada anel contém membros do anel selecionados a partir de átomos de carbono e até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 3 átomos de N, em que até 2 átomos de carbono membros do anel são independentemente selecionados a partir de C(=O) e C(=S), sendo cada anel opcionalmente substituído com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de qualquer substituinte, conforme definido na Descrição Resumida da invenção para Q2 (isto é, R2a em átomos de carbono membros do anel e R213 em átomos de nitrogênio membros do anel). Como os substituintes são opcionais, 0 a 5 substituintes podem estar presentes, limitados apenas pelo número de pontos disponíveis de ligação. Nessa definição, os membros do anel selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 3 átomos de N são opcionais, desde que pelo menos um membro do anel não seja carbono (por exemplo, N, O ou S). Os átomos de nitrogênio membros do anel podem ser oxidados como A/-óxidos, visto que os compostos em relação à Fórmula 1 ou Fórmula 1A também incluem derivados de A/-óxido. Os até 2 átomos de carbono membros do anel selecionados a partir de C(=O) e C(=S) são em adição aos até 3 heteroátomos selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 3 átomos de N. Exemplos de um anel heterocíclico completamente insaturado com 5 a 6 membros incluem os anéis A-1 até A-31 ilustrados no Demonstrativo 1. A variável Rv, no Demonstrativo 1, é qualquer substituinte, conforme definido na Descrição Resumida da invenção para Q2 (isto é, R2a em átomos de carbono membros do anel e R213 em
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19/163 átomos de nitrogênio membros do anel) e r é um número inteiro de 0 a 4, limitado pelo número de disponíveis posições em cada anel retratado.
[086] Embora grupos Rv sejam mostrados nas estruturas A-1 até A-31, é notado que os mesmos não precisam estar presentes, visto que são substituintes opcionais. Os átomos de nitrogênio que exigem substituição para preencher sua valência são substituídos com H ou Rv. Note-se que, quando o ponto de ligação entre (Rv)r e o anel retratado é ilustrado como flutuante, (Rv)r pode ser ligado em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível do anel retratado. Note que, quando o ponto de ligação do anel retratado em relação ao remanescente da Fórmula 1 ou 1A é ilustrado como flutuante, o anel pode ser ligado no remanescente da Fórmula 1 ou 1A através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível do anel retratado através da troca de um átomo de hidrogênio.
Demonstrativo 1
Figure BR112013004835B1_D0002
(RV)r
J
Figure BR112013004835B1_D0003
Figure BR112013004835B1_D0004
-L ^>4
4=^ / N (RV)r
A-1
A-2
A-3
N-NX)r 4 2 (RV)r 5 4 2 γ 0^§<(R -L 'V 4
A-5 A-6 A-7
Xs-^V(R )r _L A\ ’ 4 2 v S^N (RV)r _j_ A\ 4N^MRV)r 2
A-9 A-10 A-11
A-4
Figure BR112013004835B1_D0005
A-12
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20/163
Figure BR112013004835B1_D0006
‘Ν
Α-16 2 (Rv)r ιΝ^/' ι
Α-20 (RV)r
-u
Ν
Α-24 Ο 2 ’ T-iRv)r
Figure BR112013004835B1_D0007
[087] Uma ampla variedade de métodos sintéticos é conhecida na técnica para permitir a preparação de anéis heterocíclicos aromáticos; para revisões extensivas, consulte o conjunto de oito volumes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky e C. W. Rees editores-chefes, Pergamon Press, Oxford, 1984 e o conjunto de doze volumes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F. V. Scriven editores-chefes, Pergamon Press, Oxford, 1996.
[088] Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais estereoisômeros. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros,
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21/163 diastereômeros, atropisômeros e isômeros geométricos. Um indivíduo versado na técnica irá apreciar que um estereoisômero pode ser mais ativo e/ou pode demonstrar efeitos benéficos quando enriquecidos em relação ao(s) outro(s) estereoisômero(s) ou quando separados do(s) outro(s) estereoisômero(s). Adicionalmente, o versado na técnica sabe como separar, enriquecer e/ou preparar seletivamente os ditos estereoisômeros. Os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais ou como uma forma visualmente ativa. São destacados os atropisômeros, que são conformações estereoisoméricas de uma molécula que ocorrem quando a rotação em torno de uma ligação única é restrita de modo que a interconversão é lenta o suficiente para permitir a separação. A rotação restrita de uma ou mais ligações é um resultado de interação estérica com outras partes da molécula. Na presente invenção, compostos da Fórmula 1 e Fórmula 1A podem exibir atropisomerismo quando a barreira energética para liberar a rotação em torno de uma ligação assimétrica única é alta o suficiente para que a separação de isômeros seja possível. O atropisomerismo é definido por existir onde os isômeros têm uma meia-vida de pelo menos 1.000 segundos, que é uma barreira energética livre de pelo menos cerca de 22,3 kcal mol1 em cerca de 20°C (Oki, Topics in Stereochemistry, Vol. 14, John Wiley & Sons, Inc., 1983). Um indivíduo versado na técnica entenderá que um atropisômero pode ser mais ativo e/ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em relação ao outro atropisômero, ou quando separado do outro atropisômero. Adicionalmente, o versado na técnica sabe como separar, enriquecer e/ou preparar seletivamente os ditos atropisômeros. Uma descrição adicional de atropisômeros pode ser encontrada em March, Advanced Organic Chemistry, 101 a 102, 4a Ed. 1992; Oki, Topics in Stereochemistry, Vol. 14, John Wiley & Sons, Inc., 1983 e Gawronski et al, Chirality 2002, 14, 689 a 702. Esta invenção inclui compostos que são
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22/163 enriquecidos em comparação à mistura racêmica em um atropisômero da Fórmula 1 ou Fórmula 1A. Também são incluídos os atropisômeros essencialmente puros de compostos da Fórmula 1 ou Fórmula 1 A.
[089] Também são destacados enantiômeros da Fórmula 1 e Fórmula 1A. Por exemplo, dois possíveis enantiômeros da Fórmula 1 são retratados abaixo como Fórmula Γ e Fórmula 1, em que o centro quiral é identificado com um asterisco (*) e os substituintes R4 e são não idênticos.
Figure BR112013004835B1_D0008
Figure BR112013004835B1_D0009
[090] As retratações moleculares desenhadas no presente documento seguem convenções padrões para retratar estereoquímica. Para indicar a estereoconfiguração, ligações que elevam do plano do desenho e em direção ao observador são denotadas por bordas sólidas, em que a extremidade ampla da borda é ligada ao átomo que eleva do plano do desenho em direção ao observador. Ligações que seguem abaixo do plano do desenho e para longe do observador são denotadas por bordas tracejadas, em que a extremidade estreita da borda é ligada ao átomo mais distante do observador. Linhas de largura constante indicam ligações com uma direção oposta ou neutra em relação às ligações mostradas com bordas sólidas ou tracejadas; as linhas de largura constante também retratam ligações em moléculas ou partes de moléculas nas quais nenhuma estereoconfiguração particular se destina a ser especificada.
[091] Esta invenção compreende misturas racêmicas, por exemplo, quantidades iguais dos enantiômeros das Fórmulas Γ e 1. Além disso, essa invenção inclui compostos que são enriquecidos em comparação à mistura racêmica em um enantiômero da Fórmula 1 ou 1A. Também são
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23/163 incluídos os enantiômeros essencialmente puros dos compostos da Fórmula 1 ou 1 A, por exemplo, Fórmula Γ e Fórmula 1.
[092] Quando enantiomericamente enriquecido, um enantiômero está presente em quantidades maiores do que o outro, e a extensão do enriquecimento pode ser definida por uma expressão de excesso enantiomérico (“ee”), que é definido como (2χ-1)Ί00%, em que x é a fração molar do enantiômero dominante na mistura (por exemplo, um ee de 20% corresponde a uma razão de 60:40 de enantiômeros).
[093] São destacadas composições desta invenção que tem pelo menos um excesso enantiomérico de 50%, ou pelo menos 75%, ou pelo menos 90%, ou pelo menos 94% de um isômero. São particularmente destacadas realizações enantiomericamente puras.
[094] Os compostos da Fórmula 1 ou Fórmula 1A podem compreender centros quirais adicionais. Por exemplo, substituintes como R2a podem, os próprios, conter centros quirais.
[095] Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que, visto que, no ambiente e em condições fisiológicas, sais de compostos químicos estão em equilíbrio com suas formas não sal correspondentes, sais compartilham a utilidade biológica das formas não sal. Assim, uma ampla variedade de sais dos compostos da Fórmula 1 e Fórmula 1A são úteis para o controle de doenças de planta causadas por patógenos de planta fúngicos (isto é, são agricolamente adequadas). Os sais dos compostos da Fórmula 1 e Fórmula 1A incluem sais de adição ácida com ácidos inorgânicos ou orgânicos como ácidos hidrobrômicos, clorídricos, nítricos, fosfóricos, sulfúricos, acéticos, butíricos, fumáricos, lácticos, maleicos, malônicos, oxálicos, propiônicos, salicílicos, tartáricos, 4-toluenossulfônicos ou valéricos.
[096] Os compostos selecionados a partir de Fórmula 1 ou
Fórmula 1A, estereoisômeros, A/-óxidos, e sais dos mesmos, tipicamente
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24/163 existem em mais do que uma forma, portanto a Fórmula 1 e Fórmula 1A incluem todas as formas cristalinas e não cristalinas dos compostos que a Fórmula 1 e Fórmula 1A representam. Formas não cristalinas incluem realizações que são sólidas, como ceras e gomas, assim como realizações que são líquidas, como soluções e materiais fundidos. Formas cristalinas incluem realizações que representam essencialmente um único tipo de cristal e realizações que representam uma mistura de polimorfos (isto é, diferentes tipos cristalinos). O termo polimorfo refere-se a uma forma cristalina em particular de um composto químico que pode cristalizar em diferentes formas cristalinas, essas formas têm diferentes disposições e/ou conformações das moléculas na retícula de cristal. Embora polimorfos possam ter a mesma composição química, os mesmos também pode diferir na composição devido à presença ou ausência de água cocristalizada ou outras moléculas, que podem ser ligadas de maneira fraca ou forte na retícula. Polimorfos podem diferir em tais propriedades químicas, físicas e biológicas, como formato do cristal, densidade, dureza, cor, estabilidade química, ponto de fusão, higroscopicidade, suspensibilidade, taxa de dissolução e disponibilidade biológica. Um indivíduo versado na técnica entenderá que um polimorfo de um composto representado pela Fórmula 1 ou Fórmula 1A pode exibir efeitos benéficos (por exemplo, adequação para preparação de formulações úteis, desempenho biológico aprimorado) em relação a outro polimorfo ou uma mistura de polimorfos do mesmo composto representado pela Fórmula 1 ou Fórmula 1 A. A preparação e isolamento de um polimorfo particular de um composto representado pela Fórmula 1 ou Fórmula 1A podem ser alcançados por métodos conhecidos àqueles versados na técnica incluindo, por exemplo, cristalização com o uso de solventes e temperaturas selecionados.
[097] As realizações da presente invenção, conforme descrito na
Descrição Resumida da invenção incluem aquelas descritas abaixo. Nas
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Realizações a seguir, a Fórmula 1 inclui estereoisômeros, /V-óxidos e sais dos mesmos, e a referência a “um composto da Fórmula 1” inclui as definições de substituintes especificadas na Descrição Resumida da invenção, exceto se adicionalmente definido nas Realizações.
[098] Realização 1. Um composto da Fórmula 1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[099] Realização 2. Um composto da Realização 1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 2 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0100] Realização 3. Um composto da Realização 1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 1 substituinte independentemente selecionado a partir de R2a.
[0101] Realização 4. Um composto da Realização 1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0102] Realização 5. Um composto da Realização 1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a.
[0103] Realização 6. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 5 em que Q1 é um anel de fenila substituído com pelo menos um R2a substituinte ligado em uma posição orto (em relação à conexão do anel de Q1 relacionado ao remanescente da Fórmula 1).
[0104] Realização 6a. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 6 em que Q1 é um anel de fenila substituído com dois substituintes de R2a ligados em uma posição orto e na posição para (em relação à conexão do anel de Q1 relacionado ao remanescente da Fórmula 1).
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26/163 [0105] Realização 6b. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 6 em que Q1 é um anel de fenila substituído com dois substituintes de R2a ligados em ambas as posições orto (em relação à conexão do anel de Q1 relacionado ao remanescente da Fórmula 1).
[0106] Realização 6c. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 6 em que Q1 é um anel de fenila substituído com três substituintes de R2a ligados em ambas as posições orto e posição para (em relação à conexão do anel de Q1 relacionado ao remanescente da Fórmula 1).
[0107] Realização 7. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 6c em que Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a; ou um anel de pirazolila, imidazolila, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, sendo cada anel opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a em átomos de carbono membros do anel e R2*3 em átomos de nitrogênio membros do anel.
[0108] Realização 8. Um composto da Realização 7 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a; ou um anel de pirazolila, imidazolila ou piridinila, sendo cada anel opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a em átomos de carbono membros do anel e R2*3 em átomos de nitrogênio membros do anel.
[0109] Realização 9. Um composto da Realização 8 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0110] Realização 9a. Um composto da Realização 9 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 2 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a.
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27/163 [0111] Realização 9b. Um composto da Realização 9 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 1 substituinte independentemente selecionado a partir de R2a.
[0112] Realização 9c. Um composto da Realização 9 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a.
[0113] Realização 9d. Um composto da Realização 9 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a.
[0114] Realização 9e. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 9 em que Q2 é um anel de fenila substituído com dois substituintes de R2a ligados em uma posição orto e posição para (em relação à conexão do anel de Q2 relacionado ao remanescente da Fórmula 1).
[0115] Realização 9f. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 9 em que Q2 é um anel de fenila substituído com dois substituintes de R3a ligados em ambas as posições orto (em relação à conexão do anel de Q2 relacionado ao remanescente da Fórmula 1).
[0116] Realização 9g. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 9 em que Q2 é um anel de fenila substituído com três substituintes de R3a ligados em ambas a posição orto e posição para (em relação à conexão do anel de Q2 relacionado ao remanescente da Fórmula 1).
[0117] Realização 10. Um composto da Realização 8 em que Q2 é um anel de piridinila opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0118] Realização 11. Um composto da Realização 10 em que Q2 é um anel de piridinila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
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28/163 [0119] Realização 12. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 11 em que quando Q2 é um anel heterocíclico completamente insaturado com 6 membros (por exemplo, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila), então Q2 é substituído com pelo menos um substituinte de R2a ligado em uma posição orto (em relação à conexão do anel de Q2 relacionado ao remanescente da Fórmula 1).
[0120] Realização 13. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 12 em que quando Q1 e Q2 são, cada um, uma fenila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a, então um anel é substituído com 2 a 3 substituintes e o anel é substituído com 1 a 3 substituintes.
[0121] Realização 14. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 12 em que, quando Q1 e Q2 são, cada um, um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a, então um anel é substituído com 2 a 3 substituintes e o outro anel é substituído com 1 a 2 substituintes.
[0122] Realização 14a. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 12 em que, quando Q1 e Q2 são, cada um, um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a, então um anel é substituído com 3 substituintes e o outro anel substituído com 2 substituintes.
[0123] Realização 14b. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 12 em que Q1 e Q2 são ambos um anel de fenila substituído com 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a.
[0124] Realização 15. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 14b em que R1 é alquila C1-C2, -CH2F, -CH2CI ou ciclopropila.
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29/163 [0125] Realização 16. Um composto da Realização 15 em que R1 é metila, -CH2F ou -CH2CI.
[0126] Realização 17. Um composto da Realização 16 em que R1 é metila.
[0127] Realização 18. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 17 em que R2 é H, halogênio, ciano, alquila C1-C2, alquenila C2-C4, halometila, cianometila, hidroximetila, alcoxialquila C2-C3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
[0128] Realização 18a. Um composto da Realização 18 em que R2 é halogênio, ciano, alquila C1-C2, halometila, cianometila, hidroximetila, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
[0129] Realização 18b. Um composto da Realização 18a em que R2 é halogênio, ciano, alquila C1-C2, halometila, cianometila, hidroximetila ou metóxi.
[0130] Realização 19. Um composto da Realização 18b em que R2 é halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi.
[0131] Realização 20. Um composto da Realização 19 em que R2 é Br, Cl, F, ciano, metila ou metóxi.
[0132] Realização 20a. Um composto da Realização 20 em que R2 é Br, Cl, metila ou metóxi.
[0133] Realização 20b. Um composto da Realização 20a em que R2 é Br, Cl ou metóxi.
[0134] Realização 21. Um composto da Realização 20a em que
R2 é metila.
[0135] Realização 22. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 21 em que cada R2a é independentemente halogênio, ciano, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, ciclopropila, alcóxi C1-C2, alquiltio C2-C3, C2-C3 alquilcarbonila ou -U-V-T.
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30/163 [0136] Realização 23. Um composto da Realização 22 em que cada é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila, ciclopropila, metóxi, metiltio, metilcarbonila ou -U-V-T.
[0137] Realização 24. Um composto da Realização 23 em que cada R^a é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi.
[0138] Realização 25. Um composto da Realização 24 em que cada R^a é independentemente halogênio, ciano ou metóxi.
[0139] Realização 26. Um composto da Realização 25 em que cada R^a é independentemente Br, Cl, F, ciano ou metóxi.
[0140] Realização 27. Um composto da Realização 26 em que cada é independentemente Cl ou F.
[0141] Realização 28. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 27 em que cada U é independentemente O, N(R10) ou uma ligação direta.
[0142] Realização 29. Um composto da Realização 28 em que cada R10 é independentemente H ou metila.
[0143] Realização 30. Um composto da Realização 28 em que cada U é independentemente O, NH ou uma ligação direta.
[0144] Realização 31. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 30 em que cada V é independentemente alquileno C1-C4, em que até 1 átomo de carbono é selecionado a partir de C(=O).
[0145] Realização 32. Um composto da Realização 31 em que cada V é independentemente alquileno C1-C3.
[0146] Realização 33. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 32 em que cada T é independentemente
N(R11a)(Rl1b) ou or12.
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31/163 [0147] Realização 34. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 33 em que cada R11a e R1113 é independentemente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.
[0148] Realização 35. Um composto da Realização 34 em que cada R11a e R^ b é independentemente H ou metila.
[0149] Realização 36. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 35 em que cada R12 é independentemente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.
[0150] Realização 37. Um composto da Realização 36 em que cada R12 é independentemente H, metila ou halometila.
[0151] Realização 38. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 37 em que cada R213 é independentemente ciano, alquila C1-C2, ciclopropila ou alcoxialquila C2-C3.
[0152] Realização 39. Um composto da Realização 38 em que cada R213 é metila.
[0153] Realização 40. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 39 em que R4 é halogênio ou -SChN.
[0154] Realização 41. Um composto da Realização 40 em que R4 é -SCeN.
[0155] Realização 42. Um composto da Realização 40 em que R4 é halogênio.
[0156] Realização 43. Um composto da Realização 42 em que R4 é Br, Cl ou F.
[0157] Realização 44. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 39 em que R4 é -OR7.
[0158] Realização 45. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 44 em que R4 é Br, Cl, F, -OR7 ou -SChN.
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32/163 [0159] Realização 46. Um composto da Realização 45 em que R4 é Br, Cl, F ou -OR7.
[0160] Realização 47. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 46 em que R5 é H ou metila.
[0161] Realização 48. Um composto da Realização 47 em que é H.
[0162] Realização 49. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 48 em que R7 é H, alquila C1-C3, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C3, ciclopropila, cianoalquila C2-C3, alcoxialquila C2-C6, S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9.
[0163] Realização 50. Um composto da Realização 49 em que R7 é H, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, ciclopropila, cianoalquila C2-C3, S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9.
[0164] Realização 51. Um composto da Realização 50 em que R7 é H, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9.
[0165] Realização 52. Um composto da Realização 51 em que R7 é H, metila ou -C(=W)R9.
[0166] Realização 53. Um composto da Realização 52 em que R7 é H ou metila.
[0167] Realização 54. Um composto da Realização 53 em que R7 é H.
[0168] Realização 55. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 54 em que R9 é metila ou metóxi.
[0169] Realização 56. Um composto da Realização 55 em que R9 é metila.
[0170] Realização 57. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 56 em que W é O.
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33/163 [0171] Realização 58. Um composto da Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 até 57 em que M1 é Na ou K.
[0172] Realização 59. Um composto da Realização 58 em que M1 é Na.
[0173] As Realizações desta invenção, incluindo as Realizações 1 a 59 acima, assim como quaisquer outras realizações descritas no presente documento, podem ser combinadas de qualquer maneira, e as descrições de variáveis nas realizações pertencem não apenas aos compostos da Fórmula 1, mas também aos compostos de partida e compostos intermediários úteis para preparar os compostos da Fórmula 1. Além disso, as realizações desta invenção, incluindo as Realizações 1 a 59 acima, assim como quaisquer outras realizações descritas no presente documento, e qualquer combinação das mesmas, pertence às composições e métodos da presente invenção.
[0174] As combinações das Realizações 1 a 59 são ilustradas por:
[0175] Realização A. Um composto da Fórmula 1 em que [0176] Q1 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a;
[0177] Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a; ou um anel de pirazolila, imidazolila, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, sendo cada anel opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a em átomos de carbono membros do anel e R213 em átomos de nitrogênio membros do anel;
[0178] R1 é alquila C1-C2, -CH2F, -CH2CI ou ciclopropila;
[0179] R2 é H, halogênio, ciano, alquila C1-C2, alquenila C2-C4, halometila, cianometila, hidroximetila, alcoxialquila C2-C3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2;
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34/163 [0180] cada R3a é independentemente halogênio, ciano, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, ciclopropila, alcóxi C1-C2, alquiltio C2-C3, C2-C3 alquilcarbonila ou -U-V-T;
[0181] cada R3·3 é independentemente ciano, alquila C1-C2, ciclopropila ou alcoxialquila C2-C3;
[0182] R4 é Br, Cl, F, -OR7 ou -SCeN;
[0183] R3 é H ou metila;
[0184] R7 é H, alquila C1-C3, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C3, ciclopropila, cianoalquila C2-C3, alcoxialquila C2-C6, -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R3;
[0185] R3 é metila ou metóxi;
[0186] cada U é independentemente O, N(R13) ou uma ligação direta;
[0187] cada R13 é independentemente H ou metila;
[0188] cada V é independentemente alquileno C1-C3, em que até 1 átomo de carbono é selecionado a partir de C(=O);
[0189] cadaT é independentemente N(R11a)(R11l3) ou OR12;
[0190] cada R11a e R11lí é independentemente H ou metila;
[0191] cada R12 é independentemente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6;
[0192] Wé O; e [0193] M1 é Na ou K.
[0194] Realização B. Um composto da Realização A em que [0195] Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a; ou um anel de pirazolila, imidazolila ou anel de piridinila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a em átomos de carbono membros do anel e R3*3 em átomos de nitrogênio membros do anel;
[0196] R1 é metila, -CH2F ou -CH2CI;
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35/163 [0197] R2 é halogênio, ciano, alquila C1-C2, halometila, cianometila, hidroximetila, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2;
[0198] cada R2a é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila, ciclopropila, metóxi, metiltio, metilcarbonila ou -U-V-T;
[0199] cada R213 é metila;
[0200] R4 é Br, Cl, Fou -OR7;
[0201] R7 é H, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, -S(=O)2OM1 ou C(=W)R9;
[0202] cada U é independentemente O, NH ou uma ligação direta; [0203] cada V é alquileno C1-C3; e [0204] cada R12 é independentemente H, metila ou halometila. [0205] Realização C. Um composto da Realização B em que [0206] Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a;
[0207] R1 é metila;
[0208] R2 é halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi;
[0209] cada R2a é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi;
[0210] R4 é-OR7;
[0211] R5 é H;
[0212] R7 é H, metila ou -C(=W)R9; e [0213] R9 é metila.
[0214] Realização D. Um composto da Realização C em que [0215] R2 é Br, Cl, metila ou metóxi;
[0216] cada R2a é independentemente halogênio, ciano ou metóxi; e [0217] R7 é H.
[0218] Realização E. Um composto da Realização D em que
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36/163 [0219] R2 metila;
[0220] cada R2a é independentemente Br, Cl, F, ciano ou metóxi; e [0221] um dentre Q1 e Q2 é substituído com 2 a 3 substituintes e o outro de Q1 e Q2 é substituído com 1 a 2 substituintes.
[0222] Realizações específicas incluem compostos da Fórmula 1 selecionados a partir do grupo que consiste em:
[0223] a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0224] (aS)-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0225] (a/7)-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0226] a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1Hpirazol-4-metanol;
[0227] (aS)-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0228] (σ/?)-α-(2-οΙθΓθ-4-ίΙυοΓθίβηΙΙ)-5-(2,6-ίΙυοΓθίβηΙΙ)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0229] a,5-bis(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4metanol;
[0230] 5-(2-bromofenil)-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1Hpirazol-4-metanol;
[0231] a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-diclorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-metanol;
[0232] a-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-5-(2,4,6-trifluorofenil)1 /-/-pirazol-4-metanol;
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37/163 [0233] a-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(2,6-diclorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-metanol;
[0234] a-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-fluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0235] 3-bromo-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-a-(2,4-difluorofenil)-1metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0236] 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-a-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1Hpirazol-4-metanol;
[0237] 5-(2,4-diclorofenil)-a-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-metanol;
[0238] 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1Hpirazol-4-metanol;
[0239] a-(2,4-difluorofenil)-5-(2,6-diclorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-metanol;
[0240] 4-[4-[(2,4-difluorofenil)hidroximetil]-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-5il]-3,5-difluorobenzonitrila;
[0241] 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2,4-diclorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-metanol;
[0242] 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2,6-diclorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-metanol;
[0243] 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-a-(2,4,6-trifluorofenil)1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0244] 5-(2-bromo-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-a-(2,4,6-trifluorofenil)1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0245] 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0246] 3-bromo-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)-1metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
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38/163 [0247] 3-cloro-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)-1 -metil1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0248] a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)-3-metóxi-1metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0249] a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-metóxi-1metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0250] 5-(2,6-difluorofenil)-a-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-metóxi-1metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0251 ] a-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-(2,6-difluorofenil)-3-metóxi-1 metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0252] 5-(2,6-difluorofenil)-3-metóxi-a-(4-metóxi-2-metilfenil)-1metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0253] 5-(2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-metóxi1 -metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0254] 3-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-a-(4-metóxi-2-metilfenil)-1-metil1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0255] 3-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-a-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1metil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
[0256] 3-cloro-a-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-(2,6-difluorofenil)-1-metil1 /-/-pirazol-4-metanol; e [0257] 3-bromo-5-(2,6-difluorofenil)-a-(4-metóxi-2-metilfenil)-1metil-1 /-/-pirazol-4-metanol.
[0258] Conforme notado na Descrição Resumida da invenção, essa invenção é também direcionada a um composto da Fórmula 1A. As Realizações da Fórmula 1A incluem aquelas descritas na Descrição Resumida da invenção, assim como as Realizações abaixo. Nas Realizações a seguir, a Fórmula 1A inclui estereoisômeros, /V-óxidos e sais dos mesmos, e a referência a “um composto da Fórmula 1 A” inclui as definições de substituintes
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39/163 especificadas na Descrição Resumida da invenção, exceto se adicionalmente definidas nas Realizações.
[0259] Realização A1. Um composto da Fórmula 1A em que Q1 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0260] Realização A2. Um composto da Realização A1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 2 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0261] Realização A3. Um composto da Realização A1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 1 substituinte independentemente selecionado a partir de R2a.
[0262] Realização A4. Um composto da Realização A1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0263] Realização A5. Um composto da Realização A1 em que Q1 é um anel de fenila substituído com 3 substituintes selecionados a partir de R3a.
[0264] Realização A6. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A5 em que Q1 é um anel de fenila substituído com pelo menos um substituinte de ligado em uma posição orto (em relação à conexão do anel de Q1 relacionado ao remanescente da Fórmula
1A).
[0265] Realização A7. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A6 em que Q1 é um anel de fenila substituído com dois substituintes de R3a ligados em uma posição orto e posição para (em relação à conexão do anel de Q1 relacionado ao remanescente da Fórmula
1A).
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40/163 [0266] Realização A8. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A6 em que Q1 é um anel de fenila substituído com dois substituintes de R3a ligados em ambas as posições orto (em relação à conexão do anel de Q1 relacionado ao remanescente da Fórmula 1 A). Realização A9. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A6 em que Q1 é um anel de fenila substituído com três substituintes de R2a ligados em ambas a posição orto e a posição para (em relação à conexão do anel de Q1 relacionado ao remanescente da Fórmula 1A).
[0267] Realização A10. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A9 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a; ou um anel de pirazolila, imidazolila, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, sendo cada anel opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a em átomos de carbono membros do anel e R2*3 em átomos de nitrogênio membros do anel.
[0268] Realização A11. Um composto da Realização A10 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a; ou um anel de pirazolila, imidazolila ou piridinila, sendo cada anel opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a em átomos de carbono membros do anel e R2*3 em átomos de nitrogênio membros do anel.
[0269] Realização A12. Um composto da Realização A11 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0270] Realização A13. Um composto da Realização A12 em que
Q2 é um anel de fenila substituído com 2 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
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41/163 [0271] Realização A14. Um composto da Realização A13 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 1 substituinte independentemente selecionado a partir de R2a.
[0272] Realização A15. Um composto da Realização A13 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0273] Realização A16. Um composto da Realização A13 em que Q2 é um anel de fenila substituído com 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a.
[0274] Realização A17. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A16 em que Q2 é um anel de fenila substituído com dois substituintes de R2a ligados em uma posição orto e a posição para (em relação à conexão do anel de Q2 relacionado ao remanescente da Fórmula 1 A).
[0275] Realização A18. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A17 em que Q2 é um anel de fenila substituído com dois substituintes de R3a ligados em ambas as posições orto (em relação à conexão do anel de Q2 relacionado ao remanescente da Fórmula 1 A).
[0276] Realização A19. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A18 em que Q2 é um anel de fenila substituído com três substituintes de R3a ligados em ambas a posição orto e posição para (em relação à conexão do anel de Q2 relacionado ao remanescente da Fórmula 1A).
[0277] Realização A20. Um composto da Realização A11 em que
Q2 é um anel de piridinila opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a.
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42/163 [0278] Realização A21. Um composto da Realização A20 em que Q2 é um anel de piridinila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a.
[0279] Realização A22. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A21 em que quando Q2 é um anel heterocíclico completamente insaturado com 6 membros (por exemplo, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila), então Q2 é substituído com pelo menos um substituinte de R2a ligado em uma posição orto (em relação à conexão do anel de Q2 relacionado ao remanescente da Fórmula 1 A).
[0280] Realização A23. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A22 em que, quando Q1 e Q2 são, cada um, um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a, então um anel é substituído com 2 a 3 substituintes e o outro anel substituído com 1 a 3 substituintes.
[0281] Realização A24. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A23 em que, quando Q1 e Q2 são, cada um, um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a, então um anel é substituído com 2 a 3 substituintes e o outro anel é substituído com 1 a 2 substituintes.
[0282] Realização A25. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A24 em que, quando Q1 e Q2 são, cada um, um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a, então um anel é substituído com 3 substituintes e o outro anel é substituído com 2 substituintes.
[0283] Realização A26. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A25 em que Q1 e Q2 são ambos um anel de fenila substituído com 2 substituintes independentemente selecionados a partir de
R3a.
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 56/183
43/163 [0284] Realização A27. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A26 em que X é O, S, N(R2) ou C(=O).
[0285] Realização A28. Um composto da Realização A27 em que X é O, NH ou C(=O).
[0286] Realização A29. Um composto da Realização A27 em que
X é N(R6).
[0287] Realização A29a. Um composto da Realização A29 em que X é NH.
[0288] Realização A30. Um composto da Realização A28 em que
XéO.
[0289] Realização A31. Um composto da Realização A28 em que
X é C(=O).
[0290] Realização A32. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A31 em que R1 é alquila C1-C2, -CH2F, -CH2CI ou ciclopropila.
[0291] Realização A33. Um composto da Realização A32 em que R1 é metila, -CH2F ou -CH2CI.
[0292] Realização A34. Um composto da Realização A33 em que
R1 é metila.
[0293] Realização A35. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A34 em que R2 é H, halogênio, ciano, alquila C1C2, alquenila C2-C4, halometila, cianometila, hidroximetila, alcoxialquila C2-C3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
[0294] Realização A36. Um composto da Realização A35 em que
R2 é halogênio, ciano, alquila C1-C2, halometila, cianometila, hidroximetila, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
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44/163 [0295] Realização A37. Um composto da Realização A36 em que R2 é halogênio, ciano, alquila C1-C2, halometila, cianometila, hidroximetila ou metóxi.
[0296] Realização A38. Um composto da Realização A37 em que R2 é halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi.
[0297] Realização A39. Um composto da Realização A38 em que R2 é Br, Cl, F, ciano, metila ou metóxi.
[0298] Realização A40. Um composto da Realização A39 em que R2 é Br, Cl, metila ou metóxi.
[0299] Realização A41. Um composto da Realização A40 em que
R2 é metila.
[0300] Realização A42. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A41, em que cada R2a é independentemente halogênio, ciano, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, ciclopropila, alcóxi C1-C2, alquiltio C2-C3, alquilcarbonila C2-C3 ou -U-V-T.
[0301] Realização A43. Um composto da Realização A42 em que cada R2a é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila, ciclopropila, metóxi, metiltio, metilcarbonila ou -U-V-T.
[0302] Realização A44. Um composto da Realização A43 em que cada R2a é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi.
[0303] Realização A45. Um composto da Realização A44 em que cada R2a é independentemente halogênio, ciano ou metóxi.
[0304] Realização A46. Um composto da Realização A45 em que cada R2a é independentemente Br, Cl, F, ciano ou metóxi.
[0305] Realização A47. Um composto da Realização A46 em que cada R2a é independentemente Cl ou F.
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45/163 [0306] Realização A48. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A47, em que cada U é independentemente O, N(R10) ou uma ligação direta.
[0307] Realização A49. Um composto da Realização A48 em que cada R10 é independentemente H ou metila.
[0308] Realização A50. Um composto da Realização A48 em que cada U é independentemente O, NH ou uma ligação direta.
[0309] Realização A51. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A50, em que cada V é independentemente alquileno C1-C4, em que até 1 átomo de carbono é selecionado a partir de C(=O).
[0310] Realização A52. Um composto da Realização A51 em que cada V é independentemente alquileno C1-C3.
[0311] Realização A53. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A52 em que cada T é independentemente N(R11a)(Rl1b) ou or12.
[0312] Realização A54. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A53 em que cada R11a e R1113 é independentemente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.
[0313] Realização A55. Um composto da Realização A54 em que cada R11a e R11 b é independentemente H ou metila.
[0314] Realização A56. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A55, em que cada R12 é independentemente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.
[0315] Realização A57. Um composto Realização A56 em que cada R12 é independentemente H, metila ou halometila.
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46/163 [0316] Realização A58. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A57 em que cada R213 é independentemente ciano, alquila C1-C2, ciclopropila ou alcoxialquila C2-C3.
[0317] Realização A59. Um composto da Realização A58 em que cada R213 é metila.
[0318] Realização A60. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A59, em que é H, hidróxi, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcoxialquila C2-C3, -CH(=O), -OR7, -OS(=O)2M1, -S(=O)nR^ ou -C(=W)R9.
[0319] Realização A61. Um composto da Realização A60 em que r6 é H, metila, halometila ou -OR7.
[0320] Realização A62. Um composto da Realização A61 em que r6 é H.
[0321] Realização A63. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A62 em que R7 é H, alquila C1-C3, alquenila C2Οβ, haloalquila C1-C3, ciclopropila, cianoalquila C2-C3, alcoxialquila C2-C6, S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9.
[0322] Realização A64. Um composto da Realização A63 em que R7 é H, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, ciclopropila, cianoalquila C2-C3, S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9.
[0323] Realização A65. Um composto da Realização A64 em que R7 é H, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9.
[0324] Realização A66. Um composto da Realização A65 em que R7 é H, metila ou -C(=W)R9.
[0325] Realização A67. Um composto da Realização A66 em que R7 é H ou metila.
[0326] Realização A68. Um composto da Realização A67 em que
R7 é H.
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47/163 [0327] Realização A69. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A68, em que é metila.
[0328] Realização A70. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A69 em que é metila ou metóxi.
[0329] Realização A71. Um composto da Realização A70 em que r9 é metila.
[0330] Realização A72. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A72 em que W é O.
[0331] Realização A73. Um composto da Fórmula 1A ou qualquer uma das Realizações A1 até A72 em que M1 é Na ou K.
[0332] Realização A74. Um composto da Realização A73 em que
M1 é Na.
[0333] As Realizações desta invenção, incluindo as Realizações A1 a A74 acima, assim como quaisquer outras realizações descritas no presente documento, podem ser combinadas em qualquer modo, e as descrições das variáveis nas realizações pertencem não apenas aos compostos da Fórmula 1A, mas também aos compostos de partida e compostos intermediários úteis para preparar os compostos da Fórmula 1A. Além disso, as realizações desta invenção, incluindo as Realizações A1 a A74 acima, assim como quaisquer outras realizações descritas no presente documento, e qualquer combinação das mesmas, pertencem às composições e métodos da presente invenção.
[0334] As combinações das Realizações A1 a A74 são ilustradas por:
[0335] Realização F. Um composto da Fórmula 1A em que [0336] Q1 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R^3;
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48/163 [0337] Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a; ou um anel de pirazolila, imidazolila, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, sendo cada anel opcionalmente substituído com até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a em átomos de carbono membros do anel e R213 em átomos de nitrogênio membros do anel;
[0338] X é O, S, N(R6) ou C(=O);
[0339] R1 é alquila C1-C2, -CH2F, -CH2CI ou ciclopropila;
[0340] R2 é H, halogênio, ciano, alquila C1-C2, alquenila C2-C4, halometila, cianometila, hidroximetila, alcoxialquila C2-C3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2;
[0341] cada R2a é independentemente halogênio, ciano, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, ciclopropila, alcóxi C1-C2, alquiltio C2-C3, alquilcarbonila C2-C3 ou -U-V-T;
[0342] cada R213 é independentemente ciano, alquila C1-C2, ciclopropila ou alcoxialquila C2-C3;
[0343] R6 é H, hidróxi, -CH(=O), alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcoxialquila C2-C3, -OR7, -S(=O)2OM1, -S(=O)nR8 ou -C(=W)R9;
[0344] R7 é H, alquila C1-C3, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C3, ciclopropila, cianoalquila C2-C3, alcoxialquila C2-C6, -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9;
[0345] R8 é metila;
[0346] R9 é metila ou metóxi;
[0347] cada U é independentemente O, N(R10) ou uma ligação direta;
[0348] cada R1 θ é independentemente H ou metila;
[0349] cada V é independentemente alquileno C1-C3, em que até átomo de carbono é selecionado a partir de C(=O);
[0350] cada T é independentemente N(R11a)(R11l3) ou OR12;
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49/163 [0351 ] cada R11 a e R11 b é independentemente H ou metila; [0352] cada R12 é independentemente H, alquila C1-C6 ou haloalquila Ο-Οβ;
[0353] W é O; e [0354] M1 é Na ou K.
[0355] Realização G. Um composto da Realização F em que [0356] Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a; ou um anel de pirazolila, imidazolila ou piridinila, sendo cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a em átomos de carbono membros do anel e R3b em átomos de nitrogênio membros do anel;
[0357] R1 é metila, -CH2F ou -CH2CI;
[0358] R2 é halogênio, ciano, alquila C1-C2, halometila, cianometila, hidroximetila, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2;
[0359] cada R2a é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila, ciclopropila, metóxi, metiltio, metilcarbonila ou -U-V-T;
[0360] cada R213 é metila;
[0361] R6 é H, metila, halometila ou -OR7;
[0362] R7 é H, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, -S(=O)2OM1 ou C(=W)R9;
[0363] cada U é independentemente O, NH ou uma ligação direta; [0364] cada V é alquileno C1-C3; e [0365] cada R12 é independentemente H, metila ou halometila. [0366] Realização H. Um composto da Realização G em que [0367] Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3a;
[0368] R1 é metila;
[0369] R2 é halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi;
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50/163 [0370] cada R2a é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi;
[0371] R7 é H, metila, ou -C(=W)R9; e [0372] R9 é metila.
[0373] Realização I. Um composto da Realização H em que [0374] Xé O, S, NHou C(=O);
[0375] R2 é Br, Cl, metila ou metóxi; e [0376] cada R2a é independentemente halogênio, ciano ou metóxi.
[0377] Realização J. Um composto da Realização I em que [0378] R2 é metila;
[0379] cada R2a é independentemente Br, Cl, F, ciano ou metóxi; e [0380] um dentre Q1 e Q2 é substituído com 2 a 3 substituintes e o outro de Q1 e Q2 é substituído com 1 a 2 substituintes.
[0381] As Realizações específicas incluem compostos da Fórmula 1A selecionados a partir do grupo que consiste em:
[0382] 5-(2-cloro-4-metoxifenil)-4-(2,4-difluorofenóxi)-1,3-dimetil1/-/-pirazol;
[0383] 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol;
[0384] 3-cloro-4-[4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol5-il]benzonitrila;
[0385] 4-[[5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4il]amino]-3,5-difluorobenzonitrila;
[0386] A/,5-bis(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4amina;
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51/163 [0387] 3-cloro-4-[[5-(2-cloro-4-f luorof enil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4il]oxi]benzonitrila;
[0388] 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-/V-(2,4-diclorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-amina;
[0389] 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-/V-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-amina;
[0390] 4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-5-(2,4-difluorofenil)-1 -metil-1 Hpirazol-3-carbonitrila;
[0391 ] /V-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-amina;
[0392] /V-(2,4-diclorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1Hpirazol-4-amina; e [0393] [5-(2,4-diclorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4-il](2,4difluorofenil)metanona.
[0394] São destacados compostos da Fórmula 1 e Fórmula 1A (incluindo todos os estereoisômeros), /V-óxidos, e sais dos mesmos (incluindo, mas não limitados às Realizações 1 a 59 e A1 a A74 acima) em que R2 é halogênio, ciano, alquila C1-C2, halometila, cianometila, hidroximetila, ciclopropila, halociclopropila, metiltio ou metóxi.
[0395] São adicionalmente destacados compostos da Fórmula 1 e Fórmula 1A (incluindo todos os estereoisômeros), /V-óxidos, e sais dos mesmos (incluindo, mas não limitados às Realizações 1 a 59 e A1 a A74 acima) em que R7 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6, cianoalquila C2-C6, -CH(=O), -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9.
[0396] Adicionalmente, são destacados compostos da Fórmula 1 e Fórmula 1A (incluindo todos os estereoisômeros), /V-óxidos, e sais dos mesmos (incluindo, mas não limitados às Realizações 1 a 59 e A1 a A74
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52/163 acima) em que, quando cada Q1 e Q2 é um anel de fenila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a, então Q2 é substituído com pelo menos um substituinte de R2a em uma posição orto.
[0397] Também são destacados compostos da Fórmula 1 (incluindo todos os estereoisômeros), /V-óxidos, e sais dos mesmos (incluindo, mas não limitados às Realizações 1 a 59 acima) em que R4 é halogênio, -OR7.
[0398] Esta invenção fornece uma composição fungicida que compreende um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 1A (incluindo todos os estereoisômeros, /V-óxidos, e sais dos mesmos), e pelo menos outro fungicida. Destaca-se que as realizações de tais composições são composições que compreendem um composto que corresponde a qualquer uma das realizações compostas descritas acima.
[0399] Esta invenção fornece uma composição fungicida que compreende um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 1A (incluindo todos os estereoisômeros, /V-óxidos, e sais dos mesmos) (isto é, em uma quantidade eficaz como fungicida), e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos. Destaca-se que as realizações de tais composições são composições que compreendem um composto que corresponde a qualquer uma das realizações compostas descritas acima.
[0400] Esta invenção fornece um método para controlar doenças de planta causadas por patógenos de planta fúngicos que compreende aplicar à planta ou porção da mesma, ou à semente da planta, uma quantidade eficaz como fungicida de um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 1A (incluindo todos os estereoisômeros, /V-óxidos, e sais dos mesmos). Destaca-se que as realizações de tais métodos são métodos que compreendem aplicar uma quantidade eficaz como fungicida de um composto que corresponde a qualquer uma das realizações compostas descritas acima. São particularmente
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53/163 destacadas as realizações em que os compostos são aplicados como composições desta invenção.
[0401] Um ou mais dos seguintes métodos e variações, conforme descrito nos Esquemas 1 a 9 pode ser usado para preparar os compostos da Fórmula 1 e compostos da Fórmula 1A. As definições de Q1, Q2, R1, R2, R4, R5 e X nos compostos das Fórmulas 1 a 17 abaixo são conforme definido acima na Descrição Resumida da invenção, exceto se citado o contrário.
[0402] Certos compostos da Fórmula 1 e Fórmula 1A podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 1. Nesse método, um composto da Fórmula 2 é primeiro tratado com um agente organometálico da Fórmula 3 tal como uma base de alquil-lítio (por exemplo, n-butilítio, s-butilítio ou diisopropilamida de lítio) ou um reagente de Grignard em um solvente como tolueno, éter etílico, tetraidrofurano ou dimetoximetano em temperaturas na faixa de cerca de -78 °C a temperatura do meio ambiente. Ânions da Fórmula 2a (isto é, intermediários metalados da Fórmula 2 gerados in situ) são então colocados em contato com um eletrófilo das Fórmulas 4 ou 5. O uso e escolha de um eletrófilo apropriado das Fórmulas 4 ou 5 dependerá do composto da Fórmula 1 ou Fórmula 1A desejado, e será aparente a um indivíduo versado em síntese química. Por exemplo, aldeídos da Fórmula Q1CHO fornecem compostos da Fórmula 1 em que R4 é OH e R^ é H; cloretos de benzoíla da Fórmula Q1C(=O)CI ou benzamidas da Fórmula Q1C(=O)N(Me)OMe fornecem compostos Fórmula 1A em que X é C(=O), clorossulfetos da Fórmula Q1SCI ou dissulfetos da Fórmula de Q1S-S-Q1 fornecem compostos Fórmula 1A em que X é S, e nitrobenzenos da Fórmula Q^N(=O) fornecem compostos Fórmula 1A em que X é N(OH). Nos casos em que o eletrófilo é Q1C(=O)CI, a adição de um segundo agente organometálico, como cloreto de zinco, brometo de zinco ou um sal de cobre monovalente, como iodeto de cobre(l) ou cianeto de cobre(l) antes da adição do eletrófilo promove reatividade. Há ampla variedade
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54/163 de métodos gerais descritos na literatura sintética para reações de metalação/alquilação que podem ser prontamente adaptadas para preparar compostos da presente invenção. Na presente divulgação, o Exemplo 4, Etapa D, Exemplo 6 e Exemplo 9, Etapa E ilustram o método do Esquema 1.
Esquema 1
Brorl,
CT
Figure BR112013004835B1_D0010
'kR
R*
R-M em que R e alquila e
MisLi. MrCI ouM^r
M
Figure BR112013004835B1_D0011
X
2a
R‘
Figure BR112013004835B1_D0012
Q-X-L em que L é um grupo de saída [por exemplo, OI, Br, I, p-toluenossulfonato, metanossulfonato ou triflu oro meta π o ssulfo nato)
Figure BR112013004835B1_D0013
IA em que X é S; X‘(OH) nut(=O) [0403] Eletrófilos das Fórmulas 4 e 5 são comercialmente disponíveis e podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. Os compostos da Fórmula 2 são conhecidos e podem ser preparados pelo método divulgado no Esquema 3 abaixo, e por uma variedade de métodos divulgados na literatura química.
[0404] Conforme mostrado no Esquema 2, os compostos da Fórmula 1a (isto é, Fórmula 1 em que R4 é OH e R5 é H) podem ser reduzidos para fornecer os compostos de cetônicos da Fórmula 1Aa (isto é, Fórmula 1A em que X é C(=O)) com o uso de técnicas de redução padrão. Condições de reação típicas envolvem o contato de um agente de redução com base em boro, como borohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio, com o composto da Fórmula 1Aa em um solvente, como álcoois inferiores ou tetraidrofurano. Outras técnicas conhecidas àqueles versados na técnica também podem ser empregadas. Para referências relevantes, consulte, por
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55/163 exemplo, Organic Letters 2009, 11, 1.659 a 1.662, Journal of the American Chemical Society 2006, 128, 9.998 a 9.999, e Acta Chemica Scandinavica 1991, 45, 925 a 929. Adicionalmente, os Exemplos 8 e 11 ilustram a preparação de um composto da Fórmula 1a a partir da cetona correspondente da Fórmula 1Aa.
Esquema 2 o
Figure BR112013004835B1_D0014
lAa agente redutor
Figure BR112013004835B1_D0015
la [0405] Conforme mostrado no Esquema 3, compostos cetônicos da Fórmula 1Aa (isto é, Fórmula 1A em que X é C(=O)) também podem ser tratados com haletos de alquilmagnésio para fornecer compostos da Fórmula 1b (isto é, Fórmula 1 em que R4 é OH e R3 é alquila C1-C4). Tipicamente, 0 uso de reação executado na presença de cloreto de zinco e em um solvente como éter dietílico ou tetraidrofurano em temperaturas de cerca de 0 a 100 °C (para referências, consulte, por exemplo, Organic Lett. 2009, 11, 1.659 a 1.662, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9.998 a 9.999, e Acta Chemica Scandinavica
1991, 45, 925 a 929).
Esquema 3
Figure BR112013004835B1_D0016
rSisX
Figure BR112013004835B1_D0017
lb [0406] Em uma abordagem alternativa ao método do Esquema 1, os pirazóis da Fórmula 1Aa (isto é, Fórmula 1A em que X é C(=O)) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula 6 com 0 uso de condições de
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56/163 acilação de Friedel-Crafts, conforme ilustrado no Esquema 4. Nesse método, o composto da Fórmula 6 é colocado em contato com um cloreto de ácido da Fórmula 7 na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, cloreto de alumínio, dietil eterato de trifluoreto de boro ou tetracloreto de estanho) em um solvente, como diclorometano, tetracloroetano, ou nitrobenzeno, em temperaturas na faixa entre cerca de 0 a 200 °C. O Exemplo 7 e Exemplo 10, Etapa C presentes ilustram o método do Esquema 4.
Esquema 4
Figure BR112013004835B1_D0018
[0407] Conforme mostrado no Esquema 5, Compostos da Fórmula 1c (isto é, Fórmula 1 em que R4 é OH) podem ser convertidos nos compostos da Fórmula 1d (isto é, Fórmula 1 em que R4 é halogênio) com o uso de uma variedade de condições publicadas na literatura química. Por exemplo, o tratamento de um composto da Fórmula 1c com um agente de fluoração (por exemplo, bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxo-Fluor®), trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), HF-piridina (reagente de Olah) ou tetrafluoreto de enxofre) fornece compostos da Fórmula 1d, em que R4 é F. Para condições de reação, consulte C. J. Wang, Organic Reactions 2005, Vol. 34 (Wiley, Nova Iorque, 1951) Capítulo 2, págs. 319 a 321; adicionalmente, o Exemplo 5 presente ilustra a preparação de um composto da Fórmula 1d em que R4 é F e R5 é H. Os compostos da Fórmula 1d em que R4 é Br podem ser preparados ao tratar o composto correspondente da Fórmula 1c com ácido bromídrico em um solvente, como ácido acético glacial com o uso do método descrito por Beukers et al., Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47(15), 3.707
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57/163 a 3.709. Os compostos da Fórmula 1d em que R4 é Cl podem ser preparados ao tratar o composto correspondente da Fórmula 1c com cloreto de tionila ou pentacloreto de fósforo na presença de uma base, como trietilamina ou piridina, em um solvente, como diclorometano ou piridina a 25 a 110°C. Os compostos da Fórmula 1d em que R4 é I podem ser preparados ao reagir os compostos correspondentes da Fórmula 1c com iodeto de sódio ou iodeto de potássio na presença de BF3-EÍ2O e um solvente de éter como 1,4-dioxano ou com ácido hidroiódico em um solvente como acetonitrila a 25 a 70 °C, de acordo com métodos gerais descritos em Tetrahedron Letters 2001, 42, 951 a 953 e Journal of the American Chemical Society 1965, 87, 539 a 42.
Esquemas
Figure BR112013004835B1_D0019
Reagentel: Deox oFluor®; DΛ3Γ. eti Reagente2: SOCb ou PClj Reagentej; SOBr^ ouPBr^
Reagente 4-: XaI du Kl du HI
Figure BR112013004835B1_D0020
halogênio ê F se o Reagente 1 for usado halogênio ê Cl se d Reagente 2 for usado halogênio ê Br se o Reagente 3 for usado halogênio ê I se o Reagente4 for usado [0408] Conforme mostrado no Esquema 6, intermediários de pirazol da Fórmula 2 são prontamente preparados a partir de pirazóis correspondentes da Fórmula 6 através de tratamento com um agente halogenante. Agentes halogenantes adequados para esse método incluem Nbromossuccinimida (NBS), A/-iodossuccinimida (NIS), bromo, brometo de sódio, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, dicloreto fenilfosfônico ou fosgênio. Nbromossuccinimida (NBS) e A/-iodossuccinimida (NIS) são particularmente úteis. Solventes adequados para essa reação incluem, por exemplo, N,Ndimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, diclorometano, clorofórmio, clorobutano, benzeno, xilenos, clorobenzeno, tetraidrofurano, p-dioxano, acetonitrila, e similares. Opcionalmente, uma base orgânica, como trietilamina,
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58/163 piridina, A/,A/-dimetilanilina, e similares pode ser adicionada. Temperaturas de reação típicas se situam na faixa de cerca de temperatura do meio ambiente até 200°C. Para procedimentos representativos, consulte Czarnocki et al., Synthesis 2006, 17, 2.855 a 2.864; Brana et al., Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 6.843 a 6.854; Liu et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3.086 a 3.100 e Chan et al., Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 4.420 a 4.431. O método do Esquema 6 é também ilustrado no Exemplo 4, Etapa C, Exemplo 3, Etapa C e Exemplo 9, Etapa D.
Esquema 6
Figure BR112013004835B1_D0021
[0409] Conforme mostrado no Esquema 7, compostos da Fórmula 6 podem ser preparados através da reação de um 4-bromo ou 4-iodo pirazol da Fórmula 8 em condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por metal de transição. Nesse método, a reação de um pirazol da Fórmula 8 com um composto da Fórmula Q2-M1 na presença de um catalisador de paládio, cobre ou níquel adequado, confere o composto correspondente da Fórmula 6. Nesse método, os compostos da Fórmula Q2-M1 são ácidos organoborônicos (por exemplo, M1 é B(OH)2), ésteres organoborônicos (por exemplo, M1 é B(OC(CH3)2C(CH3)2O-)), organitrifluoroboratos (por exemplo, M1 é BF3K), reagentes de organotina (por exemplo, M é Sn(n-Bu)3, Sn(Me)3), reagentes de Grignard (por exemplo, M1 é MgBr ou MgCI) ou reagentes organozinco (por exemplo, M1 é ZnBr ou ZnCI). Catalisadores de metal adequados incluem, mas não são limitados a: acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), tetracis(trifenilfostina)paládio(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), dicloro[1,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll), sais de
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59/163 bis(trifenilfosfin)dicloro-níquel(ll) e cobre(l) (por exemplo, iodeto de cobre(l), brometo de cobre(l), cloreto de cobre(l), cianeto de cobre(l) ou triflato de cobre(l)). Condições ótimas para cada reação dependerão do catalisador usado e o contraíon ligado ao reagente de acoplamento (isto é, M1), conforme é entendido por um indivíduo versado na técnica. Em alguns casos, a adição de um ligante como uma fosfina substituído ou um bifosfinoalcano substituído promove a reatividade. Adicionalmente, a presença de uma base, como um álcali carbonato, amina terciária ou fluoreto álcali pode ser necessária para algumas reações envolvendo reagentes de organoboro da Fórmula Q2-M1. Para revisões desse tipo de reação, consulte: E. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2002; N. Miyaura, Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide, Springer, Nova Iorque, 2002; H. C. Brown et al., Organic Synthesis via Boranes, Vol. 3, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl, 2002; Suzuki et al., Chemical Review 1995, 95, 2.457 a 2.483 e Molander et al., Accounts of Chemical Research 2007, 40, 275 a 286. Adicionalmente, o Exemplo 9, Etapa C ilustra a síntese de um composto da Fórmula 6 com o uso do método do Esquema 7.
Esquema 7
Br du I
Figure BR112013004835B1_D0022
Figure BR112013004835B1_D0023
catalisador Pd, Cu ou Ni L
R1
R2 [0410] Altemativamente, conforme mostrado no Esquema 8, os compostos da Fórmula 6 podem ser preparados pela ciclização de enonas da Fórmula 9 com uma hidrazina adequadamente substituída da Fórmula NH2NHR1 e subsequente oxidação de pirazolinas da Fórmula 10. Reagentes de oxidação úteis incluem bromo (para condições, consulte, por exemplo,
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Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2001, 77(1), 21 a 26), enxofre elementar, dióxido de manganês, 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (DDQ), cloranil (para condições, consulte, por exemplo, Russian Journal of Organic Chemistry 2006, 42(8), 1.113 a 1.119) e oxigênio, opcionalmente na presença de um metal catalisador, como acetato de cobalto (para condições, consulte, por exemplo, Tetrahedron 2006, 62(11), 2.492 a 2.496, Chinese Chemical Letters 2008, 19(9), 1.013 a 1.016). Solventes úteis para essa reação incluem A/,A/-dimetilformamida, tetraidrof urano, tolueno, água, diclorometano, tetracloroetano, e misturas desses ou de solventes similares, em temperaturas desde o meio ambiente até 200 °C. A reação de hidrazinas com enonas e a preparação das enonas são bem conhecidas na técnica (consulte, por exemplo, Beríchte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B\ Abhandlungen 1925, 58B, 1.974 a 86, e Journal of the American Chemical Society 1958, 80, 5.524 a 7). Adicionalmente, o Exemplo 4, Etapa B ilustra a síntese de um composto da Fórmula 6 pelo método do Esquema 8.
Esquema 8
Figure BR112013004835B1_D0024
[0411] Conforme mostrado no Esquema 9, compostos da Fórmula 8 podem ser preparados mediante a alquilação do pirazol correspondente da Fórmula 11 com um agente alquilante da Fórmula R1-L, em que L é um grupo de saída como halogênio ou (halo)alquilsulfonato (por exemplo, Cl, Br, I, ptoluenossulfonato, metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato). Os procedimentos gerais para alquilações desse tipo são bem conhecidos na técnica e podem ser prontamente adaptados para preparar compostos da
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61/163 presente invenção. Agentes alquilantes particularmente úteis para preparar compostos da Fórmula 8, em que R1 é metila, são diazometano ou iodometano com o uso de procedimentos gerais conhecidos na técnica, como aqueles descritos em Journal of Heterocyclic Chemistry 1988, 1.307 a 1.310. O Exemplo 9, Etapa B ilustra o método do Esquema 9 para a preparação de um composto da Fórmula 8 em que R1 é metila.
Esquema 9
Figure BR112013004835B1_D0025
Figure BR112013004835B1_D0026
[0412] Os compostos de partida da Fórmula 11 são conhecidos e podem ser preparados por uma variedade de métodos divulgados na literatura química. Para um exemplo específico, consulte o Exemplo 9, Etapa A.
[0413] Conforme mostrado no Esquema 10, os Compostos da Fórmula 1A também podem ser preparados pela reação de compostos da Fórmula 12 (por exemplo, 4-aminopirazóis da Fórmula 12 para X sendo N(R6), 4-hidróxipirazóis (4-pirazolonas) da Fórmula 12 para X sendo O, e 4mercaptopirazóis da Fórmula 12 para X sendo S) com compostos da Fórmula 13, em que L é um grupo de saída como halogênio ou (halo)alquilsulfonato (por exemplo, Cl, Br, I, p-toluenossulfonato, metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato), opcionalmente na presença de um metal catalisador, e em geral na presença de uma base e um solvente aprótico polar, como A/,A/-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Os Compostos da Fórmula 13 nos quais Q1 é um anel de fenila substituído com substituintes atraentes de elétrons reagem com compostos da Fórmula 12 através de deslocamento direto do grupo de saída L do anel de Q1 para fornecer compostos da Fórmula 1A. Tipicamente para esses tipos de reações, L é F ou Cl. Os Compostos da
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Fórmula 13 em que Q1 é fenila não substituída com um substituinte atraente de elétrons, ou em geral, para aprimorar a taxa de reação, rendimento ou pureza de produto, o uso de um metal catalisador (por exemplo, metal ou sal de metal) em quantidades que se situam na faixa de catalítico até superestequiométrico pode facilitar a reação desejada. Tipicamente para essas condições, L é Br ou I ou um sulfonato como -OS(O)2CF3 ou -OS(O)2(CF2)3CF3. Por exemplo, a reação pode ser executada na presença de um metal catalisador como complexos de sal de cobre (por exemplo, Cul com N,N'-dimetiletilenodiamina, prolina ou bipiridila), complexos de paládio (por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)) ou sais de paládio (por exemplo, acetato de paládio) com ligantes como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila ou 2,2'-bis(difenilfosfino) 1 ,Γbinaftaleno, com uma base como carbonato de potássio, carbonato de césio, fenóxido de sódio ou terc-butóxido de sódio, em um solvente como N,Ndimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano ou tolueno, opcionalmente que contém um álcool como etanol. O método do Esquema 10 é ilustrado no Exemplo 1, Etapa C e Exemplo 2, Etapa G.
Esquema 10
Ecr
R
Q^L emque L é F. Cl. Br. I XO2: OSOjCFj
Figure BR112013004835B1_D0027
emque X é O. S ouXfR®) [0414] Os Compostos da Fórmula 12 são comercialmente disponíveis e sua preparação é conhecida na técnica; consulte, por exemplo,
Journal für Praktische Chemie (Liepzig) 1911, 83, 171 a 182 e Journal of the
American Chemical Society 1954, 76, 501 a 503. Adicionalmente, o presente
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63/163 acima para o Esquema 7.
Exemplo 1, Etapas A até B e Exemplo 2, Etapas A até F ilustram os métodos para preparar 4-aminopirazóis da Fórmula 12.
[0415] Conforme ilustrado no Esquema 11, os compostos da Fórmula 1Ab (isto é, Fórmula 1A em que X é NH) também podem ser preparados pela reação de compostos da Fórmula 14 com compostos da Fórmula 15 em condições catalisadas por metal similares àquelas descritas
Esquema 11
Figure BR112013004835B1_D0028
R'
Figure BR112013004835B1_D0029
lAb em que L é Br. I. OSOiCrF-s. etc [0416] Compostos da Fórmula 14 são conhecidos e podem ser preparados pelo método divulgado no Esquema 6, e por uma variedade de métodos divulgados na literatura química.
[0417] Conforme mostrado no Esquema 12, compostos da Fórmula 1A também podem ser preparados por reação de um pirazol de 5-bromo ou 5-iodo da Fórmula 16 com um composto organometálico da Fórmula 17 em condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por metal de transição análogas àquelas descritas para o Esquema 7, [0418] A reação de um pirazol da Fórmula 16 com um reagente de ácido borônico, trialquilestanho, zinco ou organomagnésio da Fórmula 16 na presença de um catalisador de paládio ou de níquel e opcionalmente um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, dibenzilidenoacetona, diciclohexil(2’,6’dimetoxi[1,1 ’-bifenil]-2-il)fosfina) e uma base, se necessário, banca o composto correspondente da Fórmula 1A. Por exemplo, um composto da Fórmula 17 em que M é B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O)), B(O-/-Pr)3 Li reage com um 5Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 77/183
64/163 bromo- ou 5-iodopirazol da Fórmula 16 na presença de diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) e base aquosa como carbonato de sódio ou hidróxido de potássio, em solventes como as 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno ou álcool etílico, ou em condições anidras com o uso de um ligante como óxido de fosfina ou ligante de fosfito (por exemplo, difenilfosfina) e fluoreto de potássio em um solvente como 1,4-dioxano para fornecer o composto correspondente da Fórmula 1A (para referências, ver Angewandte Chemie, International Edition 2008, 47(25), 4.695 a 4.698 e Journal of the American Chemical Society 2010, /32(40), 14.073 a 14.075). O método do
Esquema 12 é ilustrado no Exemplo 3, Etapa D.
Esquema 12
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Figure BR112013004835B1_D0031
IA [0419] Compostos da Fórmula 16 podem ser preparados via métodos de halogenação análogos àqueles descritos para o Esquema 6, e ilustrados no Exemplo 3, Etapa C.
[0420] Será reconhecido por aquele versado na técnica que vários grupos funcionais podem ser convertidos em outros para fornecer compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A diferentes. Por exemplo, compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A em que R2 é metila, etila ou ciclopropila podem ser modificados por halogenação por radicais livres para formar compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A em que R2 é halometila ou halociclopropila. Os compostos de halometila podem ser utilizado como intermediários para preparar compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A em que R2 é hidroximetila ou cianometila. Compostos da Fórmula 1, da Fórmula 1A ou intermediários para sua preparação podem conter grupos nitro aromáticos, que podem ser
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65/163 reduzidos a grupos aminos, e depois convertidos via reações bem conhecidas na técnica, como a reação de Sandmeyer, em vários haletos, fornecendo outros compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A. Por reações conhecidas similares, aminas aromáticas (anilinas) podem ser convertidas via sais de diazônio em fenóis, que podem então ser alquiladas para preparar compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A com substituintes de alcóxi. Da mesma maneira, haletos aromáticos como brometos ou iodetos preparados via a reação de Sandmeyer podem reagir com álcoois em condições de catalisação por cobre, como a reação de Ullmann ou modificações conhecidas dessas, para fornecer compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A que contêm substituintes de alcóxi. Adicionalmente, alguns grupos de halogênio, como flúor ou cloro, podem ser deslocados com álcoois em condições básicas para fornecer compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A que contêm substituintes de alcóxi correspondentes. Os compostos de alcóxi correspondentes podem eles mesmos ser utilizados em outras reações para preparar compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A em que R3a é -U-V-T (ver, por exemplo, a Publicação PCT WO 2007/149448A2). Compostos da Fórmula 1, da Fórmula 1A ou precursores das mesmas em que R2 é haleto, preferivelmente brometo ou iodeto, são intermediários particularmente úteis para reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal de transição para preparar compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula 1A. Esses tipos de reações são bem documentados na literatura; ver, por exemplo, Tsuji em Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, 2002; Tsuji em Paládio in Organic Synthesis, Springer, 2005; e Miyaura e Buchwald em Cross Coupling Reactions: A Practical Guide, 2002; e referências citadas nesses.
[0421] Deve-se reconhecer que alguns reagentes e condições de reação descritos acima para preparar compostos da Fórmula 1 ou da Fórmula
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1Α podem não ser compatíveis com certas funcionalidades presentes nos intermediários. Nesses casos, a incorporação de sequências de proteção/desproteção ou interconversões de grupos funcionais na síntese ajudará na obtenção dos produtos desejados. O uso e escolha dos grupos de proteção ficarão aparentes para aquele versado na síntese química (ver, por exemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição; Wiley: Nova Iorque, 1991). Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que, em alguns casos, depois da introdução de um dado reagente conforme descrito em qualquer esquema individual, pode ser necessário realizar etapas sintéticas de rotinas adicionais não descritas em detalhe para completar a síntese de compostos da Fórmula 1 e da Fórmula 1 A. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá também que talvez seja necessário realizar uma combinação das etapas ilustradas nos esquemas acima em uma ordem diferente daquela implícita pela sequência particular apresentada para preparar os compostos da Fórmula 1 e ou da Fórmula 1 A.
[0422] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá também que compostos da Fórmula 1, da Fórmula 1A e dos intermediários descritos no presente documento podem ser sujeitados a várias reações eletrofílicas, nucleofílicas, de radicais, organometálicas, de oxidação e de redução para adicionar substituintes ou modificar substituintes existentes.
[0423] Sem mais elaborações, acredita-se que aquele versado na técnica com uso da descrição precedente pode utilizar a presente invenção inteiramente. Os Exemplos seguintes devem, portanto, ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitantes da descrição em qualquer maneira. Etapas nos Exemplos seguintes ilustram um procedimento para cada etapa em uma transformação geralmente sintética, e o material de início para cada etapa pode não ter sido necessariamente preparado por uma execução preparativa cujo procedimento é descrito em outros Exemplos ou Etapas. Porcentagens
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67/163 são por peso com a exceção de misturas de solvente cromatográficas ou quando for indicado o contrário. Partes e porcentagens para misturas de solvente cromatográficas são por volume a não ser quando for indicado o contrário. CLMP se refere à cromatografia líquida de média pressão em gel de sílica. Espectros de RMN de 1H são relatados em baixo campo de ppm de tetrametilsilano; “s” significa singleto, “d” significa dupleto, “t” significa tripleto, “m” significa multipleto, “dd” significa duplo dupleto, “dt” significa duplo tripleto e “sl” significa singleto largo.
Exemplo 1 [0424] Preparação de 4-[[5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-il]amino]-3,5-difluorobenzonitrila (Composto 40) [0425] Etapa A:Preparação de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil4-nitro-1 /-/-pirazol [0426] Uma mistura de 5-cloro-1,3- dimetil -4-nitro-1 /-/-pirazol (2,50 g, 14,3 mmoles), ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico (2,98 g, 17,2 mmoles), carbonato de césio (5,58 g, 17,2 mmoles) e complexo de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll) (1:1) (1,16 g, 1,43 mmol) em dioxano (50 ml) foi aquecida a 100°C por aproximadamente 2,5 dias. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma camada de Celite® (diatomito) em um funil de frita vidro sinterizado e o liquido filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O material resultante foi dissolvido em acetato de etila e filtrado através de um bocal de silica em um funil de frita vidro sinterizado e o líquido filtrado foi concentrado conservado em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (de 5 a 40% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título (0,32 g).
[0427] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,32 a 7,26 (m, 2H), de 7,16 a 7,09 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
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68/163 [0428] Etapa B: Preparação de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-amina [0429] Uma mistura de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-4-nitro-1 Hpirazol (isto é, o produto da Etapa A) (0,2 g, 0,74 mmol), pó de ferro (0,2 g, 3,6 mmoles) e solução de cloreto de amônio aquosa e saturada (1 ml) em etanol (5 ml) foi aquecida a 80Ό por 4 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de uma camada de Celite® (diatomito) em um funil de frita vidro sinterizado. O líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida e o material resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila como eluente) para fornecer o composto do título (0,14 g).
[0430] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,36 a 7,20 (m, 2H), de 7,17 a 7,05 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,66 (Is, 2H), 2,24 (s, 3H).
[0431] Etapa C: Preparação de 4-[[5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3dimetil-1/-/-pirazol-4-il]amino]-3,5-difluorobenzonitrila [0432] uma mistura de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-amino (isto é, 0 produto da Etapa B) (0,25 g, 1,0 mmol), 3,4,5trifluorobenzonitrila (0,188 g, 1,2 mmol) e carbonato de césio (0,390 g, 1,2 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi aquecida a 210Ό em um aparelho de micro-onda do tipo Biotage Initiator™ por 2 h. Depois de resfriar até uma temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de uma camada de gel de sílica em um funil de frita vidro sinterizado. O líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida e 0 material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica(30% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 0 composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido (0,065 g).
[0433] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,34 a 7,16 (m, 2H), 7,04 (m,
3H), 5,27 (Is, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
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Exemplo 2 [0434] Preparação de 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-cloro-4fluorofenil)-1,3-dimetil-1 /7-pirazol-4-amina (Composto 45) [0435] Etapa A:Preparação de metil 3-(metilamino)-2-butenoato [0436] A uma mistura de metil acetoacetato (23,2 g, 0,2 mol) em água (15 ml) a 10°C foi adicionada metilamina em forma de gotas (40% de solução aquosa, 18,6 g, 0,24 mol). A mistura de reação foi deixada para resfriar em temperatura ambiente e agitada por 2 h. O precipitado sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água gelada (2x), e então seco em um forno à vácuo a 55 °C durante a noite para fornecer o composto do título como um sólido branco (20,9 g). RMN de 1H (CDCI3): δ de 8,45 (Is, 1 Η, NH), 4,47 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,91 (d, 3H), 1,92 (s, 3H).
[0437] Etapa B:Preparação de metil 2-cloro-4-fluoro-a-[1(metilamino)etilideno]-3-oxobenzenopropanoato [0438] A uma mistura de metil 3-(metilamino)-2-butenoato (isto é, 0 produto da Etapa A) (10,25 g, 79,43 mmoles) e trietilamina (13,26 ml, 9,63 g, 95,31 mmoles) em tolueno (125 ml) a 0°C foi adicionado em forma de gotas cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoílo (15,25 g, 79,48 moles) em tolueno (25 ml) por 30 minutos enquanto mantem-se a temperatura da mistura de reação entre cerca de 0 a 5°C. A mistura de reação foi deixada para resfriar em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e 0 líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida. O óleo escuro resultante foi triturado com hexanos e filtrado para fornecer 0 composto do título como um sólido branco (15,91 g).
[0439] RMN de 1H (CDCI3): δ 12,60 (s, 1H), de 7,20 a 6,90 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
[0440] Etapa C: Preparação de metil 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3dimetil-1/7-pirazol-4-carboxilato
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70/163 [0441] Uma mistura de metil 2-cloro-4-fluoro-a-[1(metilamino)etilideno]-3-oxobenzenopropanoato (isto é, o produto da Etapa B) (15,91 g, 55,82 mmoles) e metilhidrazina (3 ml, 56 mmoles) em éter dietílico (150 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo sem cor (15 g).
[0442] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,32 a 7,25 (m, 2H), 7,10 (dt, 1H), 3,59 (s, 3H),2,64 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
[0443] Etapa D:Preparação de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-ácido carboxílico [0444] Uma mistura de metil 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil1/-/-pirazol-4-carboxilato (isto é, 0 produto da Etapa C) (12,33 g, 43,7 moles) e hidróxido de sódio (1 N, 70 ml) em metanol (70 ml) foi aquecida em refluxo por
h. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 0°C, e então 0 pH da mistura de reação foi ajustado para 3 pela adição da solução aquosa de ácido clorídrico (1 N). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 70 ml) e os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa e saturada, secos com sulfato de magnésio e filtrados. O líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida para fornecer 0 composto do título como um sólido branco (11,14 g).
[0445] RMN de 1H (CDCI3): δ 12,00 (ls, 1H), de 7,70 a 7,45 (m, 2H), 7,35 (dt, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
[0446] Etapa E:Preparação de metil A/-[5-(2-cloro-4-fluorofenil)1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4-il]carbamato.
[0447] Uma mistura de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-ácido carboxílico (isto é, 0 produto da Etapa D) (10,14 g, 37,8 mmoles), difenil fosforil azida (8,15 ml, 10,4 g, 37,8 mmoles) e trietilamina (6,32 ml, 4,59 g, 45,4 mmoles) em tolueno (100 ml) foi agitada em temperatura
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71/163 ambiente por 2 h. Depois de 2 h, a mistura de reação foi adicionada em forma de gotas ao tolueno (100 ml) e aquecida em refluxo por 2 h. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 70 °C, metanol (30 ml) foi adicionado em forma de gotas, e a mistura foi aquecida novamente em refluxo por 40 minutos adicionais. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml), extraída com acetato de etila (2 x 40 ml) e os extratos combinados foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa e saturada, secos com sulfato de magnésio e filtrados. O líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida para fornecer o composto do título com um sólido amarelo fraco (9,77 g).
[0448] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,42 a 7,26 (m, 2H), 7,08 (dt, 1H), 5,68 (ls, 1H, NH), 3,66 (ls, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
[0449] Etapa F: Preparação de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-amina.
[0450] Uma mistura de /V-[5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-il]carbamato (isto é, 0 produto da Etapa E) (7,07 g, 23,8 mmoles) e hidróxido de sódio aquoso (1 N, 70 ml) em metanol (70 ml) foi aquecida em refluxo por 20 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com ácido clorídrico (1 N, 2 x 30 ml), e 0 pH os extratos aquosos combinados foi ajustado a 10 com a adição de hidróxido de sódio (1 N). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa e saturada, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em pressão reduzida para fornecer 0 composto do título como um óleo amarelo viscoso (4,36 g).
[0451] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,35 a 7,28 (m, 2H), 7,11 (m,
1H), 3,57 (s, 3H), 2,60 (ls, 2H, NH2), 2,23 (s, 3H).
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72/163 [0452] Etapa G:Preparação de 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-(2-cloro4-f luorof enil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4-amina.
[0453] Uma mistura de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-amina (isto é, o produto da Etapa F) (7,07 g, 23,8 mmoles), 4-cloro-2fluoroiodobenzeno (256 pl, 2,0 mmoles), ferc-butóxido de sódio (0,192 g, 2,0 mmoles) e [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,117 g, 0,16 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a 180°C em um aparelho de micro-onda do tipo Biotage Initiator™ por 1 h. O material resultante foi purificado por cromatografia flash em um gel de sílica (40 g), coluna do tipo Varian Bond Elute SI® (30% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título, um composto da presente invenção, como um óleo roxo/marrom (164 mg).
[0454] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,26 a 7,15 (m, 2H), de 7,03 a 6,95 (m, 2H), 6,75 (dt, 1H), de 6,45 a 6,40 (m, 1H), 5,20 (s, 1 Η, NH), 3,67 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Exemplo 3 [0455] Preparação de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-5-(2,4difluorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol (Composto 5) [0456] Etapa A:Preparação de 1-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2propanona.
[0457] uma mistura de 2-cloro-4-fluorofenol (3,00 g, 20,4 mmoles), cloroacetona (2,12 ml, 26,6 mmoles), carbonato de potássio (4,24 g, 30,7 mmoles) e iodeto de potássio (0,20 g, catalítico) em acetona (30 ml) foi aquecida em refluxo por 4 h, resfriada e filtrada. O líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida para fornecer 0 composto do título como um sólido amarelo (4,05 g).
[0458] RMN de 1H (CDCI3): δ 7,16 (dd, J= 8,0, 3,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
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73/163 [0459] Etapa B:Preparação de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol.
[0460] Uma mistura de 1 -(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-propanona (isto é, o produto da Etapa A) (1,40 g, 6,93 mmoles) e /V,/V-dimetilformamida dimetil acetal (1,38 ml, 10,4 mmoles) foi aquecida a 90°C por 3 h, e então concentrada em pressão reduzida. O material resultante foi diluído com etanol (15 ml), e então metilhidrazina (0,49 ml, 9,0 mmoles) e ácido acético (0,1 ml) foram adicionados. Depois de 15 h, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o material resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5 a 40% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo marrom (680 mg).
[0461] RMN de 1H (CDCI3): δ 7,16 (m, 2H), de 6,78 a 6,88 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),2,10(s, 3H).
[0462] Etapa C: Preparação de 5-bromo-4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)1,3-dimetil-1 /-/-pirazol.
[0463] A uma mistura de 4-(2-cloro-4-fluorofenióxi)-1,3-dimetil-1 Hpirazol (isto é, 0 produto da Etapa B) (680 mg, 2,82 mmoles) e carbonato de sódio (389 mg, 3,67 mmoles) em diclorometano (12 ml) a -40 °C foi adicionada uma solução de bromo (474 mg, 2,96 mmoles) em diclorometano (1 ml). Depois de a adição ser feita, a mistura de reação temperatura foi mantida a cerca de -30 a -20°C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (2x10 ml), solução de cloreto de sódio aquosa, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em pressão reduzida para fornecer 0 composto do título como um sólido amarelo (720 mg).
[0464] RMN de 1H (CDCI3): δ 7,18 (dd, J= 8,0, 3,0 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
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74/163 [0465] Etapa D:Preparação de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-5-(2,4dif luorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol [0466] Uma mistura de 5-bromo-4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-1,3dimetil-1/-/-pirazol (isto é, o produto da Etapa C) (250 mg, 0,78 mmol) em 1,2-dimetoxietano/água (5 ml, 2:1) foi espalhada com jorro de argônio abaixo da superfície por 30 minutos, e então ácido 2,4-difluorofenilborônico (371 mg, 2,34 mmoles), carbonato de potássio (1,08g, 7,82 mmoles) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (90 mg, 0,078 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 15 h, e então resfriada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio aquosa e saturada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (de 5 a 30% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido amarelo pálido (150 mg) derretendo de 70 a 72 °C.
[0467] RMN de 1H (CDCI3): δ 7,27 (m, 1H), 7,07 (dd, J= 8,0, 3,0 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Exemplo 4 [0468] Preparação de a-(2,4-difluorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol (Composto 14) [0469] Etapa A:Preparação de 4-(2,6-difluorofenil)-3-buteno-2-ona [0470] A uma mistura de 2,6-difluorobenzaldeído (10,0 g, 70 mmoles) em acetona (85 ml) foi adicionada hidróxido de sódio (1 N solução, 106 ml). Depois de se agitada em temperatura ambiente por 1,5 h, a mistura de reação foi diluída com solução de cloreto de sódio aquosa e saturada e extraída com clorofórmio (2x150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em pressão reduzida.
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O material resultante foi purificado por CLMP (de 0 a 20% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para bancar o produto do título como um sólido (8,1 g).
[0471] RMN de 1H (CDCI3): δ 7,61 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 2,39 (s, 3H).
[0472] Etapa B:Preparação de 5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol [0473] A uma mistura de 4-(2,6-difluorofenil)-3-buteno-2-ona (isto é, 0 produto da Etapa A) (8,1 g, 44,5 mmoles) em etanol (50 ml) foi adicionada metilhidrazina (2,1 g, 49 mmoles). Depois de 24 h, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. Ao óleo resultante (10,1 g) foi adicionado 1,1,2,2- tetracloroetano (65 ml) e óxido de manganês (41,7 g, 480 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 140°C por 20 minutos, e então resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de Celite® (diatomito) em um funil de frita vidro sinterizado e limpa com diclorometano (2 x 20 ml). O líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida e 0 material resultante foi purificado por CLMP (de 10 a 50% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 0 composto do título com um sólido amarelo fraco (4,02 g).
[0474] RMN de 1H (CDCI3): δ 7,38 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[0475] Etapa C:Preparação de 4-bromo-5-(2,6-difluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol [0476] A uma mistura de 5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol (isto é, 0 produto da Etapa B) (1,53 g, 7,3 mmoles) em /V,/V-dimetilformamida (20 ml) a 0°C foi adicionado em porções /V-bromossuccinimida (1,37 g, 7,7 mmoles). Depois de a adição ter sido feita, a mistura de reação foi deixada para resfriar em temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação
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76/163 foi diluída com água de gelo (20 ml) e solução de bissulfito de sódio aquosa e saturada (15 ml), brevemente agitada, e então dividida entre água (75 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa e saturada (100 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por CLMP (de 10 a 40% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido (1,84 g).
[0477] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,52 a 7,42 (m, 1H), de 7,10 a 7,01 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[0478] Etapa D:Preparação de a-(2,4-difluorofenil)-5-(2,6dif luorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol [0479] A uma mistura de 4-bromo-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol (isto é, 0 produto da Etapa C) (500 mg, 1,7 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) a -78 °C foi adicionado em forma de gotas n-butil-lítio (2,0 M em hexanos, 0,76 ml, 1,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78°C por cerca de 20 minutos, e então uma solução de 2,4-difluorobenzaldeído (153 pl, 1,4 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado em forma de gotas. Depois de a adição ter sido feita, a mistura de reação foi agitada a cerca de -78 Ό por cerca de 15 minutos, e então diluída com solução de cloreto de amônio aquosa e saturada (1 ml) e deixada para aquecer em temperatura ambiente. A mistura resultante foi despejada em um tubo para extração em fase sólida (Varian Chem Elute®, pré-embalado com diatomito) e eluída em acetato de etila (50 ml). O eluente de acetato de etila foi concentrado em pressão reduzida e 0 material resultante foi purificado por CLMP (de 20 a 50% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 0 composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido (560 mg).
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77/163 [0480] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,41 a 7,32 (m, 2H), de 7,01 a 6,90 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), de 6,68 a 6,56 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (ls, 1H).
Exemplo 5 [0481] Preparação de 5-(2,6-difluorofenil)-4-[(2,4difluorofenil)fluorometil]-1,3-dimetil-1 /7-pirazol (Composto 68) [0482] A uma mistura de a-(2,4-difluorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)1,3-dimetil-1 /7-pirazol-4-metanol (isto é, 0 produto do Exemplo 4) (70 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (2 ml) a -78 °C foi adicionado trifluoreto de bis(2metoxietil)aminoenxofre (Deoxo-Fluor®) (40 μΙ, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e então resfriada a -78 °C e solução de bicarbonato de sódio aquosa e saturada (3 ml) foi adicionada em forma de gotas. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por CLMP (50% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 0 composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido (30 mg) [0483] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,40 a 7,31 (m, 1H), de 7,28 a 7,20 (m, 1H), de 6,98 a 6,82 (m, 2H), de 6,70 a 6,62 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Exemplo 6 [0484] Preparação de 4-[(4-clorofenil)tio]-5-(2,6-difluorofenil)-1,3dimetil-1 /7-pirazol (Composto 56) [0485] A uma mistura de 4-bromo-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil1 /7-pirazol (isto é, 0 produto da Etapa C, Exemplo 4) (250 mg, 0,87 mmol) em tetraidrof urano a -78 Ό foi adicionado em forma de gotas n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 0,38 ml, 0,96 mmol). A mistura de reação foi agitada a cerca de -78 a
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0°C por 15 minutos, e então dissulfeto de 4,4'-diclorodifenil (0,25 g, 0,87 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado. Depois de cerca de 10 minutos, a mistura de reação foi diluída com solução de cloreto de amônio aquosa e saturada e deixada para aquecer em temperatura ambiente. A mistura resultante foi despejada em um tubo para extração em fase sólida (Varian Chem Elute®, pré-embalado com diatomito) eluída em acetato de etila. O eluente de acetato de etila foi concentrado em pressão reduzida e o material resultante foi purificado por CLMP (de 10 a 50% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título, um composto da presente invenção, como um óleo (130 mg).
[0486] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,45 a 7,38 (m, 1H), de 7,15 a 7,10 (d, 2H), de 7,01 a 6,92 (m, 2H), de 6,93 a 6,85 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Exemplo 7 [0487] Preparação de (2,4-difluorofenil)-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-il]metanona (Composto 32) [0488] A uma mistura de cloreto de alumínio (380 mg, 2,88 mmoles) em tetracloroetano (10 ml) a cerca de 0°C foi adicionado cloreto de
2,4-difluorobenzoílo (0,36 ml, 2,88 mmoles). A mistura de reação foi agitada por cerca de 30 minutos, e então uma mistura de 5-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil1/-/-pirazol (preparada pelo método análogo ao Exemplo 4, Etapas A e B, começando com 2,4-difluorobenzaldeído) em tetracloroetano (0,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada para resfriar em temperatura ambiente, agitada por 1 h, e então aquecida em refluxo por 24 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, despejada em uma mistura de gelo/ácido clorídrico e extraída com diclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O
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79/163 material resultante foi purificado por CLMP (50% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido (0,16 g).
[0489] RMN de 1H (CDCI3) δ de 7,28 a 7,38 (m, 1H), de 7,08 a 7,01 (m, 1H), de 6,79 a 6,70 (m, 3H), de 6,50 da 6,42 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Exemplo 8 [0490] Preparação de ó-(2,4-difluorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol (Composto 72) [0491] A uma mistura de (2,4-difluorofenil)-[5-(2,4-difluorofenil)1,3-dimetil-1/-/-pirazol-4-il]metanona (isto é, 0 produto da Exemplo 7) (80 mg, 0,23 mmol) em etanol (3 ml) a cerca de 0°C foi adicionado borohidreto de sódio (38 mg, 0,92 mmol). A mistura de reação foi aditada em temperatura ambiente por 2 h, e então diluída gelo/ácido clorídrico (cerca de 1 ml). A mistura resultante foi despejada em um tubo para extração em fase sólida (Varian Chem Elute®, pré-embalado com diatomito) e eluída em acetato de etila (75 ml). O eluente de acetato de etila foi concentrado em pressão reduzida e 0 material resultante foi purificado por CLMP (de 20 a 70% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 0 composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido (63 mg).
[0492] RMN de 1H (CD3OD): δ de 8,01 a 6,62 (m, 6H), 5,85 e 5,71 (dois s, 1H) 3,54 e 3,50 (dois s, 3H), 2,26 e 2,13 (dois s, 3H).
Exemplo 9 [0493] Preparação de 3-bromo-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-a-(2,4difluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-metanol (Composto 30) [0494] Etapa A:Preparação de 3,5-dibromo-1 /-/-pirazol [0495] À mistura de 3,4,5-tribromo-1 /-/-pirazol (10,0 g, 32,8 mmoles) em tetraidrofurano (130 ml) a -70 °C em uma atmosfera de argônio foi
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80/163 adicionado n-butil-lítio (28,8 ml, 72,1 mmoles, 2,5 M em hexanos) por 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 2 h, e então metanol/tetraidrofurano (20 ml/30 ml) foi adicionado em forma de gotas. A mistura de reação foi deixada para aquecer em temperatura ambiente e concentrada em pressão reduzida. O material resultante foi diluído com éter dietílico (500 ml), lavado com ácido clorídrico aquoso (1 N, 25 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa e saturada (20 ml), seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (6,20 g,) [0496] RMN de 1H (DMSO-d6): δ 6,23 (s, 1H).
[0497] Etapa B:Preparação de 3,5-dibromo-1-metil-1 /-/-pirazol [0498] A uma mistura de hidreto de sódio (2,74 g 60% em óleo mineral, 68,6 mmoles) em tetraidrof urano (40 ml) a 0°C foi adicionado 3,5dibromo-1 /-/-pirazol (isto é, o produto da Etapa A) (6,20 g, 27,4 mmoles) em tetraidrof urano (25 ml) durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 0°C, e então iodometano (3,42 ml, 54,9 mmoles) foi adicionado em forma de gotas. Depois de 3 h que a mistura de reação foi deixada para aquecer em temperatura ambiente, uma solução de cloreto de amônio aquosa e saturada (10 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e com solução de cloreto de sódio aquosa e saturada, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo acastanhado (6,0 g).
[0499] RMN de 1H (CDCI3): δ 6,29 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
[0500] Etapa C: Preparação de 3-bromo-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1metil-1 /-/-pirazol [0501] Uma mistura de 3,5-dibromo-1-metil-1/-/-pirazol (isto é, 0 produto da Etapa B) (2,00 g, 8,33 mmoles) em tolueno (40 ml) foi espalhada
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81/163 com um jorro de argônio por 45 minutos, e então ácido 2-cloro-4fluorofenilborônico (1,59 g, 9,11 mmoles), fosfato de potássio tribásico (5,30 g, 25,0 mmoles) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,48 g, 0,41 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 3 h, e então resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (250 ml). A mistura foi lavada com água (25 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa e saturada, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de 5 a 40% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco (620 mg).
[0502] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,32 a 7,27 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,28 (s, 1H),3,67 (s, 3H).
[0503] Etapa D:Preparação de 3-bromo-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4iodo-1 -metil-1 /-/-pirazol [0504] A uma mistura de 3-bromo-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -metil1/-/-pirazol (isto é, 0 produto da Etapa C) (620 mg, 2,14 mmoles) em /V,/V-dimetilformamida (8 ml) a 60 °C foi adicionado /V-iodossuccinimida (963 mg, 4,28 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 3 h, e então diluída com acetato de etila, lavada com água e solução de cloreto de sódio aquosa e saturada, seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de 5 a 30% de gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 0 composto do título as a sólido amarelo pálido (515 mg) com fusão de 139 a 141 °C.
[0505] RMN de 1H (CDCI3): δ 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 3,72 (s,
3H).
[0506] Etapa E:Preparação de 3-bromo-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-a(2,4-dif luorof enil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-metanol
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82/163 [0507] A uma mistura de 3-bromo-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-iodo1-metil-1 H-pirazol (isto é, o produto da Etapa D) (250 mg, 0,602 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) a -78 °C foi adicionado em forma de gotas n-butil-lítio (2,5 M solução em hexanos, 0,36 ml, 0,90 mmol). A agitação continuou por 1 h de 78 a —40 °C, e então a mistura de reação foi resfriada a-78°C e
2,4-difluorobenzaldeído (103 mg, 0,72 mmol) em tetraidrof urano (2 ml) foi adicionado em forma de gotas. A mistura de reação foi deixada para aquecer em temperatura ambiente e agitada por 3 h, e então uma solução de cloreto de amónio aquosa e saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio aquosa e saturada, secas em sulfato de sódio e concentradas em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de 10 a 50% gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer o composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido de cor de creme (35 mg).
[0508] RMN de 1H (CDCI3): δ 7,22 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,90 (d, J=4,7 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,17 (d, J= 4,7 Hz, 1H).
Exemplo 10 [0509] Preparação de 4-(2-cloro-4-fluorobenzoílo)-5-(2,6difluorofenil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila (Composto 52) [0510] Etapa A:Preparação de etil 5-(2,6-difluorofenil)-1 -metil-1 Hpirazol-3-carboxilato [0511] A uma mistura de 2,6-difluoroacetofenona (4,7 g, 0,03 mol) e 1,2-dietil etanodioato (4,8 g, 0,033 mol) em etanol (33 ml) foi adicionado tercbutóxido de sódio (3,17 g, 0,033 mol). Depois de 1 h, mais etanol (30 ml) foi adicionado à mistura de reação e a agitação continuou por 1 h. A mistura de reação foi dividida entre ácido clorídrico (1 N) e éter dietílico. A fase orgânica
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83/163 foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida à metade de seu volume original. À mistura resultante foi adicionada metilhidrazina (1,52 g, 0,033 mol) e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de 5 a 20% gradiente de acetato de etila em cloreto de metileno como eluente) para fornecer o composto do título como um sólido (1,0 g).
[0512] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,56 a 7,38 (m, 1H) 7,06 (m, 2H) 6,95 (s, 1H), 4,43 (d, 2H) 3,86 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).
[0513] Etapa B:Preparação de 5-(2,6-difluorofenil)-1 -metil-1 Hpirazol-3-carbonitrila [0514] A uma mistura de cloreto de amônio (0,42 g, 7,52 mmoles) em tolueno (10 ml) a 0°C foi adicionado em forma de gotas trimetilalumínio (2 M em tolueno, 3,76 ml, 7,52 mmoles). Depois de a adição ter sido feita, a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h, aquecida em temperatura ambiente, e então uma mistura de etil 5-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1/-/-pirazol-3carboxilato (isto é, 0 produto da Etapa A) (1 g, 3,76 mmoles) em tolueno (5 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 110°C por 4 h. A mistura de reação foi deixada para resfriar em temperatura ambiente, dividida entre ácido clorídrico aquoso (1 N) e éter dietílico (cerca de 20 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (de 10 a 20% de gradiente de acetato de etila em hexanos) para fornecer 0 composto do título como um sólido (0,4 g).
[0515] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,61 a 7,41 (m, 1H), 7,08 (m,
2H), 6,80 (s, 1H),3,85 (s, 3H).
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84/163 [0516] Etapa C: Preparação de 4-(2-cloro-4-fluorobenzoílo)-5-(2,6dif luorof enil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila [0517] A uma mistura de cloreto de alumínio (0,18 g, 1,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) foi adicionada uma mistura de cloreto de 2-cloro-4fluorobenzoílo (0,26 g, 1,36 mmol) e 5-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1 H-pirazol-3carbonitrila (isto é, o produto da Etapa B) (0,15 g, 0,68 mmol) em dicloroetano (1 ml). A mistura de reação foi aquecida a 180°C em um aparelho de microonda do tipo Biotage Initiator™ por 30 minutos. A mistura resultante foi despejada diretamente em uma coluna do tipo Varian Bond Elute SI® e eluída em cloreto de metileno seguido por 30% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido (0,07 g).
[0518] RMN de 1H (CDCI3): δ de 8,12 a 8,03 (m, 1H), de 7,41 a 7,57 (m, 1H), de 7,40 a 7,33 (m, 1H), de 7,12 a 7,04 (m, 1H), de 6,91 a 7,03 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).
Exemplo 11 [0519] Preparação de 4-[(2-cloro-4-fluorofenil)hidroximetil]-5-(2,6difluorofenil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila (Composto 53) [0520] A uma mistura de 4-(2-cloro-4-fluorobenzoílo)-5-(2,6difluorofenil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila (isto é, 0 produto do Exemplo 10) (0,05 g, 0,13 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (0,005 g, 0,13 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos, e então ácido clorídrico (1 N) (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada em pressão reduzida. O material resultante foi diluído com cloreto de metileno (5 ml) e filtrado através de um tubo de extração de Celite® (diatomito) limpo com cloreto de metileno (15 ml). O líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida e 0 material resultante purificado por cromatografia flash em um gel de sílica, uma coluna do tipo Varian Bond Elute SI® (de 10 a 50% gradiente de acetato de etila em
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85/163 hexanos como eluente) para fornecer o composto do título, um composto da presente invenção, como um sólido (0,03 g).
[0521] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,63 a 7,54 (m, 1H), de 7,53 a 7,40 (m, 1H), de 7,06 a 6,91 (m, 3H), de 6,90 a 6,81 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,51 (d, 1H).
Exemplo 12 [0522] Preparação de 5-(2,6-difluorofenil)-a-(4-fluoro-2-metilfenil)3-metóxi-1-metil-1 H-pirazol-4-metanol (Composto 157) [0523] Etapa A:Preparação de metil 3-(2,6-difluorofenil)-2propinoato [0524] A uma mistura de (diazometil)trimetilsilano (2,0 M em hexanos, 25 ml, 50 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml) a -78°C foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 20 ml, 50 mmoles) durante 5 minutos. Depois de a adição ter sido feita, a mistura de reação temperatura foi mantida a cerca de -78 °C por 30 minutos e então 2,6-difluorobenzaldeído (7,1 g, 50 mmoles) foi adicionado em forma de porção. A mistura de reação foi mantida a-78°C por 30 minutos adicionas e então deixada para aquecer em temperatura ambiente, durante esse período ocorreu evolução de gás. A mistura de reação foi resfriada novamente a-78°C e n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 28 ml, 70 mmoles) foi adicionada durante 5 minutos. Depois de 15 minutos a -78 °C, cloroformato de metila (7,8 ml, 100 mmoles) foi adicionado à mistura de reação. Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi deixada para aquecer a 0°C, e então divididos entre éter dietílico e solução cloreto de amônio saturada. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de 0 a 100% gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 0 composto do título (8,0 g).
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86/163 [0525] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,48 a 7,33 (m, 1H), de 7,06 a 6,81 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
[0526] Etapa B:Preparação de 5-(2,6-difluorofenil)-1,2-dihidro-1 metil-3/-/-prazol-3-ona [0527] Uma mistura de metil 3-(2,6-difluorofenil)-2-propinoato (5,0 g, 25,5 mmoles) (isto é, 0 produto da Etapa A) e metilhidrazina (1,6 ml, 30,6 mmoles) em uma solução de etanol/água (25 ml, 1:1 mistura) foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e 0 material resultante purificado por cromatografia em gel de sílica (90% hexanos em acetato de etila como eluente) para fornecer 0 composto do título (2,5 g).
[0528] RMN de 1H (CDCI3): δ 11,85 (Is, 1H), de 7,51 a 7,32 (m, 1H), de 7,08 a 6,95 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,61 (s, 3H).
[0529] Etapa C: Preparação de 5-(2,6-difluorofenil)-3-metóxi-1metil-1 /-/-pirazol [0530] Uma mistura de 5-(2,6-difluorofenil)-1,2-dihidro-1 -metil-3/-/prazol-3-ona (2,0 g, 9,6 mmoles) (isto é, 0 produto da Etapa B), carbonato de potássio (1,9 g, 14 mmoles) e iodometano (0,75 ml, 12 mmoles) em acetonitrila (20 ml) foi aquecida a 70 °C por 4 h e então deixada para resfriar em temperatura ambiente. Depois de cerca de 48 h, a reação foi diluída com diclorometano e a mistura resultante foi filtrada através de uma camada de Celite® (diatomito) em um funil de frita vidro sinterizado. O líquido concentrado foi conservado em pressão reduzida e 0 material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de 0 a 100% gradiente de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 0 composto do título (1,3 g).
[0531] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,48 a 7,34 (m, 1H), de 7,09 a
6,93 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
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87/163 [0532] Etapa D:Preparação de 5-(2,6-difluorofenil)-3-metóxi-1metil-1H-pirazol-4-carboxaldeído [0533] A uma mistura de 5-(2,6-difluorofenil)-3-metóxi-1-metil-1Hpirazol (0,5 g, 2,2 mmoles) (isto é, o produto da Etapa C) em dimetilformamida (5 ml) a 80°C foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,31 ml, 3,3 mmoles). Depois de 2 h, a mistura de reação foi deixada para resfriar em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com hidróxido de sódio (1 N, cerca de 5 ml) e água. A mistura resultante foi extraída com éter dietílico (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de 0 a 100% gradiente de acetato de etila em diclorometano como eluente) para fornecer o composto do título (0,5 g).
[0534] RMN de 1H (CDCI3): δ 9,65 (s, 1H), de 7,59 a 7,44 (m, 1H), de 7,12 a 7,02 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
[0535] Etapa E:Preparação de 5-(2,6-difluorofenil)-a-(4-fluoro-2metilfenil)-3-metóxi-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-metanol [0536] A uma mistura de 5-(2,6-difluorofenil)-3-metóxi-1-metil-1Hpirazol-4-carboxaldeído (0,25 g, 0,99 mmol) (isto é, 0 produto da Etapa D) em tetraidrofurano (5 ml) a -30 °C foi adicionado brometo de 4-fluoro-2metilfenilmagnésio (0,5 M em hexanos, 2,0 ml, 1,0 mmol). A mistura de reação foi deixada para aquecer a 0°C, temperada com solução cloreto de amônio saturada e concentrada em pressão reduzida. O material resultante foi diluído com diclorometano e água, despejado em um tubo para extração em fase sólida (Varian Chem Elute®, pré-embalado com diatomito) e eluído em diclorometano. O eluente de diclorometano foi concentrado em pressão reduzida e 0 material resultante purificado por cromatografia em gel de sílica (de 0 a 100% gradiente de acetato de etila em diclorometano como eluente) para fornecer 0 composto do título (0,3 g).
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88/163 [0537] RMN de 1H (CDCI3): δ de 7,40 a 7,20 (m, 2H), de 6,93 a 6,80 (m, 1H), de 6,80 a 6,68 (m, 1H), de 6,67 a 6,58 (m, 1H), de 6,58 a 6,48 (m, 1H), de 5,87 a 5,75 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), de 2,50 a 2,37 (m, 1H), 2,05 (s, 3H).
[0538] Pelos procedimentos descritos no presente documento em junção com métodos conhecidos na técnica, os compostos divulgados nas Tabelas que seguem podem ser preparados. As abreviações seguintes são utilizadas na Tabela seguintes: Me significa, Et significa etil, n-Pr significa n-propila, c-Pr significa ciclopropila, Ph significa fenila, MeO significa metóxi, EtO significa etóxi, -CN significa cianureto e -NO2 significa nitro.
Figure BR112013004835B1_D0032
Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Me.
(R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p
2-F 2-F, 4-CI 2-CI, 4-MeO 2,4-di-Br, 6-F 2-F, 4-MeNH(CH2)3O
3-F 2-CI, 4-F 2-F, 4-MeO 2-Br, 4-CI, 6-F 2-F, 4-Me2N(CH2)3O
4-F 2-F, 4-Br 2-CI, 4-EtO 2-1, 4,6-di-F 2-CI, 4-MeO(CH2)3O
2-CI 2-CI, 4-Br 2-F, 4-EtO 4-1, 2,6-di-F 2,6-di-F, 4MeNH(CH2)3O
3-CI 2-Br, 4-CI 2,4,5-tri-F 2,6-di-CI, 4-CN 2,6-di-F, 4MeNH(CH2)3
4-CI 2-Br, 4-F 2,3,5-tri-F 2,6-di-F, 4-CN 2,6-di-F, 4Me2N(CH2)3O
2-Br 2-1, 4-F 2,3,6-tri-F 2,6-di-CI, 4-MeO 2,6-di-F, 4MeO(CH2)3O
3-Br 2-Me, 4-F 2,4,6-tri-F 2,6-di-F, 4-MeO 2,6-di-F, 3MeNH(CH2)3O
4-Br 2-CI, 4-CN 2,4,6-tri-CI 2,6-di-CI, 4-EtO 2,6-di-F, 3MeNH(CH2)3
4-Me 2-F, 4-CN 2-CI, 4,6-diF 2,6-di-F, 4-EtO 2,6-di-F, 3Me2N(CH2)3O
2,6-di-F 2-Br, 4-CN 2,6-di-CI, 4F 2-Br, 4-F, 6-CI 2,6-di-F, 3MeO(CH2)3O
2,4-di-F 2-CF3, 4-F 2,4-di-CI, 6- 2-CI, 4-Br, 6-F 2-CI-6-F, 4-
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2,4-di-CI 2-Me, 4MeO F 4-CI, 2,6-diF 4- MeNH(CH2)3O MeNH(CH2)3O 2-CI-6-F, 4MeNH(CH2)3
2,6-di-CI 2-Me, 4-EtO 2-Br, 4,6-diF 4-Me2N(CH2)3O 2-CI-6-F, 4Me2N(CH2)3O
2,4-di-Me 2-Br, 4-MeO 4-Br, 2,6-diF 4-MeO(CH2)3O 2-CI-6-F, 4MeO(CH2)3O
[0539] A presente divulgação também inclui Tabelas de 1A a 164A, cada uma delas é interpretada da mesma maneira que a Tabela 1 acima, com a exceção de que a linha do titulo na Tabela 1 (isto é, “Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Me.”) que é substituída pelo cabeçalho de linha mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 1A o cabeçalho de linha é “Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl”, e (R2)p é conforme definido na Tabela 1 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 1A divulga especificamente 3-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-A/-(2-fluorofenil)1-metil-1/-/-pirazol-4-amina. As Tabelas de 2A a 164A são interpretadas de modo similar.
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
1A Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 83A Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Et.
2A Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 84A Q2 é 2-Br-Ph e R2 é CN.
3A Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 85A Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Cl.
4A CN. 86A
5A Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Me. 87A Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Br.
6A Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Cl. 88A Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Et.
7A Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Br. 89A Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é CN.
8A Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Et. 90A Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Cl.
9A CN. 91A
Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Br.
10A Me. 92A
Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Et.
11A Cl. 93A
Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é CN.
12A Br. 94A
Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Me.
13A Et. 95A
14A Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 96A Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Cl.
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
15A CN. Q2 é 2,6-di-F-4-MeO-Ph e R2 é Me. 97A Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Br.
16A Q2 é 2,6-di-F-4-MeO-Ph e R2 é Cl. 98A Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Et.
17A Q2 é 2,6-di-F-4-MeO-Ph e R2 é Br. 99A Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é CN.
18A Q2 é 2,6-di-F-4-MeO-Ph e R2 é Et. 100A Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Me.
19A Q2 é 2,6-di-F-4-Me-Ph e R2 éCN. 101A Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
20A Q2 é 2,6-di-F-4-EtO-Ph e R2 é Me. 102A Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Br.
21A Q2 é 2,6-di-F-4-EtO-Ph e R2 é Cl. 103A Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Et.
22A Q2 é 2,6-di-F-4-EtO-Ph e R2 é Br. 104A Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é CN.
23A Q2 é 2,6-di-F-4-EtO-Ph e R2 é Et. 105A Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Me.
24A Q2 é 2,6-di-F-4-EtO-Ph e R2 é CN. 106A Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
25A Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Me. 107A Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Br.
26A Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 éCl. 108A Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Et.
27A Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Br. 109A Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é CN.
28A Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Et. 110A Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Me.
29A Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 éCN. 111A Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
30A Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Me. 112A Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Br.
31A Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Cl. 113A Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Et.
32A Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Br. 114A Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é CN.
33A Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Et. 115A Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Me.
34A Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é CN. 116A Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
35A Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é 117A Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Br.
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
36A Me. Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Cl. 118A Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Et.
37A Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Br. 119A Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é CN.
38A Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Et. 120A Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Me.
39A Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é CN. 121A Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
40A Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Me. 122A Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Br.
41A Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 éCl. 123A Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Et.
42A Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Br. 124A Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é CN.
43A Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Et. 125A Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Me.
44A Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 éCN. 126A Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
45A Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Me. 127A Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Br.
46A Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 éCl. 128A Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Et.
47A Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 129A Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é CN.
48A Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 130A Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Me.
49A Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 éCN. 131A Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Cl.
50A Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Me. 132A Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Br.
51A Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Cl. 133A Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Et.
52A Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Br. 134A Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é CN.
53A Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Et. 135A Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Me.
54A Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é CN. 136A Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Cl.
55A Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Me. 137A Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Br.
56A Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Cl. 138A Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Et.
57A Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Br. 139A Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é CN.
58A Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Et. 140A Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Me.
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
59A Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é CN. 141A Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Cl.
60A Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Me. 142A Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Br.
61A Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Cl. 143A Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Et.
62A Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Br. 144A Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é CN.
63A Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Et. 145A Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Me.
64A Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é CN. 146A Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Cl.
65A Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Me. 147A Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Br.
66A Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Cl. 148A Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Et.
67A Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Br. 149A Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é CN.
68A Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Et. 150A Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Me.
69A Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é CN. 151A Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éCl.
70A Q2 é 2-F-Ph e R2 é Me. 152A Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Br.
71A Q2 é 2-F-Ph e R2 é Cl. 153A Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Et.
72A Q2 é 2-F-Ph e R2 é Br. 154A Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éCN.
73A Q2 é 2-F-Ph e R2 é Et. 155A Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Me.
74A Q2 é 2-F-Ph e R2 é CN. 156A Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Cl.
75A Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Me. 157A Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Br.
76A Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Cl. 158A Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Et.
77A Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Br. 159A Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é CN.
78A Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Et. 160A Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Me.
79A Q2 é 2-CI-Ph um R2 é CN. 161A Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Cl.
80A Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Me. 162A Q2 é 2,5-di-CI-3-thienyand R2 é Br.
81A Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Cl. 163A Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Et.
82A Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Br. 164A Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 106/183
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
CN.
Figure BR112013004835B1_D0033
Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Me.
(R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p
2-F 2-F, 4-CI 2-CI, 4-MeO 2,4-di-Br, 6-F 2-F, 4-MeNH(CH2)3O
3-F 2-CI, 4-F 2-F, 4-MeO 2-Br, 4-CI, 6-F 2-F, 4-Me2N(CH2)3O
4-F 2-F, 4-Br 2-CI, 4-EtO 2-1, 4,6-di-F 2-CI, 4-MeO(CH2)3O
2-CI 2-CI, 4-Br 2-F, 4-EtO 4-1, 2,6-di-F 2,6-di-F, 4-MeNH(CH2)3O
3-CI 2-Br, 4-CI 2,4,5-tri-F 2,6-di-CI, 4-CN 2,6-di-F, 4-MeNH(CH2)3
4-CI 2-Br, 4-F 2,3,5-tri-F 2,6-di-F, 4-CN 2,6-di-F, 4-Me2N(CH2)3O
2-Br 2-1, 4-F 2,3,6-tri-F 2,6-di-CI, 4-MeO 2,6-di-F, 4-MeO(CH2)3O
3-Br 2-Me, 4-F 2,4,6-tri-F 2,6-di-F, 4-MeO 2,6-di-F, 3-MeNH(CH2)3O
4-Br 2-CI, 4-CN 2,4,6-tri-CI 2,6-di-CI, 4-EtO 2,6-di-F, 3-MeNH(CH2)3
4-Me 2-F, 4-CN 2-CI, 4,6-di-F 2,6-di-F, 4-EtO 2,6-di-F, 3-Me2N(CH2)3O
2,6-di-F 2-Br, 4-CN 2,6-di-CI, 4-F 2-Br, 4-F, 6-CI 2,6-di-F, 3-MeO(CH2)3O
2,4-di-F 2-CF3, 4-F 2,4-di-CI, 6-F 2-CI, 4-Br, 6-F 2-CI-6-F, 4-MeNH(CH2)3O
2,4-di-CI 2-Me, 4-MeO 4-CI, 2,6-di-F 4-MeNH(CH2)3O 2-CI-6-F, 4-MeNH(CH2)3
2,6-di-CI 2-Me, 4-EtO 2-Br, 4,6-di-F 4-Me2N(CH2)3O 2-CI-6-F, 4-Me2N(CH2)3O
2,4-di-Me 2-Br, 4-MeO 4-Br, 2,6-di-F 4-MeO(CH2)3O 2-CI-6-F, 4-MeO(CH2)3O
[0540] A presente divulgação também inclui Tabelas de 1B a
164B, cada uma delas é interpretada da mesma maneira que a Tabela 2 acima, com a exceção do cabeçalho de linha na Tabela 2 (isto é “Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Me”) que é substituído pelo linha do título respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 1B o cabeçalho de linha é “Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl”, e (R2)p é conforme definido na Tabela 2 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 1B divulga especificamente 3-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-4-(2-fluorofenil)1 -metil-1 /-/-pirazol. As Tabelas de 2B a 164B são interpretadas de modo similar.
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 107/183
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
1B Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 83B Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Et.
2B Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 84B Q2 é 2-Br-Ph e R2 é CN.
3B Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Et. Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é 85B Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Me. Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Cl.
4B CN. Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é 86B Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Br.
5B Me. 87B
6B Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Cl. 88B Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Et.
7B Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Br. 89B Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é CN.
8B Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Et. Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é 90B Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Me. Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Cl.
9B CN. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 91B Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Br.
10B Me. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 92B Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Et.
11B Cl. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 93B Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é CN.
12B Br. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 94B Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Me.
13B Et. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 95B Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Cl.
14B CN. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 96B Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Br.
15B R2 é Me. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 97B Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Et.
16B R2 é Cl. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 98B Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é CN.
17B R2 é Br. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 99B Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Me
18B R2 é Et. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 100B Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
19B R2 é CN. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e 101B Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Br.
20B R2 é Me. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e 102B Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Et.
21B R2 é Cl. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e 103B Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é CN
22B R2 é Br. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e 104B Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Me.
23B R2 é Et. 105B
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Tabela
24B
25B
26B
27B
28B
29B
30B
31B
32B
33B
34B
35B
36B
37B
38B
39B
40B
41B
42B
43B
Cabeçalho de Linha Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 é CN.
Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Cl.
Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Br.
Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Et.
Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é CN.
Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Cl.
Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Br.
Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Et.
Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é CN.
Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Cl.
Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Br.
Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Et.
Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é CN.
Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 éCl.
Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Br.
Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Et.
Tabela
106B
107B
108B
109B
110B
111B
112B
113B
114B
115B
116B
117B
118B
119B
120B
121B
122B
123B
124B
125B
Cabeçalho de Linha Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Br.
Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Et.
Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é CN.
Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Br.
Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Et.
Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é CN.
Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Br.
Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Et.
Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é CN.
Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Me.
Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Br.
Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Et.
Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é CN.
Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Me.
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96/163
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
44B Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 éCN. 126B Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
45B Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Me. 127B Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Br.
46B Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 éCl. 128B Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Et.
47B Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 129B Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é CN.
48B Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 130B Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Me.
49B Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 éCN. 131B Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Cl.
50B Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Me. 132B Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Br.
51B Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Cl. 133B Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Et.
52B Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Br. 134B Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é CN.
53B Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Et. 135B Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Me.
54B Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é CN. 136B Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Cl.
55B Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Me. 137B Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Br.
56B Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Cl. 138B Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Et.
57B Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Br. 139B Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é CN.
58B Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Et. 140B Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Me.
59B Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é CN. 141B Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Cl.
60B Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Me. 142B Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Br.
61B Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Cl. 143B Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Et.
62B Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Br. 144B Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é CN.
63B Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Et. 145B Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Me
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97/163
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
64B Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é CN. 146B Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Cl.
65B Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Me. 147B Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Br.
66B Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Cl. 148B Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Et.
67B Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Br. 149B Q2 é 3-CI-2-piridinila, e R2 é CN.
68B Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Et. 150B Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Me.
69B Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é CN. 151B Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Cl.
70B Q2 é 2-F-Ph e R2 é Me. 152B Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Br.
71B Q2 é 2-F-Ph e R2 é Cl. 153B Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Et.
72B Q2 é 2-F-Ph e R2 é Br. 154B Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é CN.
73B Q2 é 2-F-Ph e R2 é Et. 155B Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Me.
74B Q2 é 2-F-Ph e R2 é CN. 156B Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Cl.
75B Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Me. 157B Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Br.
76B Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Cl. 158B Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Et.
77B Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Br. 159B Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é CN.
78B Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Et. 160B Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Me.
79B Q2 é 2-CI-Ph um R2 é CN. 161B Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Cl.
80B Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Me. 162B Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila, e R2 é Br.
81B Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Cl. 163B Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Et.
82B Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Br. 164B Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é CN.
Figure BR112013004835B1_D0034
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98/163
Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Me.
(R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p
2-F 2-F, 4-CI 2-CI, 4- 2,4-di-Br, 6-F 2-F, 4-
MeO MeNH(CH2)3O
3-F 2-CI, 4-F 2-F, 4-MeO 2-Br, 4-CI, 6-F 2-F, 4-
Me2N(CH2)3O
4-F 2-F, 4-Br 2-CI, 4-EtO 2-1, 4,6-di-F 2-CI, 4-MeO(CH2)3O
2-CI 2-CI, 4-Br 2-F, 4-EtO 4-1, 2,6-di-F 2,6-di-F, 4-
MeNH(CH2)3O
3-CI 2-Br, 4-CI 2,4,5-tri-F 2,6-di-CI, 4-CN 2,6-di-F, 4-
MeNH(CH2)3
4-CI 2-Br, 4-F 2,3,5-tri-F 2,6-di-F, 4-CN 2,6-di-F, 4-
Me2N(CH2)3O
2-Br 2-1, 4-F 2,3,6-tri-F 2,6-di-CI, 4- 2,6-di-F, 4-
MeO MeO(CH2)3O
3-Br 2-Me, 4-F 2,4,6-tri-F 2,6-di-F, 4- 2,6-di-F, 3-
MeO MeNH(CH2)3O
4-Br 2-CI, 4-CN 2,4,6-tri-CI 2,6-di-CI, 4- 2,6-di-F, 3-
EtO MeNH(CH2)3
4-Me 2-F, 4-CN 2-CI, 4,6- 2,6-di-F, 4-EtO 2,6-di-F, 3-
di-F Me2N(CH2)3O
2,6-di-F 2-Br, 4-CN 2,6-di-CI, 2-Br, 4-F, 6-CI 2,6-di-F, 3-
4-F MeO(CH2)3O
2,4-di-F 2-CF3, 4-F 2,4-di-CI, 2-CI, 4-Br, 6-F 2-CI-6-F, 4-
6-F MeNH(CH2)3O
2,4-di-CI 2-Me, 4- 4-CI, 2,6- 4- 2-CI-6-F, 4-
MeO di-F MeNH(CH2)3O MeNH(CH2)3
2,6-di-CI 2-Me, 4- 2-Br, 4,6- 4- 2-CI-6-F, 4-
EtO di-F Me2N(CH2)3O Me2N(CH2)3O
2,4-di-Me 2-Br, 4- 4-Br, 2,6- 4- 2-CI-6-F, 4-
MeO di-F MeO(CH2)3O MeO(CH2)3O
[0541] A presente divulgação também inclui Tabelas de 1C a 164C, cada uma delas é interpretada da mesma maneira que a Tabela 3 acima, com a exceção do cabeçalho de linha na Tabela 3 (isto é “Q2 é 2,6-di-FPh e R2 é Me”) que é substituída pelo cabeçalho de linha respectiva mostrada abaixo. Por exemplo, na Tabela 1C o cabeçalho de linha é “Q2 é 2,6-di-F-Ph e
R2 é Cl”, e (R2)p é conforme definido na Tabela 3 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 1C divulga especificamente 3-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-4-[(2Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 112/183
99/163 fluorofenil)tio]-1-metil-1 /-/-prazol. As Tabelas de 2C a 164C são interpretadas de modo similar.
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
1C Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 83C Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Et.
2C Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 84C Q2 é 2-Br-Ph e R2 é CN.
3C Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 85C Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Me.
4C Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é CN. 86C Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Cl.
5C Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Me. 87C Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Br.
6C Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Cl. 88C Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Et.
7C Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Br. 89C Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é CN.
8C Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Et. 90C Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Me.
9C Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é CN. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 91C Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Cl. Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Br.
10C Me. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 92C Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Et.
11C Cl. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 93C Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é CN.
12C Br. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 94C Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Me.
13C Et. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 95C Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Cl.
14C CN. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 96C Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Br.
15C R2 é Me. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 97C Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Et.
16C R2 é Cl. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 98C Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é CN.
17C R2 é Br. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 99C Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é
18C R2 é Et. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e 100C Me. Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
19C R2 é CN. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 101C Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é
20C é Me. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 102C Br. Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Et.
21C éCl. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 103C Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é
22C é Br. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 104C CN. Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Me.
23C é Et. 105C
24C Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 106C Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
25C éCN. Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Me. 107C Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Br.
26C Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 éCl. 108C Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Et.
27C Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Br. 109C Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é CN.
28C Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Et. 110C Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Me.
29C Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 éCN. 111C Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
30C Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Me. 112C Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Br.
31C Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Cl. 113C Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Et.
32C Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Br. 114C Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é CN.
33C Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Et. 115C Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Me.
34C Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é CN. 116C Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
35C Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Me. 117C Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Br.
36C Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Cl. 118C Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Et.
37C Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Br. 119C Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é CN.
38C Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Et. 120C Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Me.
39C Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é CN. 121C Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
40C Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Me. 122C Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Br.
41C Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 123C Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Et.
42C Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Br. 124C Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é CN.
43C Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Et. 125C Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Me.
44C Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é CN. 126C Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
45C Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Me. 127C Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Br.
46C Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 128C Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Et.
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
47C Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 129C Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é CN.
48C Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 130C Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Me.
49C Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é CN. 131C Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Cl.
50C Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Me. 132C Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Br.
51C Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Cl. 133C Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Et.
52C Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Br. 134C Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é CN.
53C Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Et. 135C Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Me.
54C Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é CN. 136C Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Cl.
55C Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Me. 137C Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Br.
56C Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Cl. 138C Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Et.
57C Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Br. 139C Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é CN.
58C Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Et. 140C Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Me.
59C Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é CN. 141C Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Cl.
60C Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Me. 142C Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Br.
61C Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Cl. 143C Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Et.
62C Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Br. 144C Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é CN.
63C Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Et. 145C Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Me.
64C Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é CN. 146C Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Cl.
65C q2 θ 2-l-4-F-Ph e R2 é Me. 147C Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Br.
66C q2 θ 2-l-4-F-Ph e R2 é Cl. 148C Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Et.
67C q2 θ 2-l-4-F-Ph e R2 é Br. 149C Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é CN.
68C q2 θ 2-l-4-F-Ph e R2 é Et. 150C Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Me.
69C q2 θ 2-l-4-F-Ph e R2 é CN. 151C Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éCl.
70C Q2 é 2-F-Ph e R2 é Me. 152C Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Br.
71C Q2 é 2-F-Ph e R2 é Cl. 153C Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Et.
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
72C Q2 é 2-F-Ph e R2 é Br. 154C Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éCN.
73C Q2 é 2-F-Ph e R2 é Et. 155C Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Me.
74C Q2 é 2-F-Ph e R2 é CN. 156C Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Cl.
75C Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Me. 157C Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Br.
76C Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Cl. 158C Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Et.
77C Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Br. 159C Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é CN.
78C Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Et. 160C Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Me.
79C Q2 é 2-CI-Ph um R2 é CN. 161C Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Cl.
80C Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Me. 162C Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Br.
81C Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Cl. 163C Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Et.
82C Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Br. 164C Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é CN.
Figure BR112013004835B1_D0035
CH3
Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Me.
(R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p
2-F 2-F, 4-CI 2-CI, 4MeO 2,4-di-Br, 6-F 2-F, 4-MeNH(CH2)3O
3-F 2-CI, 4-F 2-F, 4-MeO 2-Br, 4-CI, 6-F 2-F, 4-Me2N(CH2)3O
4-F 2-F, 4-Br 2-CI, 4-EtO 2-I, 4,6-di-F 2-CI, 4-MeO(CH2)3O
2-CI 2-CI, 4-Br 2-F, 4-EtO 4-I, 2,6-di-F 2,6-di-F, 4MeNH(CH2)3O
3-CI 2-Br, 4-CI 2,4,5-tri-F 2,6-di-CI, 4-CN 2,6-di-F, 4MeNH(CH2)3
4-CI 2-Br, 4-F 2,3,5-tri-F 2,6-di-F, 4-CN 2,6-di-F, 4Me2N(CH2)3O
2-Br 2-I, 4-F 2,3,6-tri-F 2,6-di-CI, 4MeO 2,6-di-F, 4MeO(CH2)3O
3-Br 2-Me, 4-F 2,4,6-tri-F 2,6-di-F, 4- 2,6-di-F, 3-
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4-Br 2-CI, 4-CN 2,4,6-tri-CI MeO 2,6-di-CI, 4-EtO MeNH(CH2)3O 2,6-di-F, 3MeNH(CH2)3
4-Me 2-F, 4-CN 2-CI, 4,6-diF 2,6-di-F, 4-EtO 2,6-di-F, 3Me2N(CH2)3O
2,6-di-F 2-Br, 4-CN 2,6-di-CI, 4F 2-Br, 4-F, 6-CI 2,6-di-F, 3MeO(CH2)3O
2,4-di-F 2-CF3, 4-F 2,4-di-CI, 6F 2-CI, 4-Br, 6-F 2-CI-6-F, 4MeNH(CH2)3O
2,4-di-CI 2-Me, 4MeO 4-CI, 2,6-diF 4- MeNH(CH2)3O 2-CI-6-F, 4MeNH(CH2)3
2,6-di-CI 2-Me, 4EtO 2-Br, 4,6-diF 4- Me2N(CH2)3O 2-CI-6-F, 4Me2N(CH2)3O
2,4-di-Me 2-Br, 4MeO 4-Br, 2,6-diF 4- MeO(CH2)3O 2-CI-6-F, 4MeO(CH2)3O
[0542] A presente divulgação também inclui Tabelas de 1D a
164D, cada uma delas é interpretada da mesma maneira que a Tabela 4 acima, com a exceção do cabeçalho de linha na Tabela 4 (isto é “Q2 é 2,6-di-FPh e R2 é Me”) que é substituído pelo cabeçalho de linha respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 1D o cabeçalho de linha é “Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl”, e (R2)p é conforme definido na Tabela 4 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 1D divulga especificamente 3-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-a-(2fluorofenil)-1-metil-1 H-pirazol-4-metanol. As Tabelas de 2D a 164D são interpretadas de modo similar.
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
1D Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 83D Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Et.
2D Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 84D Q2 é 2-Br-Ph e R2 é CN.
3D Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 85D Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Me.
4D Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é CN. 86D Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Cl.
5D Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Me. 87D Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Br.
6D Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Cl. 88D Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Et.
7D Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Br. 89D Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é CN.
8D Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Et. 90D Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Me.
9D Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é CN. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 91D Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Cl. Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Br.
10D Me. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 92D Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Et.
11D Cl. 93D
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
12D Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Br. 94D Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é CN.
13D Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Et. 95D Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Me.
14D Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é CN. 96D Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Cl.
15D Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 é Me. 97D Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Br.
16D Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 é Cl. 98D Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Et.
17D Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 é Br. 99D Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é CN.
18D Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 é Et 100D Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Me.
19D Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2éCN 101D Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
20D Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 é Me. 102D Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Br.
21D Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 éCl. 103D Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Et.
22D Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 é Br. 104D Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é CN.
23D Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 é Et. 105D Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Me.
24D Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 éCN. 106D Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
25D Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Me. 107D Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Br.
26D Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 éCl. 108D Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Et.
27D Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Br. 109D Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é CN.
28D Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Et. 110D Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Me.
29D Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 éCN. 111D Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
30D Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Me. 112D Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Br.
31D Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Cl. 113D Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Et.
32D Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Br. 114D Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é CN.
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 118/183
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Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
33D Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Et. 115D Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Me.
34D Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é CN. 116D Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
35D Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Me. 117D Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Br.
36D Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Cl. 118D Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Et.
37D Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Br. 119D Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é CN.
38D Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Et. 120D Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Me.
39D Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é CN. 121D Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
40D Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Me. 122D Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Br.
41D Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 123D Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Et.
42D Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Br. 124D Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é CN.
43D Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Et. 125D Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Me.
44D Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é CN. 126D Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
45D Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Me. 127D Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Br.
46D Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 128D Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Et.
47D Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 129D Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é CN.
48D Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 130D Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Me.
49D Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é CN. 131D Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Cl.
50D Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Me. 132D Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Br.
51D Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Cl. 133D Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Et.
52D Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Br. 134D Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é CN.
53D Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Et. 135D Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Me.
54D Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é CN. 136D Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Cl.
55D Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Me. 137D Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Br.
56D Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Cl. 138D Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Et.
57D Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Br. 139D Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é CN.
58D Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Et. 140D Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é
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106/163
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
59D Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é CN. 141D Me. Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Cl.
60D Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Me. 142D Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Br.
61D Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Cl. 143D Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Et.
62D Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Br. 144D Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é CN.
63D Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Et. 145D Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Me.
64D Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é CN. 146D Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Cl.
65D Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Me. 147D Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Br.
66D Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Cl. 148D Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Et.
67D Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Br. 149D Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é CN.
68D Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Et. 150D Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Me.
69D Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é CN. 151D Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éCl.
70D Q2 é 2-F-Ph e R2 é Me. 152D Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Br.
71D Q2 é 2-F-Ph e R2 é Cl. 153D Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Et.
72D Q2 é 2-F-Ph e R2 é Br. 154D Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éCN.
73D Q2 é 2-F-Ph e R2 é Et. 155D Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Me.
74D Q2 é 2-F-Ph e R2 é CN. 156D Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Cl.
75D Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Me. 157D Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Br.
76D Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Cl. 158D Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Et.
77D Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Br. 159D Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é CN.
78D Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Et. 160D Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Me.
79D Q2 é 2-CI-Ph um R2 é CN 161D Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Cl.
80D Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Me. 162D Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Br.
81D Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Cl. 163D Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Et.
82D Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Br. 164D Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é CN.
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 120/183
107/163
Figure BR112013004835B1_D0036
Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Me.
(R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p (R3a)p
2-F 2-F, 4-CI 2-CI, 4MeO 2,4-di-Br, 6-F 2-F, 4- MeNH(CH2)3O
3-F 2-CI, 4-F 2-F, 4-MeO 2-Br, 4-CI, 6-F 2-F, 4- Me2N(CH2)3O
4-F 2-F, 4-Br 2-CI, 4-EtO 2-1, 4,6-di-F 2-CI, 4-MeO(CH2)3O
2-CI 2-CI, 4-Br 2-F, 4-EtO 4-1, 2,6-di-F 2,6-di-F, 4MeNH(CH2)3O
3-CI 2-Br, 4-CI 2,4,5-tri-F 2,6-di-CI, 4-CN 2,6-di-F, 4MeNH(CH2)3
4-CI 2-Br, 4-F 2,3,5-tri-F 2,6-di-F, 4-CN 2,6-di-F, 4Me2N(CH2)3O
2-Br 2-1, 4-F 2,3,6-tri-F 2,6-di-CI, 4MeO 2,6-di-F, 4MeO(CH2)3O
3-Br 2-Me, 4-F 2,4,6-tri-F 2,6-di-F, 4MeO 2,6-di-F, 3MeNH(CH2)3O
4-Br 2-CI, 4-CN 2,4,6-tri-CI 2,6-di-CI, 4-EtO 2,6-di-F, 3MeNH(CH2)3
4-Me 2-F, 4-CN 2-CI, 4,6-diF 2,6-di-F, 4-EtO 2,6-di-F, 3Me2N(CH2)3O
2,6-di-F 2-Br, 4-CN 2,6-di-CI, 4F 2-Br, 4-F, 6-CI 2,6-di-F, 3MeO(CH2)3O
2,4-di-F 2-CF3, 4-F 2,4-di-CI, 6F 2-CI, 4-Br, 6-F 2-CI-6-F, 4MeNH(CH2)3O
2,4-di-CI 2-Me, 4MeO 4-CI, 2,6-diF 4- MeNH(CH2)3O 2-CI-6-F, 4MeNH(CH2)3
2,6-di-CI 2-Me, 4EtO 2-Br, 4,6-diF 4- Me2N(CH2)3O 2-CI-6-F, 4Me2N(CH2)3O
2,4-di-Me 2-Br, 4MeO 4-Br, 2,6-diF 4- MeO(CH2)3O 2-CI-6-F, 4MeO(CH2)3O
[0543] A presente divulgação também inclui Tabelas de 1E a
164E, cada uma delas é interpretada da mesma maneira que a Tabela 5 acima,
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108/163 com a exceção do cabeçalho de linha na Tabela 5 (isto é “Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Me”) que é substituído pelo cabeçalho de linha respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 1E o cabeçalho de linha é “Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl”, e (R3)p é conforme definido na Tabela 5 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 1E divulga especificamente (3-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1metil-1 H-pirazol-4-il](2-fluorofenil)metanol. As Tabelas de 2E a 164E são interpretadas de modo similar.
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
1E Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 83E Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Et.
2E Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 84E Q2 é 2-Br-Ph e R2 é CN.
3E Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 85E Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Me.
4E Q2 é 2,6-di-F-Ph e R2 é CN. 86E Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Cl.
5E Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Me. 87E Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Br.
6E Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Cl. 88E Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é Et.
7E Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Br. 89E Q2 é 2-F-4-CI-Ph e R2 é CN.
8E Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é Et. 90E Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Me.
9E Q2 é 2,4-di-F-Ph e R2 é CN. 91E Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Cl.
10E Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Me. 92E Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Br.
11E Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Cl. 93E Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é Et.
12E Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Br. 94E Q2 é 2,4-di-CI-Ph e R2 é CN.
13E Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é Et. Q2 é 2,4,6-tri-F-Ph e R2 é 95E Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Me. Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Cl.
14E CN. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 96E Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Br.
15E é Me. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 97E Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é Et.
16E éCl. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 98E Q2 é 2,6-di-CI-Ph e R2 é CN.
17E é Br. Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 99E Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Me.
18E éEt Q2 é 2,6-di-F-4-OMe-Ph e R2 100E Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
19E éCN Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 101E Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Br.
20E é Me. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 102E Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é Et.
21E éCl. Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 103E Q2 é 2-F-4-MeO-Ph e R2 é CN.
22E é Br. 104E
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109/163
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
23E Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 éEt. 105E Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Me.
24E Q2 é 2,6-di-F-4-OEt-Ph e R2 éCN. 106E Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
25E Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Me. 107E Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Br.
26E Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Cl. 108E Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é Et.
27E Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Br. 109E Q2 é 2-F-4-EtO-Ph e R2 é CN.
28E Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é Et. 110E Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Me.
29E Q2 é 2,6-di-F-4-CN-Ph e R2 é CN. 111E Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
30E Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Me. 112E Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Br.
31E Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Cl. 113E Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é Et.
32E Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Br. 114E Q2 é 2-CI-4-MeO-Ph e R2 é CN.
33E Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é Et. 115E Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Me.
34E Q2 é 2-CI-4-F-Ph e R2 é CN. 116E Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
35E Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Me. 117E Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Br.
36E Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Cl. 118E Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é Et.
37E Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Br. 119E Q2 é 2-CI-4-EtO-Ph e R2 é CN.
38E Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é Et. 120E Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Me.
39E Q2 é 2-CI-6-F-Ph e R2 é CN. 121E Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Cl.
40E Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Me. 122E Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Br.
41E Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 123E Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é Et.
42E Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Br. 124E Q2 é 2-Br-4-MeO-Ph e R2 é CN.
43E Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é Et. 125E Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Me.
44E Q2 é 2-CI-4,6-di-F-Ph e R2 é CN. 126E Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Cl.
45E Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Me. 127E Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Br.
46E Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Cl. 128E Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é Et.
47E Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Br. 129E Q2 é 2-Br-4-EtO-Ph e R2 é CN.
48E Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é Et. 130E Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Me.
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110/163
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
49E Q2 é 4-CI-2,6-di-F-Ph e R2 é CN. 131E Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Cl.
50E Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Me. 132E Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Br.
51E Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Cl. 133E Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é Et.
52E Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Br. 134E Q2 é 2-F-4-CN-Ph e R2 é CN.
53E Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é Et. 135E Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Me.
54E Q2 é 2-Br-4-F-Ph e R2 é CN. 136E Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Cl.
55E Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Me. 137E Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Br.
56E Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Cl. 138E Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é Et.
57E Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Br. 139E Q2 é 2-CI-4-CN-Ph e R2 é CN.
58E Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é Et. 140E Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Me.
59E Q2 é 2-Br-6-F-Ph e R2 é CN. 141E Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Cl.
60E Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Me. 142E Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Br.
61E Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Cl. 143E Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é Et.
62E Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Br. 144E Q2 é 2-Br-4-CN-Ph e R2 é CN.
63E Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é Et. 145E Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Me.
64E Q2 é 2-Me-4-F-Ph e R2 é CN. 146E Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Cl.
65E Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Me. 147E Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Br.
66E Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Cl. 148E Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é Et.
67E Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Br. 149E Q2 é 3-CI-2-piridinila e R2 é CN.
68E Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é Et. 150E Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Me.
69E Q2 é 2-l-4-F-Ph e R2 é CN. 151E Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éCl.
70E Q2 é 2-F-Ph e R2 é Me. 152E Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 é Br.
71E Q2 é 2-F-Ph e R2 é Cl. 153E Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éEt.
72E Q2 é 2-F-Ph e R2 é Br. 154E Q2 é 3,5-di-CI-2-piridinila e R2 éCN.
73E Q2 é 2-F-Ph e R2 é Et. 155E Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Me.
74E Q2 é 2-F-Ph e R2 é CN. 156E Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Cl.
75E Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Me. 157E Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Br.
76E Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Cl. 158E Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é Et.
77E Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Br. 159E Q2 é 2-CI-3-tienila e R2 é CN.
78E Q2 é 2-CI-Ph e R2 é Et. 160E Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Me.
79E Q2 é 2-CI-Ph um R2 é CN. 161E Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Cl.
80E Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Me. 162E Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é
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111/163
Tabela Cabeçalho de Linha Tabela Cabeçalho de Linha
81E Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Cl. 163E Br. Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é Et.
82E Q2 é 2-Br-Ph e R2 é Br. 164E Q2 é 2,5-di-CI-3-tienila e R2 é CN.
Formulação/Utilidade [0544] Um composto desta invenção será usado, em geral, como um ingrediente ativo fungicida em uma composição, isto é, Formulação, com e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos, que serve como um carreador. A Formulação ou ingredientes de composição são selecionados para serem consistentes com as propriedades físicas do ingrediente ativo, modo de aplicação e fatores ambientais, como tipo de solo, umidade e temperatura.
[0545] Formulações úteis incluem ambas composições líquidas e sólidas. As composições líquidas incluem soluções (incluindo concentrados emulsificáveis), suspensões, emulsões (incluindo microemulsões e/ou suspoemulsões) e similares, que podem ser opcionalmente espessados até que se tornem géis. Os tipos gerais de composições líquidas aquosas são concentrado solúvel, concentrado de suspensão, suspensão em cápsula, emulsão concentrada, microemulsão e suspoemulsão.
[0546] O tipo geral de composições líquidas não aquosas são concentrado emuslificável, concentrado microemulsificável, concentrado dispersível e dispersão de óleo.
[0547] Os tipos gerais de composições sólidas são poeiras, pós, grânulos, péletes, pílulas, partilhas, tabletes, filmes preenchidos (incluindo revestimentos de sementes) e similares, que podem ser dispersíveis em água (“molháveis”) ou solúveis em água. Filmes e revestimentos formados de
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112/163 soluções formadoras de filme ou suspensões fluidizáveis são particularmente úteis para o tratamento de semente.
[0548] O ingrediente ativo pode ser (micro)encapsulado e adicionalmente transformado em uma suspensão ou formulação sólida; alternativamente, toda a formulação do ingrediente pode ser encapsulada (ou “sobrerrevestida”).
[0549] A encapsulação pode controlar ou atrasar a liberação do ingrediente ativo. Um grânulo emulsificável combina as vantagens de ambas a Formulação de concentrado emulsificável e a Formulação granular. As composições de alta força são primariamente usadas como intermediários para formulação adicional.
[0550] As formulações aspergíveis são tipicamente extensíveis em um meio adequado antes da aspersão. Tais formulações sólidas e líquidas são Formuladas para serem prontamente diluídas no meio de aspersão, normalmente água. Os volumes de aspersão podem variar de cerca de um a diversos litros por hectare, mas mais tipicamente estão na faixa de cerca de dez a diversos litros por hectare.
[0551] Formulações aspergíveis podem ser misturadas em tanque com água ou outro meio adequado para tratamento foliar por aplicação aérea ou no solo ou para a aplicação ao meio de crescimento da planta.
[0552] Formulações líquidas e sólidas podem ser medidas diretamente em sistemas de irrigação por gotejamento ou medidas no sulco durante o plantio. Formulações líquidas e sólidas podem ser aplicadas nas sementes das culturas e outra vegetação desejada como tratamentos de semente antes do plantio para proteger raízes em desenvolvimento e outras partes de planta subterrâneas e/ou folhagem através da absorção sistêmica.
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113/163 [0553] As formulações conterão, tipicamente, quantidades efetivas de ingrediente ativo, diluente e tensoativo nas faixas aproximadas a seguir que somam até 100 por cento em peso.
Grânulos, tabletes e pós dispersíveis em água e solúveis em água Dispersões de óleo, suspensões, emulsões, soluções (incluindo concentrados emulsificáveis) Poeiras
Grânulos e Péletes
Porcentagem em peso
Ingrediente Ativo Diluente
0,001 a 90 0 a
99,999 a 50 40 a 99
Tensoativo
0a15
0a50 a 25 70 a 99
0,001 a 95 5 a
0a5
0a15
99,999
Composições de alta força 90 a 99 0a10 0a2 [0554] Diluentes sólidos incluem, por exemplo, argilas, como bentonita, montmorilonita, atapulgita e caolina, gipso, celulose, dióxido de titânio, óxido de zinco, amido, dextrina, açúcares (por exemplo, lactose, sacarose), sílica, talco, mica, terra diatomácea, ureia, carbonato de cálcio, carbonato de sódio e bicarbonato e sulfato de sódio. Diluentes sólidos típicos sâo descritos em Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2- Edição, Dorland Books, Caldwell, New Jersey.
[0555] Diluentes líquidos incluem, por exemplo, água, N,Ndimetilalcanamidas (por exemplo, /V,/V-dimetilformamida), limoneno, sulfóxido de dimetila, /V-alquilpirrolidonas (por exemplo, /V-metilpirrolidinona), etileno glicol, trietileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicol, carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas (por exemplo, óleos minerais brancos, parafinas normais, isoparafinas), alquilbenzenos, alquilnaftalenos, glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos desaromatizados, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, cetonas, como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona e 4-hidróxi-4-metil-2pentanona, acetatos, como acetato de isoalmila, acetato de hexila, acetato de
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114/163 heptila, acetato de octila, acetato de nonila, acetato de tridecila e acetato de isobornila, outros ésteres, como ésteres de lactato alquilados, ésteres dibásico e γ-butirolactona e álcoois, que podem ser lineares, ramificados, saturados ou insaturados, como metanol, etanol, n-propanol, álcool isopropílico, n-butanol, álcool isobutílico, n-hexanol, 2-etilhexanol, n-octanol, decanol, álcool isodecílico, isooctadecanol, álcool cetílico, álcool alurílico, álcool tridecílico, álcool oleílico, ciclohexanol, álcool tetraidrofurfurílico, álcool de diacetona e álcool de benzila. Diluentes líquidos também incluem ésteres de glicerol de ácidos graxos saturados e insaturados (tipicamente Οβ a C22). como semente de plantas e óleos de fruta (por exemplo, azeites, óleo rícino, de semente de linho, gergelim, milho (mais), amendoim, girassol, óleo de uva, açafrão, semente de algodão, feijão soja, semente de colza, coco e óleo de palma), gorduras de origem animal (por exemplo, gordura de bife, gordura de porco, banha, fígado de bacalhau, óleo de peixe) e misturas dos mesmos. Diluentes líquidos também incluem ácidos graxos alquilados (por exemplo, metilados, etilados, butilados) em que os ácidos graxos podem ser obtidos por hidrólise de ésteres de glicerol de fontes vegetais e animais e podem ser purificados por destilação. Diluentes líquidos típicos são descritos em Marsden, Solvents Guide, 2- Edição, Interscience, Nova York, 1950.
[0556] As composições sólidas e líquidas da presente invenção incluem, frequentemente, um ou mais tensoativos. Quando adicionadas a um líquido, tensoativos (também conhecidos como “agentes ativos de superfície”) modificam, em geral, e reduzem, mais frequentemente, a tensão de superfície do líquido. Dependendo da natureza dos grupos hidrofílicos e lipofílicos em uma molécula tensoativa, os tensoativos podem ser úteis como agentes umectantes, dispersantes, emulsificantes ou agentes desespumantes.
[0557] Tensoativos podem ser classificados como não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Tensoativos não iônicos úteis para as presentes
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115/163 composições incluem, mas sem limitação, a: alcoxilados de álcool, como alcoxilados de álcool com base em álcoois naturais e sintéticos (que podem ser ramificados ou lineares) e preparados a partir dos álcoois e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos; etoxilatos de amina, alcanoamidas e alcanolamidas etoxiladas; triglicerídeos alcoxilados, como feijão soja etoxilado, óleos de rícino e de colza; alcoxilados de alquilfenol, como etoxilados de octilfenol, etoxilados de nonifenol, etoxilados de dinonila fenol e etoxilados de e dodecil fenol (preparados a partir dos fenóis e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos); polímeros de bloco preparados a partir de óxido de etileno ou óxido de propileno e polímeros de bloco reverses em que blocos terminais o são preparados a partir de óxido de propileno; ácidos graxos etoxilados; ésteres graxos etoxilados e óleos; ésteres de metila etoxilados; tristirilfenol etoxilado (incluindo aqueles preparados a partir de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos); ésteres de ácido graxo, ésteres de glicerol, derivados à base de lanolina, ésteres de polietoxilado, como ésteres de ácido graxo de sorbitano polietoxilado, ésteres de ácido graxo de sorbitol polietoxilado e ésteres de ácido graxo de glicerol polietoxilado; outros derivados de sorbitano, como ésteres de sorbinato; tensoativos poliméricos, como copolímeros aleatórios, copolímeros de bloco, resinas de peg alquilado (polietileno glicol), enxerto ou polímeros em pente e polímeros em estrela; polietileno glicóis (pegs); ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, tensoativos à base de silicone e derivados de açúcar, como ésteres de sacarose, poliglicosídeos de alquila e polissacarídeos de alquila.
[0558] Tensoativos aniônicos úteis incluem, mas sem limitação:
ácidos sulfônicos de alquilarila e seus sais; álcool carboxilado ou etoxilados de alquilfenolalquilfenol; derivados de sulfonato de difenila; lignina e derivados de lignina, como lignossulfonatos; ácido maleico ou succínico ou seus anidridos;
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116/163 sulfonatos de olefina; ésteres de fosfato, como ésteres de fosfato de alcoxilados de álcool, ésteres de fosfato de alcoxilados de alquilfenol e ésteres de fosfato de etoxilados de fenol estirila; tensoativos à base de proteína; derivados de sarcosina; sulfato de éter de fenol estirila; sulfatos e sulfonatos de óleos e ácidos graxos; sulfatos e sulfonatos de alquilfenóis etoxilados; sulfatos de álcoois; sulfatos de álcoois etoxilados; sulfonatos de aminas e amidas, como A/,A/-alquiltauratos; sulfonatos de benzeno, cumeno, tolueno, xileno e dodecil e tridecilbenzenos; sulfonatos de naftalenos condensados; sulfonatos de naftaleno e naftaleno de alquila; sulfonatos de petróleo fracionado; sulfosuccinamatos; e sulfosuccinatos e seus derivados, como sais de sulfoccinato de dialquila.
[0559] Tensoativos catiônicos úteis incluem, mas sem limitação: amidas e amidas etoxiladas; aminas, como A/-alquil propanodiaminas, tripropilenotriaminas e dipropilenotetraminas e aminas etoxiladas, diaminas etoxiladas e aminas propoxiladas (preparada a partir das aminas e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos); sais de amina, como acetatos de acetatos e sais de diamina; sais de amônio quaternário, como sais quaternários, sais quaternários etoxilados e sais diquarternários; e óxidos de amina, como óxidos de alquildimetilamina e óxidos de bis-(2-hidroxietil)-alquilamina.
[0560] Também são úteis para as presentes composições misturas de tensoativos não iônicos e aniônicos ou misturas de tensoativos não iônicos e catiônicos. Tensoativos não iônicos, aniônicos e catiônicos e seus usos recomendados são apresentados em uma variedade de referências publicadas, incluindo McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents, Edições anuais Americana e Internacional publicadas por McCutcheon’s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely e Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., Nova York, 1964; e A. S.
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Davidson e B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Sétima Edição, John Wiley e Sons, Nova York, 1987.
[0561] Composições desta invenção também podem conter auxiliares e aditivos de Formulação, conhecidos para aqueles versados na técnica como auxílios de Formulação (alguns dos quais podem ser considerados como funcionando, também, como diluentes sólidos, diluentes líquidos ou tensoativos). Tais auxiliares e aditivos de Formulação podem controlar: pH (tampões), espuma durante o processamento (antiespumantes, como poliorganosiloxanos), sedimentação de ingredientes ativos (agentes de suspensão), viscosidade (espessantes tixotrópicos), crescimento microbiano em recipiente (antimicrobiano), congelamento de produto (anticongelantes), cor (disperses de corantes/pigmento), lavagem (formadores de filme ou adesivos), evaporação (retardantes de evaporação) e outros atributos da Formulação. Formadores de filme incluem, por exemplo, acetatos de polivinila, copolímeros de acetato de polivinila, copolímero de acetato de polivinilpirrolidona-vinila, álcoois de polivinila, copolímeros de álcool de polivinila e ceras. Exemplos de auxiliares e aditivos de Formulação incluem aqueles listados em McCutcheon’s Volume 2: Functional Materials, Edições anuais Internacional e Norteamericana publicadas por McCutcheon’s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; e Publicação PCT WO 03/024222.
[0562] O composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A e quaisquer outros ingredientes ativos são tipicamente incorporados nas presentes composições ao dissolver o ingrediente ativo em um solvente ou ao moer em um diluente líquido ou seco. Soluções, incluindo concentrados emulsificáveis, podem ser preparadas ao simplesmente misturar os ingredientes. Se o solvente de uma composição líquida para uso como um concentrado emulsificável for imiscível em água, um emulsificante é tipicamente adicionado para emulsificar o solvente que contém ativo mediante a diluição com água.
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Pastas aquosas de ingredientes ativos, com diâmetros de particular de até 2.000 pm, podem ser laminados a úmido com o uso de fresas de meio para que se obtenha partículas com diâmetros médios abaixo de 3 pm. As pastas aquosas podem ser transformadas em concentrados de suspensão terminados (consulte, por exemplo, o documento U.S. 3.060.084) ou processadas adicionalmente por secagem por aspersão para formar grânulos dispersíveis em água. Formulações secas exigem, normalmente, processos de laminação a seco, que produzem diâmetros de particular médios na faixa de 2 a 10 pm. Poeiras e pós podem ser preparados por mistura e, normalmente, trituração (como com uma fresa de martelo ou fresa de energia fluida). Grânulos e péletes podem ser preparados ao aspergir o material ativo mediante os carreadores granulares pré-formados ou por técnicas de aglomeração. Consulte Browning, “Agglomeration”, Chemical Engineering, 4 de dezembro de 1967, páginas 147 a 48, Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, 4- Edição, McGraw-HilI, Nova York, 1963, páginas 8 a 57 e a seguir, e o documento WO 91/13546. Os péletes podem ser preparados conforme descrito no documento U.S. 4.172.714. Grânulos dispersíveis em água e solúveis em água podem ser preparados conforme ensinado nos documentos U.S. 4.144.050, U.S. 3.920.442 e DE 3.246.493. os tabletes podem ser preparados conforme o ensinado nos documentos U.S. 5.180.587, U.S. 5.232.701 e U.S. 5.208.030. Os filmes podem ser preparados conforme o ensinado nos documentos GB 2.095.558 e U.S. 3.299.566.
[0563] Para informações adicionais a respeito da técnica de Formulação, consulte T. S. Woods, “The Formulator’s Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture” em Pesticide Chemistry e Bioscience, The FoodEnvironment Challenge, T. Brooks e T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, páginas 120 a 133. Consulte, também, o documento
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U.S. 3.235.361, Col. 6, linha 16 a Col. 7, linha 19 e Exemplos 10 a 41; documento U.S. 3.309.192, Col. 5, linha 43 a Col. 7, linha 62 e Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138 a 140, 162 a 164, 166, 167 e 169 a 182; documento U.S. 2.891.855, Col. 3, linha 66 a Col. 5, linha 17 e Exemplos 1 a 4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley e Sons, Inc., Nova York, 1961, páginas 81 a 96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8ã Edição, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; e Developments in Formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000.
[0564] Nos Exemplos a seguir, todas as porcentagens são em peso e todas as Formulações são preparadas de formas convencionais. Os números de Composto se referem a compostos nas Tabelas de índice A-C. Sem elaboração adicional, acredita-se que um indivíduo versado na técnica, com o uso da descrição anterior, pode utilizar a presente invenção em sua extensão mais complete. Os Exemplos a seguir devem ser, portanto, interpretados como meramente ilustrativos e não limitadores da descrição de qualquer forma. Os percentuais são em peso, exceto onde for indicado ao contrário.
Exemplo A
Concentrado de forca alta
Composto 10 Aerogei de sílica Silica fina amorfa sintética Exemplo B 98,5% 0,5% 1,0%
Pó umectável
Composto 3 65,0%
Eter glicólico de dodecilfenol polietileno 2,0%
Ligninossulfato de sódio 4,0%
Silicoaluminato de sódio 6,0%
Montmorilonita (calcinada) Exemplo C 23,0%
Grânulo
Composto 10 10,0%
Grânulos de atapulgita (matéria de baixa volatilidade, 0,71/0,30 90,0%
mm; peneiras n5 U.S.S. 25 a 50)
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Exemplo D
Pélete Extrudado
Composto 14 25,0%
Sulfato de sódio anidroso 10,0%
Ligninossulfonato de cálcio cru 5,0%
Alquilnaftalenossulfonato de sódio 1,0%
Bentonita de cálcio/magnésio 59,0%
Exemplo E
Concentrado Emulsificável
Composto 3 10,0%
Hexoleato sorbitol de polioxietileno 20,0%
Ester metílico de ácido graxo Cg-C-| θ 70,0%
Exemplo F
Microemulsão
Composto 10 50%
Copolímero policinilpirrolidona-acetato de vinila 30,0%
Alquilpoliglicosídeo 30,0%
Monooleato de glicerila 15,0%
Água 20,0%
Exemplo G
Tratamento de Semente
Composto 14 20,00%
Copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinila 5,00%
Cera de ácido de montana 5,00%
Ligninossulfonato de cálcio 1,00%
Copolímeros de bloco de polioxietileno/polioxipropileno 1,00%
Álcool estearílico (POE 20) 2,00%
Poliorganosilano 0,20%
Corante de pigmento vermelho 0,05%
Água 65,75% [0565] Formulações solúveis em água e dispersíveis em água são tipicamente diluídas com água para formar composições aquosas antes da aplicação. Composições aquosas para aplicações diretas à planta ou porção da mesma (por exemplo, composições de tanque de aspersão) de tipicamente pelo menos cerca de 1 ppm ou mais (por exemplo, de 1 ppm a 100 ppm) do(s) composto(s) desta invenção.
[0566] Os compostos desta invenção são úteis como agentes de controle de doença de planta. A presente invenção compreende, portanto, ainda, um método para controlar doenças de planta causadas por patógenos de planta fúngicos que compreende aplicar à planta ou porção da mesma a ser protegida, ou à semente da planta a ser protegida, uma quantidade eficaz de
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121/163 um composto da invenção ou uma composição fungicida que contém o dito composto. Os compostos e/ou composições desta invenção fornecem o controle de doenças causadas por um espectro amplo de patógenos de planta fúngicos nas classes Basidiomiceto, Ascomiceto, Oomiceto e Deuteromiceto. São eficazes no controle de um espectro amplo de doenças de planta, particularmente patógenos foliares de culturas ornamentais, de turfa, vegetais, campo, cereal e fruta. Esses patógenos incluem: Oomicetos, incluindo doenças de Phytophthora, como Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthora cinnamomi e Phytophthora capsici, doenças de Pythium, como Pythium aphanidermatum, e doenças na família Peronosporaceae, como Plasmopara viticola, Peronospora spp (incluindo Peronospora tabacina e Peronospora parasitica), Pseudoperonospora spp (incluindo Pseudoperonospora cubensis) e Bremia lactucae·, Ascomicetos, incluindo doenças Alternaria, como Alternaria solani e Alternaria brassicae, doenças de Guignardia, como Guignardia bidwell, doenças de Venturia, como Venturia inaequalis, doenças de Septoria, como Septoria nodorum e Septoria tritici, doenças de míldio de pó, como Erysiphe spp (incluindo Erysiphe graminis e Erysiphe poligoni), Uncinula necatur, Sphaerotheca fuligena e Podosphaera leucotricha, Pseudocercosporella herpotrichoides, doenças de Botrytis, como Botrytis cinerea, Monilinia fructicola, doenças de Sclerotinia, como Sclerotinia sclerotiorum, Magnaporthe grisea, Phomopsis viticola, doenças de Helminthosporium, como Helminthosporium tritici repentis, Pyrenophora teres, doenças de antracnose, como Glomerella ou Colletotrichum spp (como Colletotrichum graminicola e Colletotrichum orbicularé), e Gaeumannomyces graminis·, Basidiomicetos, incluindo doenças de ferrugem causadas por Puccinia spp (como Puccinia recôndita, Puccinia striiformis, Puccinia hordei, Puccinia graminis e Puccinia arachidis), Hemileia vastatrix e Phakopsora pachyrhizr, outros patógenos, incluindo Rutstroemia floccosum (também
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122/163 conhecido como Sclerontina homoeocarpa)·, Rhizoctonia spp (como Rhizoctonia solani)·, doenças de Fusaríum, como Fusaríum roseum, Fusaríum graminaarum e Fusaríum oxisporurrr, Verticillium dahliae·, Sclerotium rolfsir, Rynchosporium secalis·, Cercosporídium personatum, Cercospora arachidicola e Cercospora beticola·, e outros gêneros e espécies relacionadas de modo próximo a esses patógenos. Ademais a sua atividade fungicida, as composições ou combinações também têm atividade contra bactérias como Erwinia amyiovora, Xanthomonas campestris, Pseudomonas syríngae e outras espécies relacionadas.
[0567] O controle de doença de planta é obtido ordinariamente ao aplicar uma quantidade eficaz de um composto desta invenção ou pré- ou pósinfecção à porção da planta a ser protegido como as raízes, caules, folhagens, frutos, sementes, túberos ou bulbos, ou ao meio (solo ou areia) no qual as plantas a serem protegidas estão crescendo. Os compostos também podem ser aplicados a sementes para proteger as sementes e mudas em desenvolvimento das sementes. Os compostos também podem ser aplicados através de água de irrigação para tratar plantas.
[0568] As taxas de aplicação para estes compostos (isto é, uma quantidade eficaz como fungicida) podem ser influenciadas por fatores como as doenças de planta a serem controladas, as espécies de planta a serem protegidas, umidade ambiente e temperatura e deveríam ser determinadas sob condições de uso reais. Um indivíduo versado na técnica pode determinar facilmente através de simples experimentação a quantidade eficaz como fungicida necessária para o nível desejado de controle de doença de planta. A folhagem pode normalmente ser protegida quando tratada a uma taxa de menos que cerca de 1 g/ha a cerca de 5.000 g/ha de ingrediente ativo. Sementes e mudas podem, normalmente, ser protegidas quando a semente é tratada a uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 10 g por quilograma de semente.
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123/163 [0569] Os compostos desta invenção também podem ser misturados com um ou mais outros compostos biologicamente ativos ou agentes incluindo fungicidas, inseticidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, herbicidas, protetores contra herbicida, reguladores de crescimento como inibidores de muda de inseto e estimulante de crescimento de raiz, quimioesterilizantes, semioquímicos, repelentes, atraentes, feromônios, estimulantes de alimentação, nutrientes de planta, outros compostos biologicamente ativos ou bactérias entomopatogênicas, vírus ou fungos para formar um pesticida de componentes múltiplos, fornecendo um espectro ainda mais amplo de proteção agrícola. Portanto, a presente invenção também diz respeito a uma composição que compreende um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A (em uma quantidade eficaz como fungicida) e pelo menos um composto ou agente biologicamente ativo adicional (em uma quantidade biologicamente eficaz) e pode, ainda, compreender pelo menos um dentre um tensoativo, um diluente sólido ou um diluente líquido. Os outros compostos ou agentes biologicamente ativos podem ser formulados em composições que compreendem pelo menos um dentre um tensoativo, diluente sólido ou líquido. Para misturas da presente invenção, um ou mais compostos ou agentes biologicamente ativos podem ser formulados juntos com um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A, para formar uma pré-mistura, ou um ou mais outro compostos ou agentes biologicamente ativos podem ser formulados separadamente do composto de Fórmula 1 Fórmula 1A e as Formulações combinadas antes da aplicação (por exemplo, em um tanque de aspersão) ou, alternativamente, aplicadas em sucessão.
[0570] É digna de nota uma composição que, ademais ao composto de Fórmula 1 Fórmula 1A, inclui pelo menos um composto fungicida selecionado a partir do grupo que consiste nas classes (1) fungicidas de carbamato de metil benzimidazol (MBC); (2) fungicidas de dicarboximida; (3)
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124/163 fungicidas inibidores de demetilação (DMI); (4) fungicidas de fenilamida; (5) fungicidas de amina/morfolina; (6) fungicidas de inibidor de biossíntese de fosfolipídio; (7) fungicidas de carboxamida; (8) fungicidas de hidróxi(2-amino)pirimidina; (9) fungicidas de anilinopirimidina; (10) fungicidas de carbamato de A/-fenila; (11) fungicidas de inibidor externo de quinona (Qol); (12) fungicidas de fenilpirrol; (13) fungicidas de quinolina; (14) fungicidas de inibidor de peroxidação de lipídio; (15) fungicidas de inibidores-redutase de biossíntese de melanina (MBI-R); (16) fungicidas de inibidores-desidratase de biossíntese de melanina (MBI-D); (17) fungicidas de hidroxianilida; (18) fungicidas de inibidor de esqualeno-epoxidase; (19) fungicidas de polioxina; (20) fungicidas de fenilureia; (21) fungicidas de inibidor interno de quinona (Qil); (22) fungicidas de benzamida; (23) fungicidas de antibiótico de ácido enopiranurônico; (24) fungicidas de antibiótico de hexopiranosila; (25) antibiótico de glucopiranosil: fungicidas de síntese de proteína; (26) antibiótico de glucopiranosil: fungicidas de biossíntese de trealase e inositol; (27) fungicidas de cianoacetamidaoxima; (28) fungicidas de carbamato; (29) fungicidas de desacoplamento de fosforilação oxidativa; (30) fungicidas de estanho de organo; (31) fungicidas de ácido carboxílico; (32) fungicidas heteroaromáticos; (33) fungicidas de fosfonato; (34) fungicidas de ácido ftalámicos; (35) fungicidas de benzotriazina;
(36) fungicidas de benzeno-sulfonamida; (37) fungicidas de piridazinona; (38) fungicidas de tiofeno-carboxamida; (39) fungicidas de pirimidinamida; (40) fungicidas de ácido carboxílico amida (CAA); (41) fungicidas de antibiótico de tetraciclina; (42) fungicidas de tiocarbamato; (43) fungicidas de benzamida; (44) fungicidas de indução de defesa de planta hospedeira; (45) fungicidas de atividade de contato de sítio múltiplo; (46) fungicidas diferentes das classes (1) a (45); e sais dos compostos de classes (1) a (46).
[0571] Descrições adicionais dessas classes de compostos fungicidas são fornecidas abaixo.
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125/163 [0572] (1) “Fungicidas de carbamato de metil benzimidazol (MBC)” (código 1 do Comitê de Ação de Resistência a Fungicida (FRAC)) inibem a mitose ao ligar a β-tubulina durante a montagem de microtúbulo. A inibição de microtúbulo pode interromper a divisão celular, o transporte no interior da célula e a estrutura celular. Fungicidas de carbamato de metil benzimidazol incluem fungicidas de benzimidazol e tiofanato. Os benzimidazóis incluem benomila, carbendazim, fuberidazol e tiabendazol. Os tiofanatos incluem tiofanato e tiofanato-metila.
[0573] (2) “Fungicidas de dicarboximida” (código 2 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são propostos para inibirem uma peroxidação de lipídio em fungos através da interferência com redutase de citocromo c de NADH. Exemplos incluem clozolinato, iprodiona, procimidona e vinclozolina.
[0574] (3) “Fungicidas de inibidor de demetilação (DMI)” (código 3 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem C14-demetilase, que desempenha um papel na produção de esterol. Esteróis, como ergosterol, são necessários para estrutura e função de membrana, tornando-os essenciais para o desenvolvimento de paredes celulares funcionais. Portanto, a exposição a esses fungicidas resulta no crescimento anormal e, eventualmente, na morte de fungos sensíveis. Fungicidas de DMI são divididos entre diversas classes químicas: azóis (incluindo triazóis e imidazóis), pirimidinas, piperazinas e piridinas. Os triazóis incluem azaconazol, bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol (incluindo diniconazol-M), epoxiconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanila, penconazol, propiconazol, protioconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triticonazol e uniconazol. Os imidazóis incluem clotrimazol, imazalila, oxpoconazol, procloraz, pefurazoato e triflumizol. As pirimidinas incluem
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126/163 fenarimol e nuarimol. As piperazinas incluem triforina. As piridinas incluem pirifenox. Investigações bioquímicas mostraram que todos os fungicidas mencionados acima são fungicidas DMI, conforme descrito por Κ. H. Kuck et al., em Modern Selective Fungicides - Properties, Applications e Mechanisms ofAction, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: Nova York, 1995, 205 a 258.
[0575] (4) “Fungicidas de fenilamida” (código 4 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são inibidores específicos de RNA polimerase em fungos Oomiceto. Fungos sensíveis expostos a esses fungicidas mostram uma capacidade reduzida de incorporar uridina no rRNA. O crescimento e desenvolvimento em fungos sensíveis é prevenido pela exposição a essa classe de fungicida. Fungicidas de fenilamida incluem os fungicidas acilalanina, oxazolidinona e butirolactona. As acilalaninas incluem benalaxila, benalaxila-M, furalaxila, metalaxila e metalaxila-M/mefenoxam. As oxazolidinonas incluem oxadixila. As butirolactonas incluem ofuraca.
[0576] (5) “Fungicidas de amina/orfolina” (código 5 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem dois sítios alvo na trajetória biossintética de esterol, Δθ Δ7 isomerase e Δ14 redutase. Esteróis, como ergosterol, são necessários para a estrutura e função de membrana, tornandoos essenciais para o desenvolvimento de paredes celulares funcionais. Portanto, a exposição a esses fungicidas resulta em crescimento anormal e, eventualmente, na morte de fungos sensíveis. Fungicidas de amina/morfolina (também conhecidos como inibidores de biossíntese de esterol de não DMI) incluem fungicidas de morfolina, piperidina e espirocetal-amina. As morfolinas incluem aldimorfo, dodemorfo, fenpropimorfo, tridemorfo e trimorfamida. As piperidinas incluem fenpropidina e piperalina. As espirocetal-aminas incluem espiroxamina.
[0577] (6) “Fungicidas inibidores de biossíntese de fosfolipídio” (código 6 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem o
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127/163 crescimento de fungos ao afetara biossíntese de fosfolipídios. Os fungicidas de biossíntese de fosfolipídio incluem fungicidas de fosforotiolato e ditiolano. Os fosforotiolatos incluem edifenfós, iprobenfós e pirazofós. Os ditiolanos incluem isoprotiolano.
[0578] (7) “Fungicidas de carboxamida” (código 7 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a respiração fúngica de Complexo II (desidrogenase de succinato) ao interromper uma enzima chave no Ciclo de Krebs (ciclo TCA) chamada succinato desidrogenase. Inibir a respiração evita que o fungo realize ATP e, portanto, inibe o crescimento e a reprodução. Fungicidas de carboxamida incluem benzamidas, furano carboxamidas, oxatina carboxamidas, tiazol carboxamidas, pirazol carboxamidas e piridina carboxamidas. As benzamidas incluem benodanila, flutolanila e mepronila. As furano carboxamidas incluem fenfuram. As oxatina carboxamidas incluem carboxina e oxicarboxina. As tiazol carboxamidas incluem tifluzamida. As pirazol carboxamidas incluem furametpir, pentiopirad, bixafeno, isopirazam, ΛΖ-[2-(1 S,2/7)-[1,1 '-biciclopropil]-2-ilfenil]-3-(difluorometil)1-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida e penflufeno (A/-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-5fluoro-1,3-dimetil-1/-/-pirazol-4-carboxamida). As piridina carboxamidas incluem boscalida.
[0579] (8) “Fungicidas hidróxi(2-amino-)pirimidina” (código 8 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a síntese de ácido nucleico ao interferirem com adenosina deaminase. Exemplos incluem bupirimato, dimetirimol e etirimol.
[0580] (9) “Fungicidas de anilinopirimidina” (código 9 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são propostos para inibirem a biossíntese da metionina de aminoácido e para interromperem a secreção de enzimas hidrolíticas que lisam células de plantas durante infecção. Exemplos incluem ciprodinila, mepanipirim e pirimetanila.
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128/163 [0581] (10) “Fungicidas de carbamato de A/-fenila” (código 10 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a mitose ao ligarem a β-tubulina e interromperem o conjunto de microtúbulo. A inibição do conjunto de microtúbulo pode interromper a divisão celular, transporte no interior da célula e a estrutura celular. Exemplos incluem dietofencarbe.
[0582] (11) “Fungicidas de inibidor externo de quinona (Qol)” (código 11 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a respiração mitocondrial do Complexo III em fungos ao afetar a ubiquinol oxidase. A oxidação de ubiquinol é bloqueada no sítio de “quinona externa” (Qo) do complexo de citrocromo ác-|, que está localizado na membrana mitocondrial interna dos fungos. A inibição da respiração mitocondrial evita o crescimento e desenvolvimento fúngico normal. Os fungicidas de inibidor externo de quinona (também conhecidos como fungicidas estrobilurina) incluem fungicidas de metoxiacrilato, metoxicarbamato, oximinoacetato, oximinoacetamida, oxazolidinediona, diidrodioxazina, imidazolinona e benzilcarbamato. Os metoxiacrilatos incluem azoxistrobina, enestroburina (SYP-Z071), picoxistrobina e piraoxistrobina (SYP-3343). Os metoxicarbamatos incluem piraclostrobina e pirametostrobina (SYP-4155). Os oximinoacetatos incluem cresoxim-metila e trifloxistrobina. As oximinoacetamidas incluem dimoxistrobina, metominostrobina, orisastrobina, a-[metoxiimino]-A/-metil-2-[[[1 [3-(trifluorometil)fenil]etoxi]imino]metil]benzenoacetamida e 2-[[[3-(2,6diclorofenil)-1-metil-2-propen-1-ilideno]amino]oxi]metil]-a-(metoxiimino)-A/metilbenzenoacetamida. As oxazolidinadionas incluem famoxadona. As dihidrodioxazinas incluem fluoxastrobina. As imidazolinonas incluem fenamidona. Os benzilcarbamatos incluem piribencarbe.
[0583] (12) “Fungicidas de fenilpirrol” (código 12 do Comitê de
Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem uma proteína quinase MAP
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129/163 associada à transdução de sinal osmótico em fungos. A fenpiclonila e fludioxonila são exemplos dessa classe de fungicida.
[0584] (13) “Fungicidas de quinolina” (código 13 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são propostos para inibirem a transdução de sinal ao afetar as G-proteínas na sinalização celular precoce. Eles mostraram interferir com a germinação e/ou formação de apressório em fungos que causam doenças de míldio de pó. Quinoxifeno e tebufloquina são exemplos dessa classe de fungicida.
[0585] (14) “Fungicidas de inibidor de peroxidação de lipídio” (código 14 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são propostos para inibirem a peroxidação de lipídio que afeta a síntese de membrana em fungos. Os membros dessa classe, como etridiazol, também podem afetar outros processos biológicos, como respiração e a biossíntese de melanina. Fungicidas de peroxidação de lipídio incluem fungicidas de carbono aromático e 1,2,4-tiadiazol. Os fungicidas de carbono aromático incluem bifenila, cloroneb, dicloran, quintozeno, tecnazeno e tolclofos-metila. Os fungicidas de 1,2,4-tiadiazol incluem etridiazol.
[0586] (15) “Fungicidas de inibidores-redutase de biossíntese de melanina (MBI-R)” (código 16.1 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a etapa de redução de naftal na biossíntese de melanina. A melanina é necessária para a infecção de planta hospedeira por parte de algum fungo. Fungicidas de inibidores-redutase da biossíntese de melanina incluem fungicidas de isobenzofuranona, pirroloquinolinona e triazolobenzotiazol. As isobenzofuranonas incluem ftaleto. As pirroloquinolinonas incluem piroquilona. Os triazolobenzothiazóis incluem triciclazol.
[0587] (16) “Fungicidas de inibidores-desidratase de biossíntese de melanina (MBI-D)” (código 16.2 do Comitê de Ação de Resistência
Fungicida (FRAC)) inibem a escitalona desidratase na biossíntese de melanina.
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A melanina é necessária para a infecção da planta hospedeira por parte de algum fungo. Fungicidas de inibidores-desidratase de biossíntese de melanina incluem fungicidas de ciclopropanocarboxamida, carboxamida e propionamida. As ciclopropanocarboxamidas incluem carpropamida. As carboxamidas incluem diclocimet. As propionamidas incluem fenoxanila.
[0588] (17) “Fungicidas de hidroxianilida (código 17 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem C4-demetilase que desempenha um papel importante na produção de esterol. Exemplos incluem fenehexamida.
[0589] (18) “Fungicidas de inibidor de esqualeno-epoxidase” (código 18 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem esqualeno-epoxidase na trajetória de biossíntese de ergosterol. Esteróis como ergosterol são necessários para a estrutura e função de membrana, tornandoos essenciais para o desenvolvimento de paredes celulares funcionais. Portanto, a exposição desses fungicidas resulta no crescimento anormal e eventual morte de fungos sensíveis. Fungicidas de inibidor de esqualenoepoxidase incluem fungicidas de tiocarbamato e alilamina. Os tiocarbamatos incluem piributicarbe. As alilaminas incluem naftifina e terbinafina.
[0590] (19) “Fungicidas de polioxina” (código 19 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a quitina sintase. Exemplos incluem polioxina.
[0591] (20) “Fungicidas de fenilureia” (código 20 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são propostos para afetar a divisão celular. Exemplos incluem pencicuron.
[0592] (21) “Fungicidas de inibidor de interno de quinona (Qil)” (código 21 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a respiração mitocondrial do Complexo III em fungos ao afetarem ubiquinol redutase. A redução de ubiquinol é bloqueada no sítio “interno de quinona” (Qj)
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131/163 do complexo de citocromo bc-\, que está localizado na membrana mitocondrial interna dos fungos. A inibição da respiração mitocondrial evita o crescimento e desenvolvimento fúngico normais. Fungicidas de inibidor interno de quinona incluem fungicidas de cianoimidazol e sulfamoiltriazol. Os cianoimidazóis incluem ciazofamida. Os sulfamoiltriazóis incluem amisulbrom.
[0593] (22) “Fungicidas de benzamida” (código 22 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a mitose ao se ligarem a βtubulina e interromperem o conjunto de microtúbulo. A inibição de conjunto de microtúbulo pode interromper a divisão celular, o transporte no interior da célula e a estrutura celular. Exemplos incluem zoxamida.
[0594] (23) “Fungicidas de antibiótico de ácido enopiranurônico” (código 23 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem o crescimento de fungos ao afetar a biossíntese de proteína. Exemplos incluem blasticidina-S.
[0595] (24) “Fungicidas de antibiótico de hexopiranosila” (código 24 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem o crescimento de fungos ao afetarem a biossíntese de proteína. Exemplos incluem casugamicina.
[0596] (25) “Antibiótico de Glucopiranosila: fungicidas de síntese de proteína” (código 25 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem o crescimento de fungos ao afetarem a biossíntese de proteína. Exemplos incluem estreptomicina.
[0597] (26) “Antibiótico de glucopiranosila: fungicidas de biossíntese de trealase e inositol” (código 26 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a trealase na trajetória de biossíntese de inositol. Exemplos incluem validamicina.
[0598] (27) “Fungicidas de cianoacetamidaoxima (código 27 do
Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) incluem cimoxanila.
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132/163 [0599] (28) “Fungicidas de carbamato” (código 28 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são considerados como inibidores de sítio múltiplo do crescimento fúngico. São propostos para interferirem na síntese de ácidos graxos nas membranas celulares, o que, então, interrompe a permeabilidade da membrana celular. Propamacarbe, propamacarbe-cloridrato, iodocarbe, e protiocarbe são exemplos dessa classe de fungicida.
[0600] (29) “Fungicidas de desacoplamento de fosforilação oxidativa” (código 29 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem a respiração fúngica ao desacoplar a fosforilação oxidativa. A inibição da respiração evita o crescimento e o desenvolvimento fúngico normais. Essa classe inclui 2,6-dinitroanilinas, como fluazinam, pirimidonehidrazonas, como ferimzona, e crotonatos de dinitrofenila, como dinocap, meptildinocap e binapacrila.
[0601] (30) “Fungicidas de organo estanho” (código 30 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem trifosfato de adenosina (ATP) sintase na trajetória de fosforilação oxidativa. Exemplos incluem acetato de fentina, cloreto de fentina e hidróxido de fentina.
[0602] (31) “Fungicidas de ácido carboxílico” (código 31 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem o crescimento de fungos ao afetar a ácido desoxiribonucleico (DNA) topoisomerase tipo II (girase). Exemplos incluem ácido oxolínico.
[0603] (32) “Fungicidas heteroaromáticos” (código 32 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são propostos para afetarem a síntese de DNA/ácido ribonucleico (RNA). Fungicidas heteroaromáticos incluem fungicidas de isoxazol e isotiazolona. Os isoxazóis incluem himexazol e as isotiazolonas incluem octilinona.
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133/163 [0604] (33) “Fungicidas de fosfonato” (código 33 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) incluem ácido fosforoso e seus vários sais, incluindo fosetil-alumínio.
[0605] (34) “Fungicidas de ácido ftalâmico” (código 34 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) include tecloftalam.
[0606] (35) “Fungicidas de benzotriazina” (código 35 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) incluem triazóxido.
[0607] (36) “Fungicidas de benzeno-sulfonamida” (código 36 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) incluem flusulfamida.
[0608] (37) “Fungicidas de piridazinona” (código 37 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) incluem diclomezina.
[0609] (38) “Fungicidas de tiofeno-carboxamida” (código 38 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são propostos para afetarem a produção de ATP. Exemplos incluem siltiofam.
[0610] (39) “Fungicidas de pirimidinamida” (código 39 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem o crescimento de fungos ao afetar a biossíntese de fosfolipídio e incluem diflumetorim.
[0611] (40) “Fungicidas de amida de ácido carboxílico (CAA)” (código 40 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) são propostos para inibirem a biossíntese de fosfolipídio e deposição de parede celular. A inibição desses processos evita o crescimento e leva à morte do fungo alvo. Fungicidas de ácido carboxílico incluem fungicidas de amida de ácido cinâmico, carbamato de valinamida e amida de ácido mandélico. As amidas de ácido cinâmico incluem dimetomorf e flumorf. Os carbamatos de valinamida incluem bentiavalicarbe, bentiavalicarb-isopropila, iprovalicarbe, valifenalato e valifenal. As amidas de ácido mandélico incluem mandipropamida, A/-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1-il]oxi]-3-metoxifenil]etil]-3Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 147/183
134/163 metil-2-[(metilsulfonil)amino]butanamida e A/-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1 il]oxi]-3-metoxifenil]etil]-3-metil-2-[(etilsulfonil)amino]butanamida.
[0612] (41) “Fungicidas de antibiótico de tetraciclina” (código 41 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem o crescimento fúngico ao afetarem a ocidorredutase de nicotinamida adenina (NADH) de complexo 1. Exemplos incluem oxitetraciclina.
[0613] (42) “Fungicidas de tiocarbamato” (código 42 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) incluem metassulfocarbe.
[0614] (43) “Fungicidas de benzamida” (código 43 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) inibem o crescimento de fungos pelo deslocamento de proteínas similares a espectrina. Exemplos incluem fungicidas de acilpicolida, como fluopicolida e fluopiram.
[0615] (44) “Fungicidas de indução de defesa de planta hospedeira” (código P do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) induzem mecanismos de defesa da planta hospedeira. Fungicidas de indução de defesa de planta hospedeira incluem fungicidas de benzo-tiadiazol, benzisotiazol e tiadiazol-carboxamida. Os benzo-tiadiazóis incluem acibenzolarS-metila. Os benzisotiazóis incluem probenazol. As tiadiazol-carboxamidas incluem tiadinila e isotianila.
[0616] (45) “Fungicidas de contato de sítios múltiplos” inibem o crescimento fúngico através de múltiplos sítios de ação e têm atividade de contato/preventiva. Essa classe de fungicidas inclui: (45.1) “fungicidas de cobre” (código M1 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC))”, (45.2) “fungicidas de enxofre” (código M2 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)), (45.3) “fungicidas de ditiocarbamato” (código M3 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)), (45.4) “fungicidas de ftalimida” (código M4 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)), (45.5) “fungicidas de cloronitrila” (código M5 do Comitê de Ação de Resistência
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Fungicida (FRAC)), (45.6) “fungicidas de sulfamida” (código M6 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)), (45.7) “fungicidas de guanidina” (código M7 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)), (45.8) “fungicidas de triazina” (código M8 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) e (45.9) “fungicidas de quinona” (código M9 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)). “Fungicidas de cobre” são compostos inorgânicos que contêm cobre, tipicamente no estado de oxidação de cobre (II); exemplos incluem oxicloreto de cobre, sulfato de cobre e hidróxido de cobre, incluindo composições como mistura de Bordeaux (sulfato de cobre tribásico). “Fungicidas de enxofre” são substâncias químicas inorgânicas que contém anéis ou cadeias de átomos de enxofre; exemplos incluem enxofre elementar. “Fungicidas de ditiocarbamato” contêm uma porção química molecular de ditiocarbamato; exemplos incluem mancozeb, metiram, propineb, ferbam, maneb, tiram, zineb e ziram. “Fungicidas de fthalimida” contêm uma porção química de ftalimida; exemplos incluem folpet, captan e captafol. “Fungicidas de cloronitrila” contêm um aromático substituído com cloro e ciano; exemplos incluem clorotalonila. “Fungicidas de sulfamida” incluem diclofluanida e tolifluanida. “Fungicidas de guanidina” incluem dodina, guazatina, albesilato de iminoctadina e triacetato de iminoctadina. “Fungicidas de triazina” incluem anilazina. “Fungicidas de quinona” incluem ditianona.
[0617] (46) “Fungicidas diferentes de fungicidas das classes (1) a (45)” incluem certos fungicidas cujo modo de ação pode ser desconhecido. Estes incluem: (46.1) “fungicidas de tiazol carboxamida” (código U5 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)), (46.2) “fungicidas de fenilacetamida” (código U6 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)), (46.3) “fungicidas de quinazolinona” (código U7 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)), (46.4) “fungicidas de benzofenona” (código U8 do Comitê de Ação de Resistência Fungicida (FRAC)) e (46.5) “fungicidas de
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136/163 triazolopirimidina”. As carboxamidas de tiazol incluem etaboxam. As fenilacetamidas incluem ciflufenamida e A/-[[(ciclopropilmetóxi)amino][6(difluorometóxi)-2,3-difluorofenil]-metileno]benzenoacetamida. As quinazolinonas incluem proquinazid. As benzofenonas incluem metrafenona. As triazolopirimidinas incluem ametoctradina. A classe (46) (isto é, “Fungicidas diferentes das classes (1) a (45)”) também inclui betoxazina, fluxapiroxad, neoasozina (metanoarzonato férrico), piriofenona, pirrolnitrina, quinometionato, tebufloquina, A/-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1-il]oxi]-3-metoxifenil]etil]-3-metil2-[(metilsulfonil)amino]butanamida, A/-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1-il]oxi]-3metoxifenil]etil]-3-metil-2-[(etilsulfonil)amino]butanamida, 2-[[2-fluoro-5(trifluorometil)fenil]tio]-2-[3-(2-metoxifenil)-2-thiazolidinilideno]acetonitrila, 3-[5(4-clorof enil)-2,3-dimetil-3-isoxazolidinil]piridina, 4-fluorofenila Λ/-[1 -[[[1 -(4cianofenil)etil]sulfonil]metil]propil]carbamato, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-(4metilpiperidin-1 -il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, A/-(4-cloro-2-nitrofenil)-A/-etil-4metilbenzenossulfonamida, A/-[[(ciclopropilmetóxi)amino][6-(difluorometóxi)-2,3difluorofenil]metileno]benzenoacetamida, W-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]2,5-dimetilfenil]-/V-etil-/V-metilmetanimidamida, 1 -[(2-propeniltio)carbonil]-2-(1 metiletil)-4-(2-metilfenil)-5-amino-1 /-/-pirazol-3-ona, A/-[9-(diclorometileno)1.2.3.4- tetraidro-1,4-metanonaftalen-5-il]-3-(difluorometil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-4carboxamida, 3-(difluorometil)-A/-[9-(difluorometileno)-1,2,3,4-tetraidro-1,4metanonaftalen-5-il]-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-carboxamida, A/-[9-(dibromometileno)1.2.3.4- tetraidro-1,4-metanonafthalen-5-il]-3-(difluorometil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-4carboxamida, A/-[9-(dibromometileno)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-metanonaftalen-5-il]1 -metil-3-(trif luorometil)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida, A/-[9-(difluorometileno)1.2.3.4- tetraidro-1,4-metanonaftalen-5-il]-1 -metil-3-(trif luorometil)-1 /-/-pirazol-4carboxamida, A/-[9-(diclorometileno)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-metanonaftalen-5-il]-1 metil-3-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida e W-[4-[[3-[(4-clorofenil)metil]1.2.4- tidiazol-5-il]oxi]-2,5-dimetilfenil]-A/-etil-A/-metilmetanimidamida.
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137/163 [0618] Portanto, é digna de nota uma mistura (isto é, composição) que compreende um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A e pelo menos um composto fungicida selecionado a partir do grupo que consiste nas classes (1) a (46) descritas acima. Também é digna de nota uma composição que compreende a dita mistura (em quantidade eficaz como fungicida) e que compreende, ainda, e pelo menos, um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos. De atenção particular é uma mistura (isto é, composição) que compreende um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A e pelo menos um composto fungicida selecionado a partir do grupo de compostos específicos listados acima em conexão com as classes (1) a (46). Além disso, de atenção particular é uma composição que compreende a dita mistura (em quantidade eficaz como fungicida) e, ademais, que compreende pelo menos um tensoativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos.
[0619] Exemplos de outros compostos ou agentes biologicamente ativos com os quais os compostos desta invenção podem ser formulados são: inseticidas, como abamectina, acefato, acetamiprida, acrinatrina, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, azinfos-metila, bifentrina, bifenazato, buprofezina, carbofurano, cartap, clorantraniliprol, clorfenapir, clorfluazurona, clorpirifós, clorpirifos-metila, cromafenozida, clotianidina, ciantraniliprol (3bromo-1-(3-cloro-2-piridinila)-A/-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]1/7-pirazol-5-carboxamida), ciflumetofeno, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, ciromazine, deltametrina, diafentiurona, diazinona, dieldrina, diflubenzurona, dimeflutrina, dimetoato, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endossulfano, esfenvalerato, etiprol, fenotiocarbe, fenoxicarbe, fenpropatrina, fenvalerato, fipronila, flonicamid, flubendiamida, flucitrinaato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxurona, fonofós,
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138/163 halofenozida, hexaflumurona, hidrametilnona, imidacloprida, indoxacarbe, isofenfós, lufenurona, malationa, meperflutrina, metaflumizona, metaldeído, metamidofós, metidationa, metomil, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, metoflutrina, oxima de milbemicina, monocrotofós, nicotina, nitenpiram, nitiazina, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oxamila, parationa, parationametila, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidona, pirimicarbe, profenofós, proflutrina, pimetrozina, pirafluprol, piretrina, piridalila, pirifluquinazona, piriprol, piriproxifeno, rotenona, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno (BSN 2060), espirotetramat, sulfoxaflor, sulprofós, tebufenozida, teflubenzurona, teflutrina, terbufós, tetraclorvinfós, tetrametilflutrina, tiacloprida, tiametoxam, tiodicarbe, tiosultapsódio, tolfenpirad, tralometrina, triazamato, triclorfon e triflumuron; e agentes biológicos, incluindo bactérias entomopatogênicas, como Bacillus thuringiensis subsp. aizawai, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki, e as delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringensis (por exemplo, Cellcap, MPV, MPVII); fungos entomopatogênicos, como fungo de muscardina verde; e vírus centomopatogênico, incluindo baculovírus, núcleo poliedro vírus (NPV), como HzNPV, AfNPV; e vírus granulose (GV) como CpGV.
[0620] Compostos desta invenção e composições dos mesmos podem ser aplicados a plantas geneticamente transformadas para expressar proteínas tóxicas a pragas invertebradas (como delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis). O efeito dos compostos fungicidas aplicados exogenamente desta invenção pode ser sinergístico com as proteínas de toxina expressadas.
[0621] Referências gerais para protetores agrícolas (isto é, inseticidas, fungicidas, nematocidas, acaricidas, herbicidas e agentes biológicos) incluem The Pesticide Manual, 13ã Edição, C. D. S. Tomlin, Ed.,
British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2003 e The
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BioPesticide Manual, 2- Edição, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2001.
[0622] Para realizações em que um ou mais desses vários parceiros de mistura são usados, a razão de peso desses vários parceiros de mistura (no total) para o composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A está, tipicamente, entre cerca de 1:3.000 e cerca de 3.000:1. São de nota as razões de peso entre cerca de 1:300 e cerca de 300:1 (por exemplo, razões entre cerca de 1:30 e cerca de 30:1). Um indivíduo versado na técnica pode determinar facilmente através de experimentação simples as quantidades biologicamente eficazes de ingredientes ativos necessários para o espectro desejado de atividade biológica. Ficará evidente que incluir esses componentes adicionais pode expandir o espectro de doenças controladas além do espectro controlado pelo composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A sozinho.
[0623] Em certas instâncias, combinações de um composto desta invenção com outros compostos ou agentes biologicamente ativos (particularmente fungicidas) (isto é, ingredientes ativos) podem resultar em um efeito maior que aditivo (isto é, sinergístico). A redução da quantidade de ingredientes ativos liberados no ambiente enquanto se garante o controle de praga é sempre desejável. Quando o sinergismo de ingredientes ativos fungicidas ocorre em taxas de aplicação que rendem níveis agronomicamente satisfatórios de controle fúngico, tais combinações podem ser vantajosas para reduzir o custo de produção de cultura e diminuir a carga ambiental.
[0624] É digna de nota uma combinação de um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A com pelo menos um outro ingrediente ativo fungicida. De atenção particular e tal combinação em que o outro ingrediente fungicida ativo tem um sitio de ação diferente do composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1 A. Em certas instâncias, uma combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo fungicida que tem um espectro similar de controle, mas um sítio de ação
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140/163 diferente, será particularmente vantajosa para o gerenciamento de resistência. Portanto, uma composição da presente invenção pode compreender, ainda, uma quantidade biologicamente eficaz do pelo menos um ingrediente ativo fungicida adicional que tem um espectro similar de controle, mas um sítio de ação diferente.
[0625] De nota particular são as composições que, além do composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1A, incluem pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em (1) fungicidas de alquilenobis(ditiocarbamato); (2) cimoxanila; (3) fungicidas de fenilamida; (4) proquinazid (6-iodo-3-propil-2-propilóxi-4(3/-/)-quinazolinona); (5) clorotalonila; (6) carboxamidas que atuam no complexo II do sítio de transferência de elétron respiratório mitocondrial fúngico; (7) quinoxifeno; (8) metrafenona; (9) ciflufenamid; (10) ciprodinila; (11) compostos de cobre; (12) fungicidas de ftalimida; (13) fosetil-alumínio; (14) fungicidas de benzimidazol; (15) ciazofamid; (16) fluazinam; (17) iprovalicarb; (18) propamocarb; (19) validomicina; (20) fungicidas de diclorofenila dicarboximida; (21) zoxamida; (22) fluopicolida; (23) mandipropamid; (24) amidas de ácido carboxílico que atuam na biossíntese de fosfolipídio e deposição e parede celular; (25) dimetomorfo; (26) inibidores de biossíntese de esterol de não DMI; (27) inibidores de demetilase na biossíntese de esterol; (28) fungicidas de complexo óc-|; e sais dos compostos de (1) a (28).
[0626] Descrições adicionais das classes de compostos fungicidas são fornecidas abaixo.
[0627] Inibidores da biossíntese de esterol (grupo (27)) controlam fungos ao inibir enzimas na trajetória de biossíntese de esterol. Fungicidas que inibem demetilase têm um sítio comum de ação na trajetória de biossíntese de esterol fúngica, que envolve a inibição de demetilação na posição 14 do lanosterol ou 24-metileno diidrolanosterol, que são precursores dos esteróis em
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141/163 fungos. Os compostos que atuam nesse sítio são frequentemente chamados de inibidores de demetilase, fungicidas de DMI ou DMIs. A enzima de demetilase é, algumas vezes, chamada de outros nomes na literatura de bioquímica, incluindo citocromo P-450 (14DM). A enzima demetilase é descrita, por exemplo, em J. Biol. Chem. 1992, 267, 13.175 a 79 e referências citadas no mesmo. Fungicidas de DMI são divididos entre diversas classes químicas: azóis (incluindo triazóis e imidazóis), pirimidinas, piperazinas e piridinas. Os triazóis incluem azaconazol, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol (incluindo diniconazol-M), epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanila, penconazol, propiconazol, protioconazol, quinconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimefona, triadimenol, triticonazol e uniconazol. Os imidazóis incluem clotrimazol, econazol, imazalila, isoconazol, miconazol, oxpoconazol, procloraz e triflumizol. As pirimidinas incluem fenarimol, nuarimol e triarimol. As piperazinas incluem triforina. As piridinas incluem butiobato e pirifenox. Investigações bioquímicas mostraram que todos os fungicidas supracitados são fungicidas de DMI, conforme descrito por K. H. Kuck et al. Em Modem Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: Nova York, 1995, 205 a 258.
[0628] Fungicidas de Complexo bc-\ (grupo 28) têm um modo fungicida de ação que inibe o complexo bc-\ na cadeia de respiração mitocondrial. O complexo bc-\ é, às vezes, chamado de outros nomes na literatura bioquímica, incluindo complexo III da cadeia de transferência de elétron e ubihidroquinona:citocromo c oxidorredutase. Esse complexo é identificado unicamente pelo número de Comissão de Enzima EC1.10.2.2. O complexo bc-\ é descrito em, por exemplo, J. Biol. Chem. 1989, 264, 14.543 a 48; Methods Enzymol. 1986, 126, 253 a 71; e referências citadas no mesmo.
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Os fungicidas de estrobilurina, como azoxistrobina, dimoxistrobina, enestroburina (SYP-Z071), fluoxastrobina, cresoxim-metila, metominostrobina, orisastrobina, picoxistrobina, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina e trifloxistrobina são conhecidos por terem esse modo de ação (H. Sauter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1.328 a 1.349). Outros compostos fungicidas que inibem o complexo bc-\ na cadeia de respiração mitocondrial incluem famoxadona e fenamidona.
[0629] Alquilenobis(ditiocarbamato)s (grupo (1)) inclui compostos como mancozeb, maneb, propineb e zineb. Fenilamidas (grupo (3)) incluem compostos como metalaxil, benalaxil, furalaxil e oxadixil. Carboxamidas (grupo (6)) incluem compostos como boscalida, carboxina, fenfuram, flutolanila, furametpir, mepronila, oxicarboxina, tifluzamida, pentiopirad e ΛΖ-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (Publicação de Patente PCT WO 2003/010149), e são conhecidos por inibirem a função mitocondrial ao interromper o complexo II (succinato desidrogenase) na cadeia de transporte de elétron respiratória. Os compostos de cobre (grupo (11)) incluem compostos como oxicloreto de cobre, sulfato de cobre e hidróxido de cobre, incluindo composições como mistura de Bordeaux (sulfato de cobre tribásico). Ftalimidas (grupo (12)) incluem compostos como folpet e captano. Fungicidas de benzimidazol (grupo (14)) incluem benomila e carbendazim. Fungicidas de diclorofenila dicarboximida (grupo (20)) incluem clozolinato, diclozolina, iprodiona, isovalediona, miclozolina, procimidona e vinclozolina.
[0630] Inibidores de biossíntese de esterol de não DMI (grupo (26)) incluem fungicidas de morfolina e piperidina. As morfolinas e piperidinas são inibidores de biossíntese de esterol que mostraram inibir etapas na trajetória de biossíntese de esterol em um ponto posterior ás inibições alcançadas pela biossíntese de esterol de DMI (grupo (27)). As morfolinas
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143/163 incluem aldimorf, dodemorf, fenpropimorf, tridemorf e trimorfamida. As piperidinas incluem fenpropidina.
[0631] São dignas de nota, ainda, combinações de compostos de Fórmula 1 ou Fórmula 1A com azoxistrobina, cresoxim-metila, trifloxistrobina, piraclostrobina, picoxistrobina, dimoxistrobina, metominostrobina/fenominostrobina, carbendazim, clorotalonila, quinoxifeno, metrafenona, ciflufenamida, fenpropidina, fenpropimorfo, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, epoxiconazol, fenbuconazol, flusilazol, hexaconazol, ipconazol, metconazol, penconazol, propiconazol, proquinazida, protioconazol, tebuconazol, triticonazol, famoxadona, procloraz, pentiopirad e boscalida (nicobifeno).
[0632] Misturas especificamente preferidas (os números de composto referem-se aos compostos nas Tabelas de índice A-C abaixo) são selecionadas a partir do grupo: combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19,
Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36,
Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61,
Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90,
Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com azoxistrobina, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com cresoxim-metila, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12,
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Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com trifloxiestrobina, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com picoxiestrobina, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com metominostrobina/fenominostrobina, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36,
Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61,
Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90,
Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126,
Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto
179 com quinoxifeno, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto
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12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com metrafenona, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com fenpropidina, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com fenpropimorfo, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com ciproconazol, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12,
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146/163
Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com epoxiconazol, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com flusilazol, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com metconazol, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com propiconazol, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14,
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Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30,
Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37, Composto 40,
Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69, Composto 80,
Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97, Composto 112,
Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142,
Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com proquinazid, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com protioconazol, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com tebuconazol, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com triticonazol, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17,
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Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com famoxadona, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33,
Composto 36, Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45,
Composto 61, Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85,
Composto 90, Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120,
Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com pentiopirad, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36,
Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61,
Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90,
Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126,
Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com 3-(difluorometil)-1 -metil-A/-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1 /-/-pirazol4-carboxamida, combinações de Composto 3, Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18, Composto 19, Composto 21,
Composto 30, Composto 31, Composto 33, Composto 36, Composto 37,
Composto 40, Composto 42, Composto 45, Composto 61, Composto 69,
Composto 80, Composto 82, Composto 85, Composto 90, Composto 97,
Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137,
Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com 5-etil-6octil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-7-amina e combinações de Composto 3,
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Composto 10, Composto 12, Composto 14, Composto 17, Composto 18,
Composto 19, Composto 21, Composto 30, Composto 31, Composto 33,
Composto 36, Composto 37, Composto 40, Composto 42, Composto 45,
Composto 61, Composto 69, Composto 80, Composto 82, Composto 85,
Composto 90, Composto 97, Composto 112, Composto 119, Composto 120, Composto 126, Composto 137, Composto 142, Composto 157, Composto 160 ou Composto 179 com Initium®.
[0633] A eficácia do controle dos compostos desta invenção em patógenos específicos é demonstrada abaixo na TABELA A. A proteção de controle de patógeno fornecida pelos compostos não é limitada, entretanto, a essas espécies (isto é, espécies descritas nos Testes A a F abaixo). As descrições dos compostos são fornecidas nas Tabelas de índice A a C abaixo. As abreviações a seguir são usadas nas tabelas de índice: Me é metila, MeO é metóxi, EtO é etóxi, CN é ciano, NO2 é nitro e Ph é fenila. A abreviação “Ns de Comp.” Significa número do composto, e “Ex.” significa “Exemplo” e é seguido por um número que indica em que Exemplo 0 composto é preparado. Espectros de massa (MS) são relatados como 0 peso molecular do íon parente de abundancia isotópica mais alta (M+1) formado pela adição de H+ (peso molecular de 1) à molécula, observado por espectrometria de massa, com 0 uso de ionização química de pressão atmosférica (AP+).
Tabela De Índice A
Ns de Composto 3
R2
Me
Figure BR112013004835B1_D0037
Q2
2-CI, 6-F-Ph
Q1
2-CI, 4-F-Ph
m.p.
(°C)
AP+ (M+1)
383
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150/163
Ns de Composto R2 Q1 Q2 4 O E L- AP+ (M+1)
Cl 2,4-di-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 104 a
9 107
10 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 142 a 144
14 (Ex. 4) Me 2,4-di-F-Ph 2,6-di-F-Ph ** **
15 Me 2,4,6-tri-F-Ph 2,6-di-F-Ph 369
16 Me 2,6-di-F, 4- 2,6-di-F-Ph 381
MeO-Ph
17 Me 2,4-di-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 367
18 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 383
19 Me 2,4,6-tri-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 385
20 Me 2,6-di-F, 4- 2-CI, 4-F-Ph 397
MeO-Ph
21 Me 2-Br, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 411
22 Me 2-F, 4-CN-Ph 2,6-diF-Ph * *
23 Me 2-Br, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 429
25 Me 2-F, 4-CN-Ph 2-CI, 4-F-Ph 374
30 (Ex. 9) Br 2,4-di-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph ** **
33 Me 2,4-di-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 367
34 Me 2,4,6-tri-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 385
37 Me 2-Br, 4-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 427
38 Me 4-CN, 2-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 374
39 Me 2,6-di-F, 4- 2-CI, 6-F-Ph 397
MeO-Ph
53 (Ex. CN 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph ** **
11)
55 Me 2,4,6-tri-CI-Ph 2-CI, 6-F-Ph 435
61 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 385
66 Me 2,4-di-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 369
69 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-CI-Ph 160 a 162
70 Me 2,4,6-tri-F-Ph 2,6-di-CI-Ph 137 a 139
71 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,4-di-F-Ph * *
72 (Ex. 8) Me 2,4-di-F-Ph 2,4-di-F-Ph ** **
74 Me 2,4-di-F-Ph 2,6-di-CI-Ph 125 a
128
76 Me 2,4-di-F-Ph 2-Br, 4-F-Ph 411
77 Me 4-CI-Ph 2,6-di-CI-Ph 383
79 Note 1 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-Br 411
80 Note 2 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-Br 411
82 Me 2,4,6-tri-F-Ph 2-Br, 4-F-Ph * *
85 Me 2,6-di-CI-Ph 2-CI, 6-F-Ph 399
86 Note 3 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 61 a 71
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Ns de Composto R2 Q1 O2 m.p. (°C) AP+ (M+1)
87 Note 4 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 367
88 Me 2-Br, 4-F-Ph 2-I 503
90 Me 2,4-di-CI-Ph 2-CI, 6-F-Ph 401
94 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-Br, 6-F-Ph 429
95 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-Br, 4-F-Ph * *
97 Me 2,4-di-F-Ph 2,4-di-CI-Ph 123 a 127
98 Me 2-CI, 4-F-Ph 3,5-di-CI-4-piridinila 400
99 Me 2-I, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 475
100 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,4-di-CIPh 401
101 Me 4-CI, 2-F-Ph 2,4-di-CI-Ph 150 a 152
103 Nota Me 2-CI, 4-F-Ph 4-F, 2-l-Ph 148 a
3 151
104 Nota Me 2-CI, 4-F-Ph 4-F, 2-l-Ph 475
105 Me 2-CI, 4-F-Ph 4-F-Ph 349
106 Me 2,4-di-F-Ph 4-Br-2,6-di-4-F-Ph 431
112 Me 2,4-di-F-Ph 4-CN-2,6-di-4-F-Ph 170 a 173
113 Br 2-Br, 4-F-Ph 2,6-di-4-F-Ph 118a 120
114 Br 2,4,6-tri-F-Ph 2,6-di-4-F-Ph 168 a 170
117 Cl 2,4-di-F-Ph 2,6-di-4-F-Ph 97 a 99
118 MeO 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 399
119 Br 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-4-F-Ph 83 a 86
120 MeO 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 399
124 Br 2,4-di-F-Ph 2,6-di-F-Ph 80 a 82
125 Br 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 142 a 144
126 MeO 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 383
127 EtO 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 397
128 F2CHO 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 419
129 Me 2-Me, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 347
130 H 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 136 a 138
131 Br 2,4-di-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 143 a 146
132 Br 2-Br, 4-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 122 a 125
133 Cl 2,4-di-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 157 a 160
134 Cl 2-Br, 4-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 117a 120
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152/163
Ns de Composto R2 O1 Q2 m.p. (°C) AP+ (M+1)
135 Cl 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 131 a 134
136 Cl 2-Br, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 100 a 102
137 Cl 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 113a 115
138 MeO 2,3,6-tri-F-Ph 2,6-di-F-Ph 385
139 MeO 2-CI, 3,6-di-FPh 2,6-di-F-Ph 400
140 MeO 2-Me, 4-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 379
141 MeO 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 4,6-di-F-Ph 417
142 MeO 2-CI, 4-MeO-Ph 2-CI, 6-F-Ph 411
143 MeO 2-F, 4-MeO-Ph 2-CI, 6-F-Ph 395
144 MeO 2-CI, 3,6-di-FPh 2-CI, 6-F-Ph 417
145 MeO 2,3,6-tri-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 401
146 Me 2,4-di-F-Ph 2-Me-1 H-imidazol-1 ila 180 a 183
147 Me 2-Me, 4-F-Ph 2-Me-1 H-imidazol-1 ila 315
148 Br 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 131 a 134
149 Br 2-Me, 4-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 133 a 136
150 Me 2-Me, 4-F-Ph 2-CI-1 H-imidazol-1 -ila 165 a 168
151 Me 2,4-di-F-Ph 2-CI-1 H-imidazol-1 -ila 183 a 186
152 MeO 2-CI, 4-F-Ph 2,4,6-F-Ph 401
153 MeO 2,4-di-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 385
154 MeO 2-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 365
155 MeO 2-CI, 6-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph 401
156 MeO 2,4-di-F-Ph 2,6-di-F-Ph 367
157 (Ex. MeO 2-Me, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph ** **
12)
158 Me 2-Me 4-F-Ph 3,5-di-Me-1 H-pirazol1 -ila 97 a 99
159 Me 2,4-di-F-Ph 3,5-di-Me-1 H-pirazol- 136 a
1 -ila 138
160 MeO 2-CI, 4-MeO-Ph 2,6-di-F-Ph 365
161 MeO 2-F, 4-MeO-Ph 2,6-di-F-Ph 379
162 MeO 2-CI, 4-F-Ph 4-CI, 2,6-di-F-Ph 417
163 Br 2,4-di-CI-Ph 2,6-di-F-Ph 174 a 176
164 Br 2-Br, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 148 a
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153/163
Ns de Composto R2 Q1 Q2 m.p. (°C) AP+ (M+1)
165 Br 2-Me, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 85 a 87
166 Me 2-CI, 4-F-Ph 3,5-di-F-4-piridinila * *
167 Me 2,4-di-F-Ph 3,5-di-CI-4-piridinila * *
168 Me 2,4-di-F-Ph 3,5-di-F-4-piridinila 352
169 Me 2-CI, 4-MeO-Ph 2-CI, 4-F-Ph 395
170 Me 2-CI, 4-MeO-Ph 2-CI, 6-F-Ph 395
171 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F, 4-MeO-Ph 397
172 Me 2,4-di-F-Ph 2,6-di-F, 4-MeO-Ph 381
173 Me 2,4,6-tri-F-Ph 2,6-di-F, 4-MeO-Ph 399
* Consulte a Tabela de índice D para dados de RMN 1R.
** Consulte o Exemplo de síntese para RMN 1R.
Nota 1: 99% de enantiômero A.
Nota 2:13% de enantiômero A, 87% de enantiômero B. Nota 3: enantiômero A.
Nota 4: enantiômero B.
Tabela De Índice B
Figure BR112013004835B1_D0038
Q2
NQ de Comp. 29 (Ex. 5)
107
108 R2
Me
Me
Me
Me
Q1
2,4-di-F-Ph 2-CI, 6-FPh
2-CI, 4-F- 2,6-di-F-Ph
Ph
2-CI, 4-FPh
2-CI, 6-FPh
2,4-di-F-Ph 2,6-di-F-Ph
Me 2,4,6-tri-F- 2-CI, 6-FMe
Ph
Ph
2-CI, 4-F- 2,6-di-F-Ph
Ph
Me 2,4-di-CI-Ph 2,6-di-F-Ph Me 2-CI, 4-F- 2,6-di-4-FPh Ph
Me 2-CI, 4-F- 2,6-di-4-FPh Ph
R4
OH
F
MeO
F
F
Cl
F n=cch2o
CH3C(=O)O
R5 AP+ (M+1)
Me
H
H
H
H
H
381
369
397 **
387
383
384 406
409
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 167/183
154/163
N9 de
Comp. R2 Q1 Q2 R4 R5 AP+ (M+1)
109 Me 2-CI, 4-FPh 2,6-di-4-F- Ph CH2=CHCH2O H 407
110 Me 2-CI, 4-FPh 2,6-di-4-F- Ph CH3OCH2O H 411
111 Me 2-CI, 4-F 2,6-di-4-F- Ph N=CS H 408
115 Me 2,4-di-F-Ph 2,6-di-4-F- Ph N=CS H 392
116 Me 2,4,6-tri-F- Ph 2,6-di-4-F- Ph N=CS H 410
121 Me 2-CI, 4-FPh 2-CI, 6-FPh N=CS H 424
122 Me 2,4-di-4-F- Ph 2-CI, 6-FPh N=CS H 408
123 Me 2,4,6-tri-F- Ph 2-CI, 6-FPh N=CS H 426
** Consulte o Exemplo de síntese para RMN 1R.
Tabela De Índice C
Figure BR112013004835B1_D0039
N9 de AP+
Comp. R2 Q1 Q2 X m.p. (°C) (M+1)
1 Me 4-F-Ph 2,4-di-F-Ph O 39 a 40
2 Me 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 0 71 a 73
4 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 0 369
5 (Ex. 3) Me 2-CI, 4-F-Ph 2,4-di-F-Ph 0 ** **
6 Me 4-CN, 2-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 0 126 a 128
7 Me 4-CN, 2-F-Ph 2,4-di-F-Ph 0 131 a 133
8 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-F, 4-CN-Ph 0 139 a 141
11 Me 2,4-di-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 0 353
12 Me 2,4-di-F-Ph 2-CI, 4-MeO-Ph 0 356
13 Me 2,4-di-F-Ph 2,4-di-F-Ph 0 62 a 64
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N9 de ΑΡ+
Comp. R2 Q1 Q2 X m.p. (°C) (M+1)
24 Me 2,4-di-F-Ph 2,6-di-F-Ph C(=O ) 349
26 Me 2,4-di-F-Ph 2-F, 4-CN-Ph 0 125 a 127
27 Me 2,4-di-CI-Ph 2-CI, 6-F-Ph C(=O ) C(=O ) 0 399
28 Me 2,4-di-F-Ph 2-CI, 6-F-Ph 365
31 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 4-MeO-Ph 381
32 (Ex. 7) Me 2,4-di-F-Ph 2,4-di-F-Ph C(=O ) ** **
35 Me 2-CI, 4-CN-Ph 2,4-di-F-Ph 0 132 a 134
36 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 4-CN-Ph 0 123 a 125
40 (Ex. 1) Me 4-CN, 2,6-diF-Ph 2-CI, 4-F-Ph NH ** **
41 Me 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph NH 334
42 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph NH 369
43 Me 2-CI, 4-CN-Ph 2-CI, 4-F-Ph 0 133 a 135
44 Me 2,4-di-CI-Ph 2-CI, 4-F-Ph NH 384
45 (Ex. 2) Me 4-CI, 2-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph NH ** **
46 Me 2,6-di-CI-Ph 2-CI, 6-F-Ph C(=O ) C(=O ) C(=O ) NH 397
47 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph 365
48 Br 2,4-di-F-Ph 2-CI,4-F-Ph 154 a 156
49 Me 2,4-di-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph 352
50 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph NH 352
51 Me 2,4,6-tri-CI 2-CI, 6-F-Ph C(=O ) C(=O ) s 433
52 (Ex. 10) CN 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-F-Ph ** **
56 (Ex. 6) Me 4-CI-Ph 2,6-di-F-Ph ** **
57 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,4-di-F-Ph NH 352
58 Me 2-Br, 4-F-Ph 2-CI, 4-F-Ph NH 412
59 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph C(=O ) 383
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N9 de ΑΡ+
Comp. R2 Q1 Q2 X m.p. (°C) (M+1)
60 Me 2,4-di-F-Ph 2,4,6-tri-F-Ph C(=O * ) S(=O) 2 *
62 Me 4-CI-Ph 2,6-di-F-Ph 383
63 Me 4-CI-Ph 2,6-di-F-Ph S(=O) 367
64 Me 2,4-di-F-Ph 2,6-di-F-Ph NH 336
65 Me 2,4-di-CI 2,4-di-F-Ph NH 368
73 Me 2,4-di-F-Ph 2-Br, 4-F-Ph C(=O ) C(=O ) C(=O ) C(=O ) C(=O ) 409
78 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-Br-Ph 409
81 Me 2-Br, 4-F-Ph 2-l-Ph 501
83 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-Br, 4-F-Ph *
89 Me 2,4-di-F-Ph 2,4-di-CI-Ph 381
91 Me 2-CI, 4-F-Ph 2,6-di-CI-Ph N(OH ) C(=O ) C(=O ) 384
93 Me 2-CI, 4-F-Ph 2-Br, 6-F-Ph 427
96 Me 2-CI, 4-F-Ph 3,5-di-CI-4- piridinila 398
102 Me 2,4-di-F-Ph 2,6-di-F, 4-Br-Ph C(=O 429
*Consulte a Tabela de índice D para dados de RMN 1H ** Consulte o exemplo de síntese para RMN 1H
Tabela De Índice D
N9 de Dados de RMN 1H (solução de CDCl3)a
Comp. 22 δ 7,57 (t, 1H), 7,45 a 7,36 (m, 1H), 7,28 a 7,24 (m, 1H), 7,16 a 7,11 (m, 1H), 7,02 a 6,98 (m, 1H), 6,86 a 6,82 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 3,60 (s,
3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (brs, 1H).
δ 7,42 e 7,36 (m, 1H), 6,82 e 6,76 (m, 1H), 6,62 e 6,50 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), δ 7,55 e 7,35 (m, 1H), 7,28 e 6,69 (m, 5H), 5,78 (d, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,2 (brs, 1H), δ 7,26 e 7,15 (m, 2H), 7,0 e 7,12 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,0 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (br s, 1H), δ 7,26 e 7,12 (m, 3H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,78 e 6,70 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,2 (br s, 1H),
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NQ de Dados de RMN 1H (solução de CDCl3)a
Comp. 95 δ 7,38 e 7,27 (m, 2H), 6,97 e 6,92 (m, 1H), 6,82 e 6,78 (m, 1H), 6,68 e
6,61 (m, 2H), 5,88 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,2 (br s, 1H),
166 δ 8,37 e 8,28 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 3,57 (s, 3H, 2,38 (m, 1H), 2,20 (s, 3H),
167 δ 8,69 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), [0634]a dados de RMN 1R estão em ppm a partir de tetrametilsilano. Os acoplamentos são designados por (s)-singleto, (d)-dupleto, (t)-tripleto, (m)-multipleto, (dd)-dupleto de dupletos e (br s)-singleto amplo.
Exemplos Biológicos Da Invenção [0635] Protocolo geral para o preparo de suspensões de teste para os Testes A a F: os compostos de teste foram primeiramente dissolvidos em acetona em uma quantidade igual a 3% do volume final e, então, suspensos na concentração desejada (em ppm) em acetona e água purificada (mistura de 50/50 em volume) que contém 250 ppm do tensoativo Trem® 014 (ésteres de álcool poliídrico). As suspensões de teste resultantes foram, então, usadas nos Testes A a F. A aspersão de uma suspensão de teste de 200 ppm ao ponto de escorrimento nas plantas de teste ser equivalente a uma taxa de 800 g/ha. A não ser que seja indicado de outra forma, os valores de avaliação indicam que uma suspensão de teste de 200 ppm foi usada. (Um asterisco ao lado do valor de avaliação indica que uma suspensão de teste de 40 ppm foi usada).
Teste A [0636] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escorrimento em mudas de tomate. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Botrytis cinerea (o agente causai de podridão do tomate) e incubadas em uma atmosfera saturada a 20 °C por 48 horas e, então, movidas para uma câmara de crescimento a 24 °C por 3 dias, após cujo tempo, as avaliações visuais de doença foram realizadas.
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Teste B [0637] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escorrimento em mudas de tomate. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de Aternaria solani (o agente causai de míldio precoce do tomate) e incubadas em uma atmosfera saturada a 27 °C por 48 horas, então movidas para uma câmara de crescimento a 20 °C por 5 dias, após cujo tempo as avaliações visuais de doença foram realizadas.
TesteC [0638] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escorrimento sobre mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Septoria nodorum (o agente causai de manchamento de glumas de Septoria) e incubadas em uma atmosfera saturada a 24 °C por 48 horas e, então, movidas para uma câmara de crescimento a 20 °C por 6 dias, após cujo tempo as avaliações de doença visuais foram realizadas.
Teste D [0639] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escorrimento em mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Septoria tritici (o agente causai de manchamento foliar de trigo) e incubadas em atmosfera saturada a 24 °C por 48 horas e, então, movidas para uma câmara de crescimento a 20 °C por 19 dias, após cujo tempo as avaliações de doença visuais foram realizadas.
Teste E1 [0640] Mudas de trigo foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Puccinia recôndita f. sp. tritici (o agente causai de ferrugem foliar de trigo) e incubadas em uma atmosfera saturada a 20 °C por 24 horas e, então, movidas para uma câmara de crescimento a 20 °C por 2 dias. Após 2 dias, a suspensão de teste foi aspergida até o ponto de escorrimento nas mudas de
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159/163 trigo e, então, as mudas foram movidas de volta para a câmara de crescimento a 20 °C por 6 dias. Mediante a remoção, as avaliações de doença visuais foram realizadas.
Teste E2 [0641] A suspensão de teste foi aspergida até o ponto de escorrimento em mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporos de Puccinia recôndita f. sp. tritici (o agente causai de ferrugem de folha de trigo) e incubadas em uma atmosfera saturada a 20 °C por 24 horas e, então, movidas para uma câmara de crescimento a 20 °C por 7 dias, após cujo tempo as avaliações de doença visuais foram realizadas.
Teste F [0642] A suspensão de teste foi aspergida até o ponto de escorrimento em mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma poeira de esporos de Blumeria graminis f. sp. tritici, (também conhecida como Erysiphe graminis f. sp. tritici, o agente causai de míldio de pó do trigo) e incubadas em uma câmara de crescimento a 20 °C por 8 dias, após cujo tempo as avaliações de doença visuais foram realizadas.
[0643] Os Resultados para os Testes A a F são dados na Tabela A. Na Tabela, uma avaliação de 100 indica 100% de controle de doença e uma avaliação de 0 indica nenhum controle de doença (em relação aos controles). Um hífen (-) indica que não há resultados de testes. Um asterisco ao lado do valor de avaliação indica que uma suspensão de teste de 40 ppm foi usada.
Tabela A
I9 de omp. Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E1 Teste E2 Teste F
1 100 0 0 0 38 68 91
2 100 0 0 100 77 97 99
3 100 100 100 100 99 100 100
4 98 0 0 100 75 98 97
5 87 0 0 97 23 92 66
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N9 de Comp. Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E1 Teste E2 Teste
6 100 59 0 100 0 99 100
7 0 96 0 100 0 9 0
8 100 0 0 99 0 40 99
9 100 0 0 100 100 100 99
10 100 100 99 100 98 100 100
11 100 0 0 95 91 97 96
12 100 93 0 100 65 89 98
13 100 0 0 0 66 0 72
14 100 100 99 100 96 100 100
15 100 100 86 100 68 100 100
16 100 99 0 100 54 100 93
17 100 94 60 100 83 100 100
18 100 83 0 100 100 100 100
19 99 100 100 100 100 100 100
20 97* 97* 0* 100* 99* 99* 92*
21 99 100 100 100 100 100 98
22 88 84 0 100 17 88 0
23 100 67 87 100 98 100 84
24 9 0 0 0 9 79 96
25 100 99 89 100 9 100 96
26 100 0 0 - 0 79 64
27 0 0 0 0 0 0 81
28 56 0 0 0 0 8 79
29 100 64 0 - 0 100 96
30 100 9 0 100 100 99 99
31 100 0 0 100 0 92 96
32 26 0 0 - 0 0 0
33 100 100 100 100 99 100 100
34 100 99 100 100 84 99 100
35 98 0 0 100 9 73 0
36 96 0 0 100 18 100 100
37 100 99 100 100 100 100
38 85 99 100 100 0 100 98
39 95 58 60 100 97 100 99
40 100 99 99 100 91 100 100
41 100 64 0 98 0 41 0
42 99 99 0 100 32 99 100
43 98 0 0 100 0 98 97
44 99* 0* 0* 99* 0* 99* 100*
45 98* 33* 0* 100* 0* 95* 100*
46 - - - - - - -
47 - - - - - - -
48 26 0 0 99 - 0 0
49 100* 0* 0* 96* - 74* 87*
50 99 93 0 100 0 79 98
51 - - - - - - -
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N9 de Comp. Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E1 Teste E2 Teste
52 - - - - - - -
53 93* 99* 0* 100* 0* 93* 43*
54 100 100 99 100 100 99 99
55 99 97 78 100 99 100 95
56 0 0 0 0 60 27 97
57 99* 0* 0* 81* 0* 18* 97*
58 100* 8* 0* 100* 0* 98* 97*
59 66 0 0 58 0 80 100
60 75 0 0 0 0 55 99
61 100 100 99 100 99 100 100
62 0 0 0 0 0 28 94
63 0 0 0 0 0 28 76
64 99 0 0 48 0 55 97
65 100 0 0 100 9 89 100
66 100 100 95 100 55 100 99
67 57 9 0 100 28 90 100
68 100 88 99 100 100 100 100
69 99 100 96 100 0 99 97
70 - 99 60 100 94 100 99
71 - 78* 73* 100* 88* 99* 99*
72 - 53* 0* 100* 18* 96* 98*
73 - 60* 0* 14* 0* 0* 34*
74 - 100 92 99 0 99 98
75 - 100* 87* 100* 74* 100* 99*
76 - 99 60 100 99 100 100
77 - 93 0 99 0 79 89
78 0 31 40 0 0 79 99
79 98 0 0 100 53 100 99
80 99 97 69 100 99 99 99
81 54 46 0 0 - 0 99
82 99 100 92 99 27 100 100
83 55* 0* 0* 25* 0* 74* 99*
84 96* 100* 99* 100* 41* 100* 100*
85 97 84 0 100 9 100 50
86 99 100* 99* 100 99* 100 100
87 100 0* 100 99* 0* 99 99
88 - 0 0 99 0 68 89
89 - 0 0 93 0 89 100
90 - 100* 99* 100* 74* 100* 100
91 - 0 0 100 0 68 99
92 - 99* 94* 100* 74* 99* 100*
93 90 - - 7 - 91 100
94 99 - - 100 - 100 100
95 94* - - 99* - 98* 95*
96 60* 0* 0* 0* - 0* 26*
97 99 - - 100 - 100 99
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162/163
N9 de Comp. Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E1 Teste E2 Teste
98 94* - - 100* - 100* 100*
99 97 - - 100 - 100 99
100 - - - 100 - 100 99
101 - - - 100 - 99 72
102 0 - - 0 - 55 97
103 99 - - 98 - 96 95
104 0* - - 98* - 97* 72*
105 0* - - 100* - 98* 81*
106 98 - - 100 - 97 0
107 9* - - 99* - 99* 99*
108 99* - - 100* - 100* 100*
109 0* - - 100* - 98* 97*
110 0* - - 100* - 98* 99*
111 100 - - 100 - 100 100
112 80 - - 100 - 100 97
113 99 - - 100 - 100 100
114 21 - - 100 - 98 98
115 88* - - 100* - 94* 99*
116 0* - - 78* - 9* 0*
117 100 - - 100 - 100 100
118 100 - - 100 - 99 100
119 100 - - 100 - 100 100
120 100 - - 100 - 100 100
121 97* - - 100* - 100* 100*
122 98* - - 100* - 100* 99*
123 87* - - 100* - 99* 90*
124 99 - - 100 - 100 100
125 82 - - 100 - 100 87
126 100 - - 100 - 100 100
127 76 - - 100 - 91 99
128 43* - 0* 100* - 85* 56*
129 100 - - 100 - 99 100
130 100 - - 100 - 100 100
131 98 - - 100 - 100 98
132 0 - - 100* - 99* 100
133 100 - - 100 - 100 99
134 100 - - 100 - 100 99
135 100 - - 100 - 100 99
136 100 - - 100 - 100 100
137 100 - - 100 - 100 100
138 66* - - 16* - 55* 93*
139 83* - - 100* - 80* 96*
140 100* - 99* 100* - 99* 100*
141 100* - 97* 100* - 99* 99*
142 100* - 60* 100* - 100* 100*
143 100* - 0* 100* - 99* 98*
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 176/183
163/163
Nsde Teste Teste
Comp. Teste A Teste B Teste C Teste D E1 E2 Teste F
144 78* - 0* 100* - 100* 98*
145 26* - 0* 35* - 82* 73*
146 0 - - 18 - 17 0
147 0* - - 0* - 17* 0*
148 100 - - 100 - 100 99
149 100 - - 100 - 100 100
150 8 - - 0 - 9 0
151 16 - - 0 - 99 43
152 100* - - 100* - 100* 100*
153 100* - - 100* - 100* 100*
154 100 - - 100 - 100 100
155 99* - - 100* - 100* 99*
156 100* - - 100* - 99* 99*
157 100* - - 100* - 100* 100*
158 0 - - 8 - 0 13
159 0 - - 0 - 0 0
160 95* - - 100* - 100* 98*
161 94* - - 100* - 92* 90*
162 99* - - 100* - 86* 64*
163 100 - - 100 - 100 98
164 100 - - 100 - 100 0
165 100 - - 100 - 100 100
166 99* - - 100* - 99* 93*
167 0* - - 58* - 0* 0*
168 21* - - 100* - 88* 100*
169 0* - - 68* - 88* 0*
170 100* - - 100* - 100* 98*
171 100* - - 100* - 100* 89*
172 99* - - 100* - 100* 100*
173 87* - - 100* - 100* 95*
Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 177/183
1/5

Claims (10)

  1. Reivindicações
    1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de Fórmula 1, /V-óxidos e sais dos mesmos, em que
    Q1 é um anel fenila substituído com 2 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a;
    O2 é um anel fenila substituído com 2 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2a;
    R1 é metila;
    R2 é metila;
    cada R2a é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila ou metóxi;
    R4 é halogênio, -OR7 ou -SChN; r5 é H ou alquila-C-|-C4;
    R7 é H, alquila-C-| -Cg, haloalquila-C-|-C6, alquenila-C2Οβ, alquinila-C3-C6, cicloalquila-C3-C6, cianoalquila-C2-C6, alcoxialquila-C2C6, -CH(=O), -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9;
    r9 é alquila-C-|-Cg, alcoxialquila-C2-C6, alquilaminoalquila-C2-C6, dialquilaminoalquila-C3-C6, alquiltioalquila-C2-Cg, alcóxi-C-|-C6 ou alquiltio-C-| -Cg;
    W é O ou S; e
    M^ é K, Na ou Li;
    Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 178/183
  2. 2/5 contanto que quando Q2 é um anel fenila que não é substituído com R2a em qualquer posição orto, então Q1 é substituído por pelo menos um R2a em uma posição orto.
    2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    R4 é Br, Cl, F, -OR7 ou -SCeN; r5 é H ou metila;
    R7 é H, alquila-C-i -C3, alquenila-C2-C6, haloalquila-C-|C3, ciclopropila, cianoalquila-C2-C3, alcoxialquila-C2-C6, -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9;
    r9 é metila ou metóxi;
    WéO;e
    M^ é Na ou K.
  3. 3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que:
    R4 é Br, Cl, Fou -OR7; e
    R7 é H, alquila-C-| -C3, haloalquila-C-|-C3, -S(=O)2OM1 ou -C(=W)R9.
  4. 4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que:
    R4 é -OR7;
    R5 é H;
    R7 é H, metila ou -C(=W)R9; e r9 é metila.
  5. 5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que:
    cada R2a é independentemente halogênio, ciano ou metóxi; e
    Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 179/183
    3/5
    R7 é H.
  6. 6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que:
    cada R8a é independentemente Br, Cl, F, ciano ou metóxi; e um dentre Q1 e Q2 é substituído com 2 a 3 substituintes e o outro dentre Q1 e Q2 é substituído com 2 substituintes.
  7. 7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo:
    a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
    (aS)-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
    (a/7)-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
    a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1Hpirazol-4-metanol;
    (aS)-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
    (a/7)-a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-fluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
    a,5-bis(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol-4metanol;
    a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2,6-diclorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
    a-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-5-(2,4,6-trifluorofenil)1 /-/-pirazol-4-metanol;
    Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 180/183
    4/5 a-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(2,6-diclorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
    a-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-fluorofenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol;
    5-(2-cloro-4-fluorofenil)-a-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
    5-(2,4-diclorofenil)-a-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-metanol;
    5-(2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
    a-(2,4-difluorofenil)-5-(2,6-diclorofenil)-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-metanol;
    4- [4-[(2,4-difluorofenil)hidroximetil]-1,3-dimetil-1 /-/-pirazol5-il]-3,5-difluorobenzonitrila;
    5- (2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2,4-diclorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
    5-(2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2,6-diclorofenil)-1,3-dimetil1 /-/-pirazol-4-metanol;
    5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-a-(2,4,6-trifluorofenil)1 /-/-pirazol-4-metanol;
    5-(2-bromo-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-a-(2,4,6trifluorofenil)-1 /-/-pirazol-4-metanol; e
    5-(2-cloro-6-fluorofenil)-a-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,3dimetil-1 /-/-pirazol-4-metanol.
  8. 8. COMPOSIÇÃO FUNGICIDA, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto, conforme definido na reivindicação 1; e (b) pelo menos um outro fungicida.
    Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 181/183
    5/5
  9. 9. COMPOSIÇÃO FUNGICIDA, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto, conforme definido na reivindicação 1; e (b) pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos.
  10. 10. MÉTODO PARA CONTROLAR DOENÇAS DE PLANTA causadas por patógenos de planta fúngicos, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar à planta ou porção da mesma, ou à semente da planta, uma quantidade eficaz como fungicida de um composto, conforme definido na reivindicação 1.
    Petição 870170052287, de 25/07/2017, pág. 182/183
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