MX2013002400A - Pirazoles fungicidas. - Google Patents

Pirazoles fungicidas.

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MX2013002400A
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MX
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chloro
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MX2013002400A
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Jeffrey Keith Long
Paula Louise Sharpe
Mary Ann Hanagan
Amy X Ding
Eric Allen Marshall
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Du Pont
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Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula 1 y la Fórmula 1A que incluyen todos los estereoisómeros, N-óxidos, y sales de estos, (fórmula) en donde Q1, Q2, R1, R2, R4, R5 y X son tal como se definieron en la descripción. Además, se describen composiciones que contienen los compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A y métodos para controlar enfermedades de las plantas causadas por un patógeno fúngico; los métodos comprenden aplicar una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la invención.

Description

PIRAZOLES FUNGICIDAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con ciertos pirazoles, sus N-óxidos, sales y composiciones y con los métodos para su uso como fungicidas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El control de las enfermedades de las plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas es extremadamente importante para alcanzar una alta eficacia de cultivos. El daño causado por las enfermedades de las plantas a cultivos ornamentales, extensivos, frutales, vegetales y cerealeros puede reducir significativamente la productividad y, por lo tanto, generar mayores costos al consumidor. Existe un gran número de productos que están comercialmente disponibles para estos propósitos, pero persiste la necesidad de contar con compuestos nuevos que sean más eficaces, de menor costo y toxicidad, más seguros para el medio ambiente o que tengan distintos sitios de acción.
La publicación de patente del PCT núm. WO 2009/007098 Al describe ciertos derivados de pirazol como fungicidas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención está dirigida a compuestos de Fórmula 1 (que incluyen todos los estereoisómeros ) , N-óxidos y sales de estos, composiciones agrícolas que los contienen y su uso REF.239028 como fungicidas: Q es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros totalmente insaturado, cada anillo contiene miembros de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de 0, hasta 2 átomos de S y hasta 3 átomos de N, en donde hasta 2 miembros de anillo de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S), cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R1 es alquilo de Ci-C2, halometilo, cianometilo o ciclopropilo; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de C1-C2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C2, cianoalquilo de C2-C3, hidroxialquilo de C1-C2, ciclopropilo, halociclopropilo, alcoxialquilo de C2-C3, alquiltio de Ci-C2, alcoxi de C1-C2 o haloalcoxi de Ci~C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C6, cicloalquilalquilo de 04-06, alquiltio de C1-C3, haloalquilt io de C1-C3, alquilsulfinilo de C1-C3, haloalquilsulfinilo de C1-C3, alquilsulfonilo de C1-C3, haloalquilsulfonilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, haloalcoxi de C1-C3, cicloalcoxi de C3-C6, alquilsulfoniloxi de Ci~ C3, haloalquilsulfoniloxi de C1-C3, alquilcarboniloxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C4, alquilamino de C1-C3, dialquilamino de C2-C4, alquilcarbonilamino de C2-C4, -CH(=0), -NHCH(=0), -SF5, -SC=N o -U-V-T; cada R3b es independientemente ciano, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilaminoalquilo de C2-C4, dialquilaminoalquilo de C3-C4, alcoxi de C1-C3, alquilcarbonilo de C2-C4 o alcoxicarbonilo de C2-C4; R4 es halógeno, -OR7 o -SC=N; R5 es H o alquilo de C1-C4; R7 es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, cianoalquilo de C2-C6, alcoxialquilo de C2-C6, -CH(=0) , -S(=0)2OM1 o -C(=W)R9; R9 es alquilo de C1-C6, alcoxialquilo de C2 C6, alquilaminoalquilo de C2-C6, dialquilaminoalquilo de C3-C6, alquiltioalquilo de C2-C6f alcoxi de C1-C6 o alquiltio de C1-C6; cada U es independientemente 0, S(=0)N, N (R10) o un enlace directo; cada V es independientemente alquileno de CI-CÉ, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6 o cicloalquenileno de C3-C6, en donde hasta 3 átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) , cada uno está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 y haloalcoxi de C1-C6; cada T es independientemente ciano, N(Rlla) (Rllb) , OR12 o S (=0)nR12; cada R10 es independientemente H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxica'rbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-Cs, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-Cg o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-Ce; cada Rlla y Rllb es independientemente H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3- cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de 2- e, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-Cs, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-Cs; o un par de Rlla y Rllb se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico de 3 a 6 miembros, el anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R13; cada R12 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3- e, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-Ce, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C -C8, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; cada R13 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-C5; W es 0 o S; M1 es K, Na o Li; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; siempre que cuando Q2 es un anillo fenilo que no está sustituido con R3a en cualquier posición orto, entonces Q1 está sustituido por al menos un R3a en una posición orto. Esta invención está dirigida, además, a compuestos de la Fórmula 1A (que incluyen todos los estereoisómeros ) , N-óxidos y sales de estos, composiciones agrícolas que los contienen y su uso como fungicidas: 1A en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros totalmente insaturado, cada anillo contiene miembros de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de 0, hasta 2 átomos de S y hasta 3 átomos de N, en donde hasta 2 miembros de anillo de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S), cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; X es 0, S(0)m, N(R6) o C(=0); R1 es alquilo de Ci-C2, halometilo, cianometilo o ciclopropilo; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de Ci~C2, cianoalquilo de C2-C3, hidroxialquilo de Ci-C2, ciclopropilo, halociclopropilo, alcoxialquilo de C2-C3, alquiltio de Ci-C2, alcoxi de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci-C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino, alquilo de Ci~C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C6, cicloalquilalquilo de C4-C6, alquiltio de C1-C3, haloalquilt io de C1-C3, alquilsulfinilo de C1-C3, haloalquilsulfinilo de C1-C3, alquilsulfonilo de Ci~C3, haloalquilsulfonilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, haloalcoxi de C1-C3, cicloalcoxi de C3-C6, alquilsulfoniloxi de Ci-C3, haloalquilsulfoniloxi de C1-C3, alquilcarboniloxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C4, alquilamino de Ci-C3, dialquilamino de C2-C4, alquilcarbonilamino de C2-C4, -CH(=0), -NHCH(=0), -SF5, -SC=N o -U-V-T; cada R es independientemente ciano, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilaminoalquilo de C2-C4, dialquilaminoalquilo de C3-C4, alcoxi de C1-C3, alquilcarbonilo de C2-C4 o alcoxicarbonilo de C2-C4; R6 es H, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxialquilo de C2-C6, cianoalquilo de C2-C6, NH2, -CH(=0), -0R7, -OS^O M1, -S(=0)nR8 o -C(=W)R9; R7 es alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, cianoalquilo de C2-Cs, alcoxialquilo de C2-C6, -CH(=0), -S(=0)2OM1 o -C(= )R9; R8 es alquilo de C1-C6 o haloalquilo de Ci-Cg; R9 es alquilo de C1-C6 alcoxialquilo de C2-C6, alquilaminoalquilo de C2-C6, dialquilaminoalquilo de C3-C6, alquiltioalquilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6 o alquiltio de C1-C6; cada U es independientemente 0, S(=0)n, N(R10) o un enlace directo; cada V es independientemente alquileno de Ci-C6, alquenileno de 2- e, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6 o cicloalquenileno de C3-C6, en donde hasta 3 átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0), cada uno está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 y haloalcoxi de Ci-C6; cada T es independientemente ciano, N(Rlla) (Rllb) , OR12 o S (=0)nR12; cada R10 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-Ce, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-Cs, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi ( tiocarbonilo) de C4-Cs; cada RUa y Rllb es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, ( cicloalquiltio ) carbonilo de C4-C8o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; o un par de RUa y Rllb se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico de 3 a 6 miembros, el anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R ; cada R12 es independientemente H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-Ca, cicloalcoxicarbonilo de C4-Cs, ( cicloalquiltio ) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; cada R13 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6 o alcoxi de Ci-C6; W es O o S; M1 es K, Na o Li; m es 0, 1 o 2; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; siempre que: (a) cuando Q2 es un anillo fenilo que no está sustituido con R3a en cualquier posición orto, entonces Q1 está sustituido por al menos un R3a en una posición orto; y (b) el compuesto es distinto a 1- [2- [4- (2, 4- diclorobenzoil ) -1, 3-dimetil-líí-pirazol-5- il]fenil]etanona.
Más particularmente, esta invención se refiere a un compuesto seleccionado de los compuestos de la Fórmula 1 (que incluyen todos los estereoisómeros ) , un ZV-óxido o sal de estos o un compuesto seleccionado de los compuestos de la Fórmula 1A (que incluyen todos los estereoisómeros) , un bióxido o una sal de estos.
Esta invención se refiere, además, a una composición fungicida que comprende (a) un compuesto de la invención (es decir, en una cantidad eficaz como fungicida) ; y (b) por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioact ivos ,· diluyentes sólidos y diluyentes líquidos .
Esta invención se refiere, además, a una composición fungicida que comprende (a) un compuesto de la invención; y (b) por lo menos otro fungicida (por ejemplo, por lo menos otro fungicida que tiene un sitio de acción diferente) .
La presente invención además se relaciona con un método para controlar las enfermedades de las plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas; el método comprende aplicar a la planta o a una porción de ésta, o a la semilla de la planta, una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de la invención (por ejemplo, como una composición descrita en la presente descripción) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en la presente descripción, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", "contiene", "que contiene", "caracterizado (a) por", o cualquier otra variante de éstos, están previstos para abarcar una inclusión no excluyente sujeta a cualquier limitación que se indique explícitamente. Por ejemplo, una composición, una mezcla, un proceso, método, artículo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente solo a esos elementos, sino que puede incluir otros que no estén expresamente listados o sean inherentes a tal composición, mezcla, proceso, método, artículo o aparato.
La frase de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado. Si se encontrara en la reivindicación, cerraría la reivindicación para incluir materiales aparte de los mencionados, excepto las impurezas que normalmente se asocian a estos. Cuando la frase "consiste en" aparece en una cláusula del cuerpo de la reivindicación, antes que inmediatamente después del preámbulo, limita solamente el elemento estipulado en esa cláusula; otros elementos no están excluidos de la reivindicación en su totalidad.
La frase de transición "que consiste prácticamente en" se usa para definir una composición, método o aparato que incluye materiales, etapas, características, componentes o elementos, además de aquellos descritos literalmente, siempre que estos materiales, etapas, características, componentes o elementos adicionales no afecten materialmente las características básicas o novedosas de la invención reivindicada. El término "que consiste prácticamente de" ocupa una posición intermedia entre "que comprende" y "que consiste en".
En donde los solicitantes han definido una invención o una porción de esta con un término abierto, tal como "que comprende", debe entenderse fácilmente que (a menos que se declare de cualquier otra forma) se debe interpretar que la descripción describe, además, tal invención por medio del uso de los términos "que consiste esencialmente en" o "que consiste en".
Además, a menos que se especifique expresamente en contrario, la disyunción se relaciona con un "o" incluyente y no con un "o" excluyente. Por ejemplo, una condición A o B puede cumplirse mediante cualquiera de las siguientes situaciones: A es verdadero (o presente) y B es falso (o no presente), A es falso (o no presente) y B es verdadero (o presente) y ambas A y B son verdaderas (o presentes).
Además, los artículos indefinidos "un (a)" y "unos (as)" que preceden a un elemento o componente de la invención están previstos para ser no restrictivos con respecto a la cantidad de instancias (es decir, ocurrencias) del elemento o componente. Por consiguiente, "un (a)" o "unos (as)" deben interpretarse para incluir uno o por lo menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente también incluye el plural, a menos que el número obviamente implique que es singular.
Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones, el término "planta" incluye miembros del Reino Plantae, particularmente plantas de semillas (Spermatopsida) , en todas las etapas de la vida, que incluyen plantas jóvenes (por ejemplo, semillas germinantes que desarrollan en plántulas) y etapas maduras reproductivas (por ejemplo, plantas que producen flores y semillas) . Las partes de las plantas incluyen miembros geotrópicos que crecen, típicamente, debajo de la superficie del medio de crecimiento (por ejemplo, suelo), tales como raíces, tubérculos, bulbos y cormos y, además, miembros que crecen por encima del medio de crecimiento, tales como follaje (que incluye tallos y hojas), flores, frutos y semillas.
Tal como se usa en la presente descripción, el término "plántula", usado solo o en una combinación de palabras, significa una planta joven que se está desarrollando a partir del embrión de una semilla.
Tal como se usa en la presente descripción, el término "de hoja ancha" solo o en frases tales como "cultivo de hoja ancha" se refiere a un dicot o dicotiledón, un término que se usa para describir un grupo de angiospermas caracterizado por embriones que tienen dos cotiledones.
Como se usa en la presente descripción, el término "agente alquilante" se refiere a un compuesto químico en el cual un radical que contiene carbono se une a través de un átomo de carbono a un grupo saliente tal como haluro o sulfonato, el cual es desplazable por la unión de un nucleófilo a al átomo de carbono. A menos que se indique de cualquier otra forma, el término "agente alquilante" no limita el radical que contiene carbono a alquilo; los radicales que contienen carbono en los agentes alquilantes incluyen diversos radicales sustituyentes unidos por carbono especificados, por ejemplo, para R1 y Q1.
En las menciones anteriores, el término "alquilo", usado solo o en palabras compuestas, tales como "alquiltio" o "haloalquilo" , incluye alquilo de cadena recta o ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o los distintos isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alcanos de cadena recta o ramificada, tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y los distintos isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" incluye, además, polienos tales como 1, 2-propadienilo y 2, 4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los distintos isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" puede incluir, además, entidades compuestas de múltiples enlaces triples, tales como 2, 5-hexadiinilo. "Alquileno" denota un alcanodiilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alquileno" incluyen CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH(CH3) y los distintos isómeros de butileno, pentileno o hexileno. "Alquenileno" se refiere a un alquenodiilo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefinico. Los ejemplos de "alquenileno" incluyen CH=CH, CH2CH=CH y CH=C(CH3). "Alquinileno" designa un alquinodiilo de cadena recta o ramificada que contiene un enlace triple. Los ejemplos de "alquinileno" incluyen CH2C=C, C=CCH2 y los distintos isómeros de butinileno, pentinileno o hexinileno.
El término "cicloalquilo" indica un anillo carbociclico saturado que consiste en 3 a 7 átomos de carbono unidos entre si por enlaces simples. Los ejemplos de "cicloalquilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alquilcicloalquilo" indica una sustitución con alquilo en una entidad cicloalquilo e incluye, por ejemplo, etilciclopropilo, i-propilciclopropilo y metilciclopentilo . El término "cicloalquilalquilo" indica una sustitución cicloalquilo en una porción alquilo. Los ejemplos de "cicloalquilalquilo" incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo y otras entidades cicloalquilo unidas a grupos alquilo de cadena recta o ramificada. El término "cicloalquilcicloalquilo" designa una sustitución cicloalquilo en otro anillo cicloalquilo, en donde cada anillo cicloalquilo tiene, independientemente, de 3 a 7 miembros de anillo del átomo de carbono. Los ejemplos de cicloalquilcicloalquilo incluyen ciclopropilciclopropilo (tal como 1, 11 -biciclopropil-1-ilo, 1, 1 ' -biciclopropil-2-ilo) , ciclohexilciclopentilo (tal como 4-ciclopentilciclohexilo) y ciclohexilciclohexilo (tal como 1 , 1 ' -biciclohexil-l-ilo) , y los diferentes isómeros cis- y trans-cicloalquilcicloalquilo, (tales como ( IR, 2S) -1, 1 ' -biciclopropil-2-ilo y (IR, 2R) -1, 1 ' -biciclopropil-2-ilo) . El término "cicloalcoxi" designa cicloalquilo unido a y enlazado a través de un átomo de oxigeno que incluye, por ejemplo, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi . "Cicloalquilcarbonilo" designa cicloalquilo unido a un grupo C(=0) que incluye, por ejemplo, ciclopropilcarboniio y ciclopentilcarbonilo . El término "cicloalcoxicarbonilo" significa cicloalcoxi unido a un grupo C(=0), por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo y ciclopentiloxicarbonilo . El término "cicloalquileno" designa un anillo de cicloalcanodiilo . Los ejemplos de "cicloalquileno" incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno . El término "cicloalquenileno" designa un anillo cicloalquenodiilo que contiene un enlace olefinico. Los ejemplos de "cicloalquenileno" incluyen ciclopropileno, ciclobutileno y ciclopentileno.
"Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi y los distintos isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alquilamino" incluye un radical NH sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alquilamino" incluyen CH3CH2NH, CH3CH2CH2NH y (CH3) 2CHCH2NH . "Alquiltio" incluye porciones alquiltio de cadena recta o ramificada, tales como metiltio, etiltio y los distintos isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio.
"Alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S(=0), CH3CH2S(=0), CH3CH2CH2S (=0) , (CH3) 2CHS (=0) y los distintos isómeros de etilsulfinilo o propilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(=0)2, CH3CH2S (=0) 2, CH3CH2CH2S (=0) 2, (CH3) 2CHS (=0) 2 y los distintos isómeros de etilsulfonilo o propilsulfonilo. El término "alquilsulfoniloxi" designa alquilsulfonilo unido a y enlazado a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos de "alquilsulfoniloxi" incluyen CH3S(=0)20 y CH3CH2S (=0)20.
"Alcoxialquilo" indica una sustitución con alcoxi en alquilo. Los ejemplos de "alcoxialquilo" incluyen CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 y CH3CH2OCH2CH2. "Alquiltioalquilo" indica una sustitución alquiltio en alquilo. Los ejemplos de "alquiltioalquilo" incluyen CH3SCH2, CH3SCH2CH2, CH3CH2SCH2, CH3CH2CH2CH2SCH2 y CH3CH2SCH2CH2. "Alquilaminoalquilo" indica una sustitución con alquilamino en alquilo. Los ejemplos de "alquilaminoalquilo" incluyen CH3NHCH2, CH3NHCH2CH2, CH3CH2NHCH2, CH3CH2CH2CH2NHCH2 y CH3CH2NHCH2CH2. Los ejemplos de "dialquilaminoalquilo" incluyen (CH3CH)2NCH2 y CH3CH2 (CH3) NCH2CH2.
"Cianoalquilo" indica un grupo alquilo sustituido con un grupo ciano. Los ejemplos de "cianoalquilo" incluyen NCCH2 (mencionado, además, en la presente descripción como "cianometilo") , NCCH2CH2 y CH3CH (CN) CH2. "Hidroxialquilo" designa un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo. Los ejemplos de "hidroxialquilo" incluyen HOCH2 (mencionado, además, en la presente descripción como "hidroximetilo") y HOCH2CH2.
"Alquilcarbonilo" designa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada unido a una porción C(=0) . Los ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen CH3C(=0), CH3CH2CH2C (=0) y (CH3) 2CHC (=0) . Los ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH30C(=0), CH3CH2OC (=0) , CH3CH2CH2OC (=0) , ( CH3 ) 2CH0C ( =0 ) y los distintos isómeros de pentoxi o hexoxicarbonilo . El término "alquilcarboniloxi" se refiere a un alquilo de cadena lineal o ramificada unido a una entidad C(=0)0. Los ejemplos de "alquilcarboniloxi" incluyen CH3CH2C(=0)0 y (CH3) 2CHC (=0) 0. "Alcoxi (tiocarbonilo) " designa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada unido a una entidad C(=S). Los ejemplos de "alcoxi ( tiocarbonilo ) " incluyen CH30C(=S), CH3CH2CH2OC (=S) y (CH3)2CHOC (=S) . " (Alquiltio) carbonilo" designa un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada unido a una entidad C(=0). Los ejemplos de " (alquiltio) carbonilo" incluyen CH3SC(=0), CH3CH2CH2SC (=0) y (CH3) 2CHSC (=0) . El término "alquilcarbonilamino" se refiere al alquilo unido a una entidad C(=0)NH. Los ejemplos de "alquilcarbonilamino" incluyen CH3CH2C (=0) NH y CH3CH2CH2C (=0) NH .
El término "halógeno", solo o en palabras compuestas, tales como "halometilo", "haloalquilo" o cuando se usa en descripción tales como "halógeno sustituido con alquilo" incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "halometilo", "haloalquilo" o cuando se usa en descripciones tales como "alquilo sustituido con halógeno", el metilo o alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de "haloalquilo" o "alquilo sustituidos con halógeno" incluyen F3C, C1CH2, CF3CH2 y CF3CC12. Los términos "haloalcoxi", "haloalquiltio" , "haloalquilsulfinilo" "haloalquilsulfonilo" y "halocicloalquilo" se definen de manera análoga al término "haloalquilo" . Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF30, CC13CH20, F2CHCH2CH20 y CF3CH20. Los ejemplos de "haloalquiltio" incluyen CF3S, CCI3S y CF3CH2S. Los ejemplos de "haloalquilsulfinilo" incluyen CF3S(=0), CC13S(=0), CF3CH2S(=0) y CF3CF2S(=0). Los ejemplos de "haloalquilsulfonil" incluyen CF3S(=0)2, CC13S(=0)2, CF3CH2S(=0)2 y CF3CF2S (=0) 2. Los ejemplos de "halocicloalquilo" incluyen clorociclopropilo, fluorociclobutilo y clorociclohexilo.
La cantidad total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica con el prefijo "Ci-Cj", en donde i y j son números del 1 al 8. Por ejemplo, alquilsulfonilo de C1-C4 designa metilsulfonilo a través de butilsulfonilo; alcoxialquilo de C2 designa CH3OCH2; alcoxialquilo de C3 designa, por ejemplo, CH3OCH2CH2 o CH3CH2OCH2; y alcoxialquilo de C4 designa los diversos isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi que contiene un total de cuatro átomos de carbono; los ejemplos incluyen CH3CH2CH2OCH2 y CH3CH2OCH2CH2 .
El término "no sustituido" en relación con un grupo, tal como un anillo, significa que el grupo no tiene sustituyentes distintos a la unión o uniones con el resto de la Fórmula 1 o Fórmula 1A. El término "opcionalmente sustituido" significa que el número de sustituyentes puede ser cero. A menos que se indique de cualquier otra forma, los grupos opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como se puedan adaptar mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno con un sústituyente no hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varía de 1 a 3. Como se usa en la presente descripción, el término "opcionalmente sustituido" se usa intercambiablemente con la frase "sustituido o no sustituido" o con el término " (in) sustituido".
La cantidad de sustituyentes opcionales puede estar restringida por una un limitación expresa Por ejemplo, la frase "sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra en miembros del anillo de átomos de carbono" significa que 0, 1, 2 o 3 sustituyentes pueden estar presentes (si la cantidad de puntos de conexión potenciales lo permite) . Del mismo modo, la frase "sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R a en miembros del anillo de átomos de carbono" significa que 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes pueden estar presentes si la cantidad de puntos de conexión disponibles lo permite. Cuando un intervalo especificado para la cantidad de sustituyentes (por ejemplo, r es un entero de 0 a 4 en la Exhibición 1) excede la cantidad de posiciones disponibles para los sustituyentes en un anillo (por ejemplo, solo 2 posiciones están disponibles para (Rv)r en A-ll en la Exhibición 1) , el extremo real más alto del intervalo es el número de posiciones disponibles.
Cuando un compuesto se sustituye con un sustituyente que porta un subíndice que indica que el número de esos sustituyentes puede exceder 1, esos sustituyentes (cuando exceden 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos (por ejemplo, (Rv)r, en donde r es 1, 2, 3 o 4 en la Exhibición 1). Cuando se indica que un grupo variable está opcionalmente unido, por ejemplo (Rv)r, en donde r puede ser 0, entonces en esa posición puede haber hidrógeno aun cuando no se haya indicado en la definición del grupo variable. Cuando se dice que una o más posiciones en un grupo "no están sustituidas" o son "no sustituidas", entonces los átomos de hidrógeno están unidos para ocupar cualquier valencia libre.
A menos que se indique de cualquier otra forma, un "anillo" como un componente de la Fórmula 1 o Fórmula 1A (por ejemplo, Q2) es carbocíclico (por ejemplo, fenilo) o heterocíclico (por ejemplo, piridinilo) . El término "miembro del anillo" se refiere a un átomo (por ejemplo, C, 0, N o S) u otra entidad (por ejemplo, C(=0) o C(=S)) que forman la cadena principal de un anillo.
El término "no aromático" incluye anillos totalmente saturados asi como también parcial o totalmente insaturados, siempre que ninguno de los anillos sea aromático. El término "aromático" indica que cada átomo del anillo de un anillo totalmente insaturado está prácticamente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo y que (4n + 2) electrones n, en donde n es un entero positivo, se asocian con el anillo para cumplir con la regla de Hückel. El término "anillo heterocíclico totalmente insaturado" incluye heterociclos totalmente insaturados aromáticos y no aromáticos.
Los términos "anillo carbocíclico" o "carbociclo" indican un anillo en donde los átomos que forman la cadena principal del anillo se seleccionan solo de carbono. Cuando un anillo carbocíclico totalmente insaturado satisface la regla de Hückel, entonces ese anillo se denomina, además, "anillo carbocíclico aromático". El término "anillo carbocíclico saturado" se refiere a un anillo que tiene una cadena principal que consiste en átomos de carbono unidos entre sí por enlaces simples; a menos que se especifique de cualquier otra forma, las valencias de carbono restantes son ocupadas por átomos de hidrógeno.
Los . términos "anillo heterociclico" o "heterociclo" indican anillos en los cuales al menos un átomo que forma la cadena principal del anillo no es carbono (por ejemplo, N, 0 o S) . Típicamente, un anillo heterociclico contiene no más de 3 átomos de N, no más de 2 átomos de 0 y no más de 2 átomos de S. A menos que se indique de cualquier otra forma, un anillo heterociclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Cuando un anillo heterociclico totalmente insaturado satisface la regla de Hückel, entonces el anillo se llama, además, un "anillo heteroaromático" o "anillo heterociclico aromático". A menos que se indique de otra manera, los anillos heterocíclicos se pueden unir mediante cualquier carbono o nitrógeno disponible por el reemplazo de un hidrógeno en ese carbono o nitrógeno.
En el contexto de la presente invención, cuando una instancia de Q1 o Q2 comprende un anillo fenilo o un anillo heterociclico de 6 miembros totalmente insaturado, las posiciones orto, meta y para de cada anillo se consideran con respecto a la conexión del anillo con el resto de la Fórmula 1.
Como se mencionó anteriormente, Q1 y Q2 pueden ser, entre otros, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a. En los casos en los cuales una instancia de Q1 o Q2 comprende un anillo fenilo sustituido con 4 o menos sustituyentes seleccionados ' independientemente de R3a, entonces los átomos de hidrógeno se unen para ocupar cualquier valencia libre.
Como se mencionó anteriormente, Q2 unido a la Fórmula 1 o Fórmula 1A es, entre otros, un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros totalmente insaturado, cada anillo contiene miembros de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de 0, hasta 2 átomos de S y hasta 3 átomos de N, en donde hasta 2 miembros del anillo de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S), cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquier sustituyente tal como se definió en la Breve descripción de la invención para Q2 (es decir, R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno) . Dado que los sustituyentes son opcionales, puede haber de 0 a 5 sustituyentes presentes, limitados solamente por el número de puntos de unión disponibles. En esta definición, los miembros de anillo seleccionados de hasta 2 átomos de 0, hasta 2 átomos de S y hasta 3 átomos de N son opcionales siempre que al menos un miembro del anillo no sea carbono (por ejemplo, N, 0 o S) . Los miembros del anillo de átomos de nitrógeno pueden estar oxidados como N-óxidos, debido a que los compuestos relacionados con la Fórmula 1 o Fórmula 1A incluyen, además, derivados de N-óxido. Los miembros del anillo de hasta 2 átomos de carbono seleccionados de C(=0) y C(=S) están de forma adicional a los hasta 3 heteroátomos seleccionados de hasta 2 átomos de 0, hasta 2 átomos de S y hasta 3 átomos de N. Los ejemplos de un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros totalmente insaturado incluyen los anillos A-l a A-31 ilustrados en la Exhibición 1. La variable Rv, en la Exhibición 1, es cualquier sustituyente tal como se definió en la Breve descripción de la invención para Q2 (es decir, R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno) y r es un entero de 0 a 4, limitado por el número de posiciones disponibles en cada anillo representado.
Aunque los grupos R se muestran en las estructuras A-l a A-31, no es necesario que los grupos estén presentes ya que son sustituyentes opcionales. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos con H o Rv. Se destaca que cuando el punto de unión entre (Rv)r y el anillo representado se ilustra como un punto flotante, (Rv)r puede estar unido a cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo representado. Se destaca que cuando el punto de unión del anillo representado al resto de la Fórmula 1 o 1A se ilustra como flotante, el anillo puede unirse al resto de la Fórmula 1 o 1A a través de cualquier carbono o nitrógeno del anillo representado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno.
Exhibición 1 A-21 A-22 A-23 A-24 A-29 A-30 A-31 En la técnica se conoce una gran variedad de métodos de síntesis para la preparación de anillos heterocíclicos aromáticos; para un análisis detallado, ver la serie de ocho volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1984 y la serie de doce volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. Katritzky, C. W. Rees y E. F. V. Scriven, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1996.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de uno o más estereoisómeros . Los diversos estereoisómeros incluyen isómeros enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros y geométricos. Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que un estereoisomero puede ser más activo o puede exhibir efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al (a los) otro(s) estereoisomero (s) o cuando está separado del (de los) otro(s) estereoisomero (s) . Además, el experimentado en la técnica sabrá cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente tales estereoisómeros . Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, como estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa. Se destacan los atropisómeros, que son conformaciones estereoisoméricas de una molécula que se producen cuando la rotación alrededor de un enlace simple se restringe para que la interconversión sea lo suficientemente lenta a fin de permitir la separación. La rotación restringida de uno o más enlaces es un resultado de la interacción esférica con otras partes de la molécula. En la presente invención, los compuestos de la Fórmula 1 y la Fórmula 1A pueden exhibir atropisomerismo cuando la barrera de energía para la rotación libre alrededor de un enlace simple no simétrico es lo suficientemente alta para que sea posible la separación de isómeros. Se define que existe atropisomerismo cuando los isómeros tienen un período de semidesintegración de al menos 1000 segundos, lo que constituye una barrera de energía libre de al menos aproximadamente 22.3 kcal mol-1 a aproximadamente 20 °C (Oki, Topics in Stereochemistry, Vol. 14, John Wiley & Sons, Inc., 1983) . Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que un atropisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al otro atropisómero o cuando se separa del otro atropisómero.
Adicionalmente, el experimentado en la técnica sabrá cómo separar, enriquecer y/o preparar selectivamente esos atropisómeros . La descripción adicional de atropisómeros pueden encontrarse en March, Advanced Organic Chemistry, 101-102, 4.° Ed. 1992; Oki, Topics in Stereochemistry, Vol. 14, John Wiley & Sons, Inc., 1983 y Gawronski et al., Chirality 2002, 14, 689-702. Esta invención incluye compuestos que están enriquecidos en comparación con la mezcla racémica en un atropisómero de la Fórmula 1 o Fórmula 1A. Se incluyen, además, los atropisómeros prácticamente puros de los compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A.
Además, se destacan los enantiómeros de la Fórmula 1 y Fórmula 1A. Por ejemplo, dos enantiómeros posibles de la Fórmula 1 se ilustran más abajo como la Fórmula 1' y la Fórmula 1'', en donde el centro quiral se identifica con un asterisco (*) y los sustituyentes R4 y R5 no son idénticos.
Las representaciones moleculares dibujadas en la presente siguen las convenciones estándar de la estereoquímica representativa. Para indicar la estereoconfiguración, los enlaces que salen del plano de la figura en dirección al observador se representan con cuñas sólidas, en donde el extremo ancho de la cuña está unido al átomo que sale del plano de la figura hacia el observador. Los enlaces que van por debajo del plano de la figura y se alejan del observador se representan con cuñas de guiones, en donde el extremo angosto de la cuña está unido al átomo más alejado del observador. Las líneas de ancho constante indican enlaces con una dirección opuesta o neutra con respecto a los enlaces mostrados con cuñas sólidas o de guiones; las líneas de ancho constante representan, además, enlaces en moléculas o partes de moléculas en las que no se pretende . especificar ninguna estereoconfiguración específica.
Esta invención comprende mezclas racémicas, por ejemplo, cantidades iguales de los enantiómeros de las Fórmulas 1' y 1'·. Además, esta invención incluye compuestos que están enriquecidos en comparación con la mezcla racémica en un enantiómero de la Fórmula 1 o 1A. Además, se incluyen los enantiómeros prácticamente puros de los compuestos de la Fórmula 1 o 1A, por ejemplo, la Fórmula 1' y Fórmula 11 1.
Si está enriquecido enantioméricamente , un enantiómero está presente en cantidades mayores que el otro, y el grado de enriquecimiento puede definirse con una expresión de exceso enantiomérico ( "ee" ) , que se define como (2x-1) -100 %, en donde x es la fracción molar del enantiómero dominante en la mezcla (por ejemplo, un ee de 20 % corresponde a una relación enantiomérica de 60:40).
Destacan las composiciones de la presente invención que tienen al menos 50 % o al menos 75 % o al menos 90 % o al menos 94 % de exceso enantiomérico de un isómero. Destacan, particularmente, las modalidades enantioméricamente puras.
Los compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A pueden comprender centros quirales adicionales. Por ejemplo, los sustituyentes tales como R3a propiamente dichos pueden contener centros quirales.
Las personas con experiencia en la técnica reconocen que dado que en el medio ambiente y en condiciones fisiológicas las sales de los compuestos químicos están en equilibrio con sus correspondientes formas que no son sales, las sales comparten la utilidad biológica de las formas que no son sales. Por lo tanto, una amplia variedad de sales de los compuestos de la Fórmula 1 y Fórmula 1A son útiles para el control de enfermedades de plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas (es decir, son adecuados para la agricultura) . Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 y Fórmula 1A incluyen sales ácidas de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácidos bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfónico o valérico.
Los compuestos seleccionados de la Fórmula 1 o Fórmula 1A, estereoisómeros , N-óxidos y sales de estos existen, típicamente, en más de una forma; por lo tanto, la Fórmula 1 y Fórmula 1A incluye todas las formas cristalinas y no cristalinas de los compuestos que representan la Fórmula 1 y Fórmula 1A. Las formas no cristalinas incluyen modalidades que son sólidas, tales como ceras y gomas, así como modalidades que son líquidas, tales como soluciones y líquidos fundidos. Las formas cristalinas incluyen modalidades que representan, esencialmente, un tipo de cristal único, y modalidades que representan un mezcla de polimorfos (es decir, tipos cristalinos diferentes) . El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina en particular de un compuesto químico que se puede cristalizar en diferentes formas cristalinas; estas formas tienen distintos arreglos y/o configuraciones moleculares de las moléculas en la retícula cristalina. Aunque los polimorfos pueden tener la misma composición química, también pueden diferenciarse en cuanto a su composición debido a la presencia o ausencia de agua u otras moléculas cristalizadas conjuntamente, que pueden unirse de manera débil o fuerte en la retícula. Los polimorfos pueden diferir en cuanto a propiedades químicas, físicas y biológicas tales como forma, densidad, dureza, color, estabilidad química, temperatura de fusión, higroscopicidad, capacidad de suspensión, velocidad de disolución y disponibilidad biológica del cristal. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que un polimorfo de un compuesto representado por la Fórmula 1 o la Fórmula 1A puede exhibir efectos beneficiosos (por ejemplo, factibilidad para la preparación de formulaciones útiles, rendimiento biológico mejorado) en relación a otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del mismo compuesto representado por la Fórmula 1 o la Fórmula 1A. La preparación y el aislamiento de un polimorfo particular de un compuesto representado por la Fórmula 1 o la Fórmula 1A puede lograrse por métodos conocidos por los experimentados en la técnica y que incluyen, por ejemplo, cristalización mediante el uso de solventes y temperaturas seleccionadas.
Las modalidades de la presente invención, tal como se describe en la Breve descripción de la invención, incluyen las que se describen a continuación. En las siguientes modalidades, la Fórmula 1 incluye los estereoisómeros , N-óxidos, y sales de estos y, la referencia a "un compuesto de la Fórmula 1" incluye las definiciones de los sustituyentes que se especifican en la Breve descripción de la invención a menos que se defina en las modalidades.
Modalidad 1. Un compuesto de la Fórmula 1, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad 2. Un compuesto de la Modalidad 1, en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 2 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad 3. Un compuesto de la Modalidad 1, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente de R3a.
Modalidad 4. Un compuesto de la Modalidad 1, en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad 5. Un compuesto de la Modalidad 1, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados de R3a.
Modalidad 6. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 5, en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con al menos un sustituyente R3a unido en una posición orto (con respecto a la conexión del anillo Q1 al resto de la Fórmula 1) .
Modalidad 6a. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 6, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes R3a unidos en una posición orto y la posición para (con respecto a la conexión del anillo Q1 al resto de la Fórmula 1) .
Modalidad 6b. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 6, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes R3a unidos en ambas posiciones orto (con respecto a la conexión del anillo Q1 al resto de la Fórmula 1) .
Modalidad 6c. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 6, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con tres sustituyentes R3a en ambas posiciones orto y la posición para (con respecto a la conexión del anillo Q1 al resto de la Fórmula 1) . Modalidad 7. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 6c, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; o un anillo pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad 8. Un compuesto de la Modalidad 7, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; o un anillo pirazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad 9. Un compuesto de la Modalidad 8, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R a.
Modalidad 9a. Un compuesto de la Modalidad 9, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 2 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a. Modalidad 9b. Un compuesto de la Modalidad 9, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente de R3a.
Modalidad 9c. Un compuesto de la Modalidad 9, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad 9d. Un compuesto de la Modalidad 9, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra.
Modalidad 9e. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 9, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes R3a unidos en una posición orto y la posición para (con respecto a la conexión del anillo Q2 al resto de la Fórmula 1) .
Modalidad 9f. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 9, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes R3a unidos en ambas posiciones orto (con respecto a la conexión del anillo Q2 al resto de la Fórmula 1) .
Modalidad 9g. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 9, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con tres sustituyentes R3a unidos en ambas posiciones orto y la posición para (con respecto a la conexión del anillo Q2 al resto de la Fórmula 1) .
Modalidad 10. Un compuesto de la Modalidad 8, en donde Q2 es un anillo piridinilo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a. Modalidad 11. Un compuesto de la Modalidad 10, en donde Q2 es un anillo piridinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad 12. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 11, en donde cuando Q2 es un anillo heterociclico de 6 miembros totalmente insaturado (por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo) , entonces Q2 está sustituido con al menos un sustituyente R3a unido en una posición orto (con respecto a la conexión del anillo Q2 al resto de la Fórmula 1) .
Modalidad 13. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 12, en donde cuando Q1 y Q2 son cada uno un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a, entonces un anillo está sustituido con 2 a 3 sustituyentes y el anillo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes.
Modalidad 14. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 12, en donde cuando Q1 y Q2 son cada uno un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R , entonces un anillo está sustituido con 2 a 3 sustituyentes y el otro anillo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes. Modalidad 14a. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 12, en donde cuando Q1 y Q2 son cada uno un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a, entonces un anillo está sustituido con 3 sustituyentes y el otro anillo está sustituido con 2 sustituyentes.
Modalidad 14b. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 12, en donde Q1 y Q2 son ambos un anillo fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a. Modalidad 15. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 14b, en donde R1 es alquilo de Cx-C2, -CH2F, -CH2C1 o ciclopropilo.
Modalidad 16. Un compuesto de la Modalidad 15, en donde R1 es metilo, -CH2F o -CH2C1.
Modalidad 17. Un compuesto de la Modalidad 16, en donde R1 es metilo.
Modalidad 18. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 17, en donde R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, alquenilo de C2-C^, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxialquilo de C2-C3, alcoxi de C1-C2 o haloalcoxi de C1-C2.
Modalidad 18a. Un compuesto de la Modalidad 18, en donde R2 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxi de Ci~C2 o haloalcoxi de Ci-C2.
Modalidad 18B. Un compuesto de la Modalidad 18a, en donde R2 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo o metoxi.
Modalidad 19. Un compuesto de la Modalidad 18b, en donde R2 es halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi.
Modalidad 20. Un compuesto de la Modalidad 19, en donde R2 es Br, Cl, F, ciano, metilo o metoxi.
Modalidad 20A. Un compuesto de la Modalidad 20, en donde R2 es Br, Cl, metilo o metoxi.
Modalidad 20b. Un compuesto de la Modalidad 20a, en donde R2 es Br, Cl o metoxi.
Modalidad 21. Un compuesto de la Modalidad 20a, en donde R2 es metilo.
Modalidad 22. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 21, en donde cada R3a es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, haloalquilo de Ci~C2, ciclopropilo, alcoxi de Ci~C2, alquiltio de Ci-C2, alquilcarbonilo de C2-C3 o -U-V-T. Modalidad 23. Un compuesto de la Modalidad 22, en donde cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo, ciclopropilo, metoxi, metiltio, metilcarbonilo o -U-V-T.
Modalidad 24. Un compuesto de la Modalidad 23, en donde cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi.
Modalidad 25. Un compuesto de la Modalidad 24, en donde cada R3a es independientemente halógeno, ciano o metoxi. Modalidad 26. Un compuesto de la Modalidad 25, en donde cada R3a es independientemente Br, Cl, F, ciano o metoxi. Modalidad 27. Un compuesto de la Modalidad 26, en donde cada R3a es independientemente Cl o F.
Modalidad 28. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 27, en donde cada U es independientemente 0, N(R10) o un enlace directo.
Modalidad 29. Un compuesto de la Modalidad 28, en donde cada R10 es independientemente H o metilo.
Modalidad 30. Un compuesto de la Modalidad 28, en donde cada U es independientemente 0, NH o un enlace directo. Modalidad 31. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 30, en donde cada V es independientemente alquileno de C1-C4, en donde hasta 1 átomo de carbono se selecciona de C(=0) .
Modalidad 32. Un compuesto de la Modalidad 31, en donde cada V es independientemente alquileno de C1-C3.
Modalidad 33. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 32, en donde cada T es independientemente (R ) (R ) o OR .
Modalidad 34. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 33, en donde cada Rllb y R es independientemente H, alquilo de Ci-Ce o haloalquilo de C1-C6.
Modalidad 35. Un compuesto de la Modalidad 34, en donde cada Rlla y Rllb es independientemente H o metilo.
Modalidad 36. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 35, en donde cada R12 es independientemente H, alquilo de Ci~C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Modalidad 37. Un compuesto de la Modalidad 36, en donde cada R12 es independientemente H, metilo o halometilo.
Modalidad 38. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 37, en donde cada R3b es independientemente ciano, alquilo de Ci-C2, ciclopropilo o alcoxialquilo de C2-C3.
Modalidad 39. Un compuesto de la Modalidad 38, en donde cada R3b es metilo.
Modalidad 40. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 39, en donde R4 es halógeno o -SC=N.
Modalidad 41. Un compuesto de la Modalidad 40, en donde R4 es -SC=N.
Modalidad 42. Un compuesto de la Modalidad 40, en donde R4 es halógeno.
Modalidad 43. Un compuesto de la Modalidad 42, en donde R4 es Br, Cl o F.
Modalidad 44. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 39, en donde R4 es -0R7.
Modalidad 45. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 44, en donde R4 es Br, Cl, F, -0R7 o -SC=N.
Modalidad 46. Un compuesto de la Modalidad 45, en donde R4 es Br, Cl, F o -0R7.
Modalidad 47. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 46, en donde R5 es H o metilo.
Modalidad 48. Un compuesto de la Modalidad 47, en donde R5 es H.
Modalidad 49. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 48, en donde R7 es H, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C6/ haloalquilo de Ci-C3, ciclopropilo, cianoalquilo de C2-C3, alcoxialquilo de C2-C6, -S(=0)2OM1 o -C(=W)R9.
Modalidad 50. Un compuesto de la Modalidad 49, en donde R7 es H, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, ciclopropilo, cianoalquilo de C2-C3, -S(=0)20M1 o -C(=W)R9.
Modalidad 51. Un compuesto de la Modalidad 50, en donde R7 es H, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, S (=0) 2OM1 o -C (=W) R9.
Modalidad 52. Un compuesto de la Modalidad 51, en donde R7 es H, metilo o -C(= )R9.
Modalidad 53. Una Modalidad del compuesto 52, en donde R7 es H o metilo.
Modalidad 54. Una Modalidad del compuesto 53, en donde R7 es H.
Modalidad 55. Una Fórmula del compuesto 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 54, en donde R9 es metilo o metoxi.
Modalidad 56. Un compuesto de la Modalidad 55, en donde R9 es metilo.
Modalidad 57. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 56, en donde W es O. Modalidad 58. Un compuesto de la Fórmula 1 o de cualquiera de las Modalidades 1 a 57, en donde M1 es Na o K.
Modalidad 59. Un compuesto de la Modalidad 58, en donde M1 es Na.
Las modalidades de esta invención, que incluyen las Modalidades 1-59 anteriores, asi como cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, pueden combinarse de cualquier manera, y las descripciones de variables en las modalidades corresponden no solo a los compuestos de Fórmula 1, sino también a los compuestos de partida y compuestos intermedios útiles para preparar los compuestos de Fórmula 1. Además, las modalidades de esta invención, que incluyen las Modalidades 1-59 anteriores, asi como también cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, y cualquier combinación de estas, corresponden a las composiciones y métodos de la presente invención.
Las combinaciones de las Modalidades 1-59 se ilustran mediante lo siguiente: Modalidad A. Un compuesto de la fórmula 1, en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R1 es alquilo de Ci-C2, -CH2F, -CH2C1 o ciclopropilo; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci~C2, alquenilo de C2-C4, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxialquilo de C2-C3, alcoxi de Ci~ C2 o haloalcoxi de Ci~C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, haloalquilo de Ci-C2, ciclopropilo, alcoxi de Ci-C2, alquiltio de C1-C2, alquilcarbonilo de C2-C3 o -U-V-T; cada R3b es independientemente ciano, alquilo de Ci~ C2, ciclopropilo o alcoxialquilo de C2-C3; R4 es Br, Cl, F, -0R7 o -SC=N; R5 es H o metilo; R7 es H, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C3, ciclopropilo, cianoalquilo de C2-C3, alcoxialquilo de C2-C6, -S(=0)2OM1 o -C(=W)R9; R9 es metilo o metoxi; cada U es independientemente 0, N(R10) o un enlace directo; cada R10 es independientemente H o metilo; cada V es independientemente alquileno de C1-C3, en donde hasta 1 átomo de carbono se selecciona de C(=0); cada T es independientemente N(Rlla) (Rllb) o OR12; cada Rlla y Rllb es independientemente H o metilo; cada R12 es independientemente H, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de Ci-C^; W es 0; y M1 es Na o K.
Modalidad B. Un compuesto de la Modalidad A, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3ao un anillo pirazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3 en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R1 es metilo, -CH2F o -CH2C1; R2 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxi de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci-C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo, ciclopropilo, metoxi, metiltio, metilcarbonilo o -U-V-T; cada R3b es metilo; R4 es Br, Cl, F o -0R7; R7 es H, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, S(=0)2OM1 o -C(=W)R9; cada U es independientemente 0, NH o un enlace directo; cada V es alquileno de C1-C3; y cada R12 es independientemente H, metilo o halometilo. Modalidad C. Un compuesto de la Modalidad B, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; R1 es metilo; R2 es halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi; R4 es -OR7; R5 es H; R7 es H, metilo o -C(=W)R9; y R9 es metilo.
Modalidad D. Un compuesto de la Modalidad C, en donde R2 es Br, Cl, metilo o metoxi; cada R3a es independientemente halógeno, ciano o metoxi; y R7 es H.
Modalidad E. Un compuesto de la Modalidad D, en donde ' R2 metilo; cada R3a es independientemente Br, Cl, F, ciano o metoxi; y uno de Q1 o Q2 está sustituido con 2 a 3 sustituyentes y el otro Q1 o Q2 está sustituido con 1 a 2 sustituyentes.
Las modalidades especificas incluyen compuestos de la Fórmula 1 seleccionados del grupo que consiste en: a-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-cloro-6-fluorofenil)- 1, 3-dimetil-lfl-pirazol-4-metanol; (OÍS) -OÍ- (2-cloro-4-fluorofenil ) -5- ( 2-cloro-6-fluorofenil ) - 1 , 3-dimetil-lií-pirazol-4-metanol ; (ai?) -a- (2-cloro-4-fluorofenil ) -5- (2-cloro-6-fluorofenil) - 1, 3-dimetil-lfí-pirazol-4-metanol ; OÍ- (2-cloro-4-fluorofenil ) -5- [ 2 , 6-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol ; (aS) -a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-difluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol; (otR) -a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-fluorofenil) -1, 3-dimetil-l.ff-pirazol- -metanol ; a, 5-bis (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-l.Jí-pirazol- 4 -metanol ; a- ( 2-bromofenil ) -a- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4 -metanol; - (2-cloro-4-fluorofenil ) -5- (2, 6-diclorofenil ) -1, 3-dimetil-ltf-pirazol-4 -metanol; a- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-5- (2,4,6-trifluorofenil ) -1/í-pirazol- -metanol,· a- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (2, 6-diclorofenil) -1, 3-dimetil-líí-pirazol- -metanol ; a- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (2-cloro-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4 -metanol ; 3-bromo-5- (2-cloro-4-fluorofenil ) -a- (2, 4-difluorofenil) -1-metil-lfí-pirazol-4-metanol; 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -a- (2, -difluorofenil ) -1, 3-dimetil-lH-pirazol- -metanol; 5- (2, 4-diclorofenil) -a- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-dimetil-lfí-pirazol-4 -metanol ; 5- (2-cloro-6-fluorofenil) -a- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4 -metanol; - (2, 4-difluorofenil) -5- (2, 6-diclorofenil ) -1, 3-dimetil-líí-pirazol-4-metanol; 4- [4- [ (2, -difluorofenil) hidroximetil] -1, 3-dimetil-lff-pirazol-5-il] -3, 5-difluorobenzonitrilo; 5- (2-cloro-6-fluorofenil) -a- (2, 4-diclorofenil) -1, 3-diraetil-lH-pirazol-4-metanol; 5- (2-cloro-6-fluorofenil) -OÍ- (2, 6-diclorofenil ) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol; 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1 , 3-dimetil-a- (2,4,6-trifluorofenil) -lfl-pirazol-4-metanol; 5- (2-bromo-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-a- (2, 4, 6-trifluorofenil) -lH-pirazol-4-metanol; 5- (2-cloro-6-fluorofenil ) -OÍ- (2-cloro-4-metoxifenil) -1, 3-dimetil-líí-pirazol-4-metanol; 3-bromo-a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-difluorofenil ) -1-metil-líí-pirazol-4-metanol; 3-cloro-oí- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-difluorofenil) -1-metil-l//-pirazol-4-metanol; a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-difluorofenil) -3-metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-metanol; a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2-cloro-6-fluorofenil) -3-metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-metanol; 5- (2, 6-difluorofenil ) -a- (4-fluoro-2-metilfenil) -3-metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-metanol; a- (2-cloro-4-metoxifenil ) -5- (2, 6-difluorofenil ) -3-metoxi- l-metil-lH-pirazol-4-metanol; 5- (2, 6-difluorofenil) -3-metoxi-a- (4-metoxi-2-metilfenil) - l-metil-lH-pirazol-4-metanol; 5- (2-cloro-6-fluorofenil ) -a- (2-cloro-4-metoxifenil) -3- metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-metanol ; 3-cloro-5- (2, 6-difluorofenil) - - (4-metoxi-2-metilfenil) -1- metil-lH-pirazol-4-metanol ; 3-cloro-5- (2, 6-difluorofenil) -a- (2-fluoro-4-metoxifenil) - l-metil-lí/-pirazol-4-metanol; 3-cloro-a- (2-cloro-4-metoxifenil ) -5- (2, 6-difluorofenil) -1- metil-lfí-pirazol-4-metanol ; y 3-bromo-5- (2, 6-difluorofenil) -a- (4-metoxi-2-metilfenil) -1- metil-li7-pirazol-4-metanol .
Como se mencionó en la Breve descripción de la invención, esta invención está dirigida, además, a un compuesto de la Fórmula 1A. Las modalidades de la Fórmula 1A incluyen aquellas descritas en la Breve descripción de la invención y también en las modalidades incluidas más adelante. En las siguientes modalidades, la Fórmula 1A incluye los estereoisómeros , N-óxidos, y sales de estos y, la referencia a "un compuesto de la Fórmula 1A" incluye las definiciones de los sustituyentes que se especifican en la Breve descripción de la invención a menos que se defina en las modalidades.
Modalidad Al. Un compuesto de la Fórmula 1A, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad A2. Un compuesto de la Modalidad Al, en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 2 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra.
Modalidad A3. Un compuesto de la Modalidad Al, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente de R3a.
Modalidad A4. Un compuesto de la Modalidad Al, en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad A5. Un compuesto de la Modalidad Al, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados de R3a.
Modalidad A6. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A5, en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con al menos un sustituyente R3a unido en una posición orto (con respecto a la conexión del anillo Q1 al resto de la Fórmula 1A) .
Modalidad A7. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A6, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes R3a unidos en una posición orto y la posición para (con respecto a la conexión del anillo Q1 al resto de la Fórmula 1A) .
Modalidad A8. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A6, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes R unidos en ambas posiciones orto (con respecto a la conexión del anillo Q1 al resto de la Fórmula 1A) .
Modalidad A9. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A6, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con tres sustituyentes R3a unidos en ambas posiciones orto y la posición para (con respecto a la conexión del anillo Q1 al resto de la Fórmula 1A) . Modalidad A10. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A9, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad All. Un compuesto de la Modalidad A10, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo pirazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno.
Modalidad A12. Un compuesto de la Modalidad All, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad A13. Un compuesto de la Modalidad A12, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 2 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a. Modalidad A14. Un compuesto de la Modalidad A13, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente de R3a.
Modalidad A15. Un compuesto de la Modalidad A13, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad A16. Un compuesto de la Modalidad A13, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad A17. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A16, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes R3a unidos en una posición orto y la posición para (con respecto a la conexión del anillo Q2 al resto de la Fórmula 1A) .
Modalidad A18. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A17, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes R3a unidos en ambas posiciones orto (con respecto a la conexión del anillo Q2 al resto de la Fórmula 1A) .
Modalidad A19. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A18, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con tres sustituyentes R3a unidos en ambas posiciones orto y la posición para (con respecto a la conexión del anillo Q2 al resto de la Fórmula 1A) . Modalidad A20. Un compuesto de la Modalidad All, en donde Q2 es un anillo piridinilo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad A21. Un compuesto de la Modalidad A20, en donde Q2 es un anillo piridinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a. Modalidad A22. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A21, en donde cuando Q2 es un anillo heterociclico de 6 miembros totalmente insaturado (por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo) , entonces Q2 está sustituido con al menos un sustituyente R3a unido en una posición orto (con respecto a la conexión del anillo Q2 al resto de la Fórmula 1A) .
Modalidad A23. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A22, en donde cuando Q1 y Q2 son cada uno un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a, entonces un anillo está sustituido con 2 a 3 sustituyentes y el otro anillo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes. Modalidad A24. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A23, en donde cuando Q1 y Q2 son cada uno un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a, entonces un anillo está sustituido con 2 a 3 sustituyentes y el otro anillo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes. Modalidad A25. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A24, en donde cuando Q1 y Q2 son cada uno un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a, entonces un anillo está sustituido con 3 sustituyentes y el otro anillo está sustituido con 2 sustituyentes. Modalidad A26. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A25, en donde Q1 y Q2 son ambos un anillo fenilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a.
Modalidad A27. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A26, en donde X es 0, S, N (R6) o C (=0) .
Modalidad A28. Un compuesto de la Modalidad A27, en donde X es 0, NH o C (=0) .
Modalidad A29. Un compuesto de la Modalidad A27, en donde X es N (R6) .
Modalidad A29a. Un compuesto de la Modalidad A29, en donde X es NH .
Modalidad A30. Un compuesto de la Modalidad A28, en donde X es 0.
Modalidad A31. Un compuesto de la Modalidad A28, en donde X es C (=0) .
Modalidad A32. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A31, en donde R1 es alquilo de Ci-C2, -CH2F, -CH2C1 o ciclopropilo .
Modalidad A33. Un compuesto de la Modalidad A32, en donde R1 es metilo, -CH2F o -CH2C1.
Modalidad A34. Un compuesto de la Modalidad A33, en donde R1 es metilo.
Modalidad A35. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A34, en donde R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de C].-C2, alquenilo de C2-C4, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxialquilo de C2-C3, alcoxi de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci-C2.
Modalidad A36. Un compuesto de la Modalidad A35, en donde R2 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxi de Ci~C2 o haloalcoxi de Ci-C2.
Modalidad A37. Un compuesto de la Modalidad A36, en donde R2 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo o metoxi.
Modalidad A38. Un compuesto de la Modalidad A37, en donde R2 es halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi .
Modalidad A39. Un compuesto de la Modalidad A38, en donde R2 es Br, Cl, F, ciano, metilo o metoxi.
Modalidad A40. Un compuesto de la Modalidad A39, en donde R2 es Br, Cl, metilo o metoxi.
Modalidad A41. Un compuesto de la Modalidad A40, en donde R2 es metilo.
Modalidad A42. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A41, en donde cada R3a es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, haloalquilo de Ci-C2, ciclopropilo, alcoxi de Ci~C2, alquiltio de Ci-C2, alquilcarbonilo de C2-C3 o TU-V-T.
Modalidad A43. Un compuesto de la Modalidad A42, en donde cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo, ciclopropilo, metoxi, metiltio, met ilcarbonilo o -U-V-T.
Modalidad A44. Un compuesto de la Modalidad A43, en donde cada R es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi.
Modalidad A45. Un compuesto de la Modalidad A44, en donde cada R es independientemente halógeno, ciano o metoxi. Modalidad A46. Un compuesto de la Modalidad A45, en donde cada R3a es independientemente Br, Cl, F, ciano o metoxi. Modalidad A47. Un compuesto de la Modalidad A46, en donde cada R3a es independientemente Cl o F.
Modalidad A48. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A47, en donde cada U es independientemente 0, N(R10) o un enlace directo.
Modalidad A49. Un compuesto de la Modalidad A48, en donde cada R10 es independientemente H o metilo.
Modalidad A50. Un compuesto de la Modalidad A48, en donde cada U es independientemente 0, NH o un enlace directo. Modalidad A51. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A50, en donde cada V es independientemente alquileno de Ci~C4, en donde hasta 1 átomo de carbono se selecciona de C(=0).
Modalidad A52. Un compuesto de la Modalidad A51, en donde cada V es independientemente alquileno de Ci-C3. Modalidad A53. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A52, en donde cada T es independientemente N(RUa) (RUb) o OR12.
Modalidad A54. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A53, en donde cada Rlla y Rllb es independientemente H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C1-C6.
Modalidad A55. Un compuesto de la Modalidad A54, en donde cada R lia y Rllb es independientemente H o metilo.
Modalidad A56. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A55, en donde cada R es independientemente H, alquilo de Ci-Cg o haloalquilo de Ci-C6.
Modalidad A57. Un compuesto de la Modalidad A56, en donde cada R12 es independientemente H, metilo o halometilo. Modalidad A58. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A57, en donde cada R3b es independientemente ciano, alquilo de Ci-C2, ciclopropilo o alcoxialquilo de C2-C3.
Modalidad A59. Un compuesto de la Modalidad A58, en donde cada R3b es metilo.
Modalidad A60. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A59, en donde R6 es H, hidroxi, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, alcoxialquilo de C2-C3, -CH(=0), -0R7, -OS(=0)2M1/ -S (=0)nR8 o -C(=W) R9.
Modalidad A61. Un compuesto de la Modalidad A60, en donde R6 es H, metilo, halometilo o -OR7.
Modalidad A62. Un compuesto de la Modalidad A61, en donde R6 es H.
Modalidad A63. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A62, en donde R7 es H, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C3, ciclopropilo, cianoalquilo de C2-C3, alcoxialquilo de C2-C6, -S(=0)2OM1 o -C(=W)R9.
Modalidad A64. Un compuesto de la Modalidad A63, en donde R7 es H, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, ciclopropilo, cianoalquilo de C2-C3, -SfO OM1 o -C(= )R9. Modalidad A65. Un compuesto de la Modalidad A64, en donde R7 es H, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, -S (=0) 2OM1 o -C (=W) R9.
Modalidad A66. Un compuesto de la Modalidad A65, en donde R7 es H, metilo o -C(=W)R9.
Modalidad A67. Una Modalidad del compuesto A66, en donde R7 es H o metilo.
Modalidad A68. Una Modalidad del compuesto A67, en donde R7 es H.
Modalidad A69. Un compuesto de la Fórmula 1A o cualquiera de las Modalidades Al a A68, en donde R8 es metilo.
Modalidad A70. Una Fórmula del compuesto 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A69, en donde R9 es metilo o metoxi .
Modalidad A71. Un compuesto de la Modalidad A70, en donde R9 es metilo.
Modalidad A72. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A72, en donde W es O. Modalidad A73. Un compuesto de la Fórmula 1A o de cualquiera de las Modalidades Al a A72, en donde M1 es Na o K.
Modalidad A74. Un compuesto de la Modalidad A73, en donde M1 es Na.
Las modalidades de esta invención, que incluyen las Modalidades A1-A74 anteriores, asi como cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, pueden combinarse de cualquier manera, y las descripciones de variables en las modalidades corresponden no solo a los compuestos de Fórmula 1A, sino también a los compuestos de partida y compuestos intermedios útiles para preparar los compuestos de Fórmula 1A. Además, las modalidades de esta invención, que incluyen as Modalidades A1-A74 anteriores, asi como también cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción, y cualquier combinación de estas, corresponden a las composiciones y métodos de la presente invención.
Las combinaciones de las Modalidades A1-A74 se ilustran mediante lo siguiente: Modalidad F. Un compuesto de Fórmula 1A, en donde Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados . independientemente de R3a o un anillo pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; X es O, S, N (R6) o C (=0) ; Res alquilo de Ci-C2, -CH2F, -CH2C1 o ciclopropilo; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, alquenilo de C2-C4, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxialquilo de C2-C3, alcoxi de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci~C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, haloalquilo de Ci-C2, ciclopropilo, alcoxi de Ci~C2, alquiltio de Ci-C2, alquilcarbonilo de C2-C3 o -U-V-T; cada R3 es independientemente ciano, alquilo de Ci~ C2, ciclopropilo o alcoxialquilo de C2-C3; R6 es H, hidroxi, -CH(=0), alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, alcoxialquilo de C2-C3, -0R7, -S(=0)20M1, -S(=0)nR8 o -C(=W)R9; R7 es H, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C3, ciclopropilo, cianoalquilo de C2-C3, alcoxialquilo de C2-C6, -S(=0)2OM1 o -C(=W)R9; R8 es metilo; R9 es metilo o metoxi; cada U es independientemente 0, N(R10) o un enlace directo; cada R10 es independientemente H o metilo; cada V es independientemente alquileno de C1-C3, en donde hasta 1 átomo de carbono se selecciona de C(=0) ; cada T es independientemente N(Rlla) (Rllb) o OR12; cada Rlla y Rllb es independientemente H o metilo; cada R12 es independientemente H, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de Ci-C6; W es 0; y M1 es Na o K.
Modalidad G. Un compuesto de la Modalidad F, en donde Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo de pirazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R1 es metilo, -CH2F o -CH2C1; R es halógeno, ciano, alquilo de C1-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxi de C1-C2 o haloalcoxi de Ci-C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo, ciclopropilo, metoxi, metiltio, metilcarbonilo o -U-V-T; cada R3b es metilo; R6 es H, metilo, halometilo o -OR7; R7 es H, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, S(=0)2OM1 o -C(=W)R9; cada U es independientemente O, NH o un enlace directo ; cada V es alquileno de C1-C3; y cada R12 es independientemente H, metilo o halometilo. Modalidad H. Un compuesto de la Modalidad g, en donde Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; R1 es metilo; R2 es halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi; R7 es H, metilo o -C(=W)R9; y R9 es metilo.
Modalidad I. Un compuesto de la Modalidad H, en donde X es 0, S, NH o C (=0) ; R2 es Br, Cl, metilo o metoxi; y cada R3a es independientemente halógeno, ciano o metoxi .
Modalidad J. Un compuesto de la Modalidad I, en donde R2 metilo; cada R3a es independientemente Br, Cl, F, ciano o metoxi; y uno de Q1 o Q2 está sustituido con 2 a 3 sustituyentes y el otro Q1 o Q2 está sustituido con 1 a 2 sustituyentes .
Las modalidades específicas incluyen compuestos de Fórmula 1A seleccionados del grupo que consiste en: 5- (2-cloro-4-metoxifenil ) -4- (2, 4-difluorofenoxi) -1,3- dimetil-lH-pirazol ; 4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) -5- (2-cloro-4-metoxifenil) -1, 3 dimetil-lH-pirazol; 3-cloro-4- [4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) -1, 3-dimetil-lH- pirazol-5-il] benzonitrilo; 4- [ [5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4 il] amino] -3, 5-difluorobenzonitrilo ; ¿V, 5-bis (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-llí-pirazol- -amina ; 3-cloro-4- [ [5- (2-cloro-4-fluorofenil ) -1, 3-dimetil-lJí- pirazol-4-il] oxi] benzonitrilo; 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (2 , 4-diclorofenil ) -1,3- dimetil-líí-pirazol-4-amina; 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- ( 4 -cloro-2-fluorofenil ) - 1 , 3-dimetil-lfí-pirazol-4-amina ; 4- (2-cloro-4-fluorobenzoil) -5- (2, 4-difluorofenil ) -1- metil-lH-pirazol-3-carbonitrilo; N- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (2-cloro-4-fluorofenil) - 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4-amina ; N- (2, 4-diclorofenil) -5- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-dimetil líí-pirazol-4-amina; y [5- (2, -diclorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il] (2, 4- difluorofenil ) metanona .
Se destacan los compuestos de la Fórmula 1 y Fórmula 1A (que incluyen todos los estereoisómeros) , JV-óxidos y sales de estos (que incluyen, pero no se limitan a, las Modalidades 1-59 y A1-A74 anteriores) , en donde R2 es halógeno, ciano, alquilo de C1-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, ciclopropilo, halociclopropilo, metiltio o metoxi .
Se destacan, además, los compuestos de la Fórmula 1 y Fórmula 1A (que incluyen todos los estereoisómeros), N-óxidos y sales de estos (que incluyen, pero no se limitan a, las Modalidades 1-59 y A1-A74 anteriores) , en donde R7 es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de 03-06, cianoalquilo de C2-C6, -CH(=0), -S(=0)2OM1 o -C(=W)R9.
Además, se destacan los compuestos de la Fórmula 1 y Fórmula 1A (que incluyen todos los estereoisómeros), N-óxidos y sales de estos (que incluyen, pero no se limitan a, las Modalidades 1-59 y A1-A74 anteriores) , en donde cuando cada Q1 y Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a, entonces Q2 está sustituido con al menos un sustituyente R3a en una posición orto.
Se destacan, además, los compuestos de la Fórmula 1 (que incluyen todos los estereoisómeros) , N-óxidos y sales de estos (que incluyen, pero no se limitan a, las Modalidades 1-59 anteriores), en donde R4 es halógeno, -0R1.
Esta invención proporciona una composición fungicida que comprende un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A (que incluye todos los estereoisomeros, N-óxidos, y sales de estos), y al menos otro fungicida. Se destacan como modalidades de las composiciones las composiciones que comprenden un compuesto que corresponde a cualquiera de las modalidades de compuestos descritas anteriormente.
Esta invención proporciona una composición fungicida que comprende un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A (que incluye todos los estereoisomeros, N-óxidos, y sales de estos) (es decir, en una cantidad eficaz como fungicida), y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos. Se destacan como modalidades de las composiciones las composiciones que comprenden un compuesto que corresponde a cualquiera de las modalidades de compuestos descritas anteriormente.
Esta invención proporciona un método para controlar las enfermedades de las plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas; el método comprende aplicar a la planta, a una parte de esta, o a una semilla de la planta, una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A (que incluye todos los estereoisomeros, N-óxidos, y sales de estos) . Se destacan como modalidades de estos métodos los métodos que comprenden aplicar una cantidad con eficacia fungicida de un compuesto que corresponde a cualquiera de las modalidades de compuestos descritas anteriormente. Destacan, particularmente, las modalidades en donde los compuestos se aplican como composiciones de la presente invención.
Uno o más de los siguientes métodos y variantes según se describe en los Esquemas de Reacción 1-9 pueden usarse para preparar los compuestos de la Fórmula 1 y compuestos de la Fórmula 1A. Las definiciones de Q1, Q2, R1, R2, R4, R5 y X en los compuestos de las Fórmulas 1-17 más adelante son tal como los definidos anteriormente en la Breve descripción de la invención a menos que se especifique de cualquier otra forma.
Ciertos compuestos de la Fórmula 1 y Fórmula 1A pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema de Reacción 1. En este método, un compuesto de la Fórmula2 se trata primero con un agente organometálico de la Fórmula3 tal como una base de alquilo y litio (por ejemplo, n-butil-litio, s-butil-litio o diisopropilamida de litio) o un reactivo de Grignard en un solvente tal como tolueno, éter etílico, tetrahidrofurano o dimetoximetano a temperaturas de aproximadamente -78 °C a la temperatura ambiente. Después, los aniones de la Fórmula 2a (es decir, intermedios metalizados de la Fórmula 2 generados in situ) se ponen en contacto con un electrófilo de las Fórmulas 4 o 5. El uso y la elección de un electrófilo de las Fórmulas 4 o 5 apropiado dependerá del compuesto de la Fórmula 1 o Fórmula 1A deseado y será evidente para una persona con experiencia en la síntesis química. Por ejemplo, los aldehidos de la fórmula Q1CHO proporcionan, compuestos de la Fórmula 1, en donde R4 es OH y R5 es H; los cloruros de benzoilo de la fórmula Q1C(=0)C1 o benzamidas de la fórmula Q1C (=0) N (Me) OMe proporcionan compuestos de la Fórmula 1A, en donde X es C(=0), los clorosulfuros de la fórmula Q1SC1 o disulfuros de la fórmula Q1S-S-Q1 proporcionan compuestos de la Fórmula 1A, en donde X es S y los nitrosobencenos de la fórmula Q1N(=0) proporcionan compuestos de la Fórmula 1A, en donde X es N(OH) . En los casos en los cuales el electrófilo es Q1C(=0)C1, la adición de un segundo agente organometálico tal como cloruro de zinc, bromuro de zinc o una sal de cobre monovalente tal como yoduro de cobre (I) o cianuro de cobre (I) antes de la adición del electrófilo promueve la reactividad. Existe una amplia variedad de . métodos generales descritos en la literatura de la síntesis para las reacciones de metalización/alquilación que pueden adaptarse fácilmente para preparar los compuestos de la presente invención. En la presente descripción, el Ejemplo 4, Etapa D, Ejemplo 6 y Ejemplo 9, Etapa E ilustran el método del Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1 Cl, Br, I, p-toluenosulfonato, metanosulfonato 1A o trifluorometanosulfonato). donde X es X, N(OH) o C(=0) Los electrófilos de las Fórmulas 4 y 5 están disponibles comercialmente y pueden prepararse por medio de métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de la Fórmula 2 son conocidos y pueden prepararse por medio del método descrito en el Esquema de Reacción 3 más adelante y por medio de diversos métodos descritos en la literatura química.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, los compuestos de la Fórmula la (es decir, la Fórmula 1, en donde R4 es OH y R5 es H) pueden reducirse para proporcionar los compuestos ceto de la Fórmula lAa (es decir, la Fórmula 1A, en donde X es C(=0)) con el uso de técnicas de reducción estándar. Las condiciones de reacción típicas implican poner en contacto un agente reductor basado en boro, tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, con el compuesto de la Fórmula lAa. en un solvente tal como un alcohol inferior o tetrahidrofurano . Además, pueden usarse otras técnicas conocidas para aquellos con experiencia en la técnica. Para conocer las referencias pertinentes, ver, por ejemplo, Organic Letters 2009, 12, 1659-1662, Journal of the American Chemical Society 2006, 128, 9998-9999 y Acta Chemica Scandinavica 1991, 45, 925-929. Además, los Ejemplos 8 y 11 ilustran la preparación de un compuesto de la Fórmula la a partir de la cetona correspondiente de la Fórmula lAa .
Esquema de Reacción 2 Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 3, los compuestos ceto de la Fórmula lAa (es decir, la Fórmula 1A, en donde X es C(=0)) pueden tratarse, además, con haluros de alquilmagnesio para proporcionar compuestos de la Fórmula Ib (es decir, la Fórmula 1, en donde R4 es OH y R5es alquilo de Ci-C4) . Típicamente, la reacción se realiza en presencia de cloruro de zinc y en un solvente tal como éter dietílico o tetrahidrofurano a temperaturas de aproximadamente 0-100 °C (para conocer las referencias, ver, por ejemplo, Organic Lett. 2009, 11, 1659-1662, J. ñm. Chem. Soc..2006, 128, 9998-9999 y Acta Chemica Scandinavica 1991, 45, 925-929} .
Esquema de Reacción 3 En un método alternativo al método del Esquema de Reacción 1, los pirazoles de la Fórmula lAa (es decir, la Fórmula 1A, en donde X es C(=0)) pueden prepararse a partir de los compuestos de la Fórmula 6 con el uso de las condiciones de acilación de Friedel-Crafts tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 4. En este método, el compuesto de la Fórmula 6 se pone en contacto con un cloruro ácido de la Fórmula 7 en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, eterato dietílico o tetracloruro de estaño) en un solvente tal como diclorometano, tetracloroetano o nitrobenceno a temperaturas de aproximadamente 0 a 200 °C. El Ejemplo 7 y el Ejemplo 10, Etapa C de la presente ilustran el método del Esquema de Reacción 4.
Esquema de Reacción 4 Como se muestra en el Esquema de Reacción 5, los compuestos de la Fórmula le (es decir, la Fórmula 1, en donde R4 es OH) se pueden . convertir a los compuestos de la Fórmula ld(es decir, la Fórmula 1, en donde R4 es halógeno) con el uso de diversas condiciones publicadas en la literatura química. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de la Fórmula le con un agente de fluoración (por ejemplo, bis (2-metoxietil) aminosulfuro (Deoxo-Fluor®) , trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) , HF-piridina (reactivo de Olah) o tetrafluoruro de sulfuro) proporciona compuestos de la Fórmula Id, en donde R4 es F. Para conocer las condiciones de la reacción, ver C. J. Wang, Organic Reactions 2005, Vol. 34 (Wiley, New York, 1951) Capítulo 2, págs . 319-321; además, el Ejemplo 5 de la presente descripción ilustra la preparación de un compuesto de la Fórmula Id, en donde R4 es F y R5 es H. Los compuestos 'de la Fórmula Id, en donde R4 s Br, pueden prepararse por medio del tratamiento del compuesto de la Fórmula le correspondiente con ácido bromhídrico en un solvente tal como ácido acético glacial con el uso del método descrito por Beukers et al., Journal of Medicinal Che istry 2004, 47(15), 3707-3709. Los compuestos de la Fórmula Id, en donde R4es Cl, pueden prepararse por medio del tratamiento del compuesto de la Fórmula le correspondiente con cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo en presencia de una base tal como trietilamina o piridina en un solvente tal como diclorometano o piridina a 25-110 °C. Los compuestos de la Fórmula Id, en donde R4 es I, pueden prepararse por medio de la reacción de los compuestos de la Fórmula le correspondientes con yoduro de sodio o yoduro de potasio en presencia de BF3. Et20 y un solvente dé éster tal como 1,4-dioxano o con ácido hidroyódico en un solvente tal como acetonitrilo a 25-70 ° C de conformidad con métodos generales descritos en Tetrahedron Letters 2001, 42, 951-953 y Journal of the American Chemical Society 1965, 87, 539-42.
Esquema de Reacción 5 le Id El halógeno es F si se usa el Reactivo 1 El halógeno es Cl si se usa el Reactivo 2 El halógeno es Br si se usa el Reactivo 3 El halógeno es I si se usa el Reactivo 4 Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 6, los intermedios de pirazol de la Fórmula 2 se preparan fácilmente a partir de los pirazoles de la Fórmula 6 correspondientes por medio del tratamiento con un agente halogenante. Los agentes halogenantes adecuados para este método incluyen iV-bromosuccinimida (NBS) , N-yodosuccinimida (NIS) , bromo, bromito de sodio, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, dicloruro fenilfosfónico o fosgeno. La N-bromosuccinimida (NBS) y la W-yodosuccinimida (NIS) son particularmente útiles. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, diclorometano, cloroformo, clorobutano, benceno, xilenos, clorobenceno, tetrahidrofurano, p-dioxano, acetonitrilo y similares. Opcionalmente , puede agregarse una base. orgánica, tal como trietilamina, piridina, N, N-dimetilanilina y similares. Las temperaturas de reacción típicas son de aproximadamente la temperatura ambiente a 200 °C. Para conocer los procesos representativos, ver, Czarnocki et al., Synthesis 2006 , 17, 2855-2864; Brana et al., Journal of Medicinal Chemistry 2005 , 48, 6843-6854; Liu et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007 , 50, 3086-3100 y Chan et al., Journal of Medicinal Chemistry 2005 , 48, 4420-4431. El método del Esquema de Reacción 6 se ilustra, además, en el Ejemplo 4, Etapa C, Ejemplo 3, Etapa C y Ejemplo 9, Etapa D.
Esquema de Reacción 6 6 2 Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 7, los compuestos de la Fórmula 6 pueden prepararse por medio de la reacción de un 4 -bromo o 4 -yodo pirazol de la Fórmula 8 en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición. En este método,, la reacción de un pirazol de la Fórmula 8 con un compuesto de la fórmula Q2-M1 en presencia, de un catalizador paladio, cobre o níquel adecuado produce el compuesto correspondiente de la Fórmula 6. En este método, los compuestos de la fórmula Q2-M1 son ácidos organoborónicos (por ejemplo, M1 es B(OH)2), ésteres organoborónicos (por ejemplo, M1 es B ( -OC (CH3) 2C (CH3) 20- ) ) , organotrifluoroboratos (por ejemplo, M1 es BF3K) , reactivos de organoestaño (por ejemplo, M es Sn(n-Bu)3, Sn(Me)3), reactivos de Grignard (por ejemplo, M1 es MgBr o gCl) o reactivos de organozinc (por ejemplo, M1 es ZnBr o ZnCl) . Los catalizadores metálicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfina) ferroceno] paladio ( II) , bis (trifenilfosfina) dicloroníquel (II) y sales de cobre (I) (por ejemplo, yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), cianuro de cobre (I) o triflato de cobre(I)). Las condiciones . óptimas para cada reacción dependerán del catalizador usado y del contraión unido al reactivo de acoplamiento (es decir, M1) , como comprenderá una persona con experiencia en la materia. En algunos casos, la adición de un ligando, tal como una fosfina sustituida o un bisfosfinoalcano sustituido, favorece la reactividad. Además, la presencia de una base tal como un carbonato alcalino, amina terciaria o fluoruro alcalino puede ser necesaria para algunas reacciones que implican el uso de reactivos de organoboro de la fórmula Q2-M1. Para conocer las revisiones de este tipo de reacción, ver, E. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, 2002; N. Miyaura, Cross-Coupling Reactions : A Practical Guide, Springer, New York, 2002; H. C. Brown et al., Organic Synthesis via Boranes, Vol . 3, Aldrich Chemical Co., ilwaukee, WI, 2002; Suzuki et al., Chemical Review 1995, 95, 2457-2483 y Molander et al., Accounts of Chemical Research 2007, 40, 275-286. Además, el Ejemplo 9, Etapa C ilustra la síntesis de un compuesto de la Fórmula 6 con el uso del método del Esquema de Reacción 7.
Esquema de Reacción 7 Alternativamente, tal como se muestra en el Esquema de Reacción 8, los compuestos de la Fórmula 6 pueden prepararse por medio de la ciclación de enonas de la Fórmula 9 con una hidrazina sustituida apropiadamente de la fórmula NH2NHR1 y la oxidación posterior de pirazolines de la Fórmula 10. Los reactivos de oxidación útiles incluyen bromo (para conocer las condiciones, ver, por ejemplo, Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2001, 11(1), 21-26), azufre elemental, dióxido de manganeso, 2, 3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona (DDQ) , cloranil (para conocer las condiciones ver, por ejemplo, Russian Journal of Organic Chemistry 2006, 42(8) , 1113-1119) y oxígeno, opcionalmente en presencia de un catalizador de metal, tal como acetato de cobalto (para conocer las condiciones ver, por ejemplo, Tetrahedron 2006, 52(11) , 2492-2496, Chínese Chemical Letters 2008,15(9), 1013-1016). Los solventes útiles para esta reacción incluyen iY/W-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, agua, diclorometano, tetracloroetano y mezclas de estos o solventes similares a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 200 °C. En la materia se conoce la reacción de hidrazinas con enonas y la preparación de las enonas (ver, por ejemplo, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen 1925, 58B, 1974-86 y Journal of the American Chemical Society 1958, 80, 5524-7). Además, el Ejemplo 4, Etapa B ilustra la síntesis de un compuesto de la Fórmula 6 por medio del método del Esquema de Reacción 8.
Esquema de Reacción 8 Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 9, los compuestos de la Fórmula 8 pueden prepararse por medio de la alquilación del pirazol de la Fórmula 11 correspondiente con un agente de alquilación de la fórmula R1-L, en donde L es un grupo saliente, tal como halógeno o (halo) alquilsulfonato (por ejemplo, Cl, Br, I, p-toluenosulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato) . En la técnica se conocen los procesos generales para alquilaciones de este tipo y estos pueden adaptarse fácilmente para preparar los compuestos de la presente invención. Los agentes alquilantes particularmente útiles para preparar los compuestos de la Fórmula 8, en donde R1 es metilo, son diazometano o yodometano con el uso de procesos generales conocidos en la técnica, tales como aquellos descritos en Journal of Heterocyclic Chemistry 1988, 1307-1310. El Ejemplo 9, Etapa B ilustra el método del Esquema de Reacción 9 para la preparación de un compuesto de la Fórmula 8, en donde R1 es metilo.
Esquema de Reacción 9 Los compuestos iniciales de la Fórmula 11 son conocidos y pueden prepararse por diversos métodos descritos en la literatura química. Para conocer un ejemplo específico, ver el Ejemplo 9, Etapa A.
Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 10, los compuestos de la Fórmula 1A pueden prepararse, además, por medio de la reacción de los compuestos de la Fórmula 12 (por ejemplo, 4-aminopirazoles de la Fórmula 12, en donde X es N(R6) , 4-hidroxipirazoles (4-pirazolones) de la Fórmula 12, en donde X es 0 y 4-mercaptopirazoles de la Fórmula 12, en donde X es S) con compuestos de la Fórmula 13, en donde L es un grupo saliente tal como halógeno o (halo) alquilsulfonato (por ejemplo, Cl, Br, I, p-toluenosulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato) , opcionalmente, en presencia de un catalizador de metal y, generalmente, en presencia de una base y un disolvente aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo. Los compuestos de la Fórmula 13, en donde Q1 es un anillo fenilo sustituido con sustituyentes aceptores de electrones, reaccionan con los compuestos de la Fórmula 12 por medio del desplazamiento directo del grupo saliente L del anillo Q1 para proporcionar compuestos de la Fórmula 1A. Típicamente, para estos tipos de reacciones L es F o Cl . Los compuestos de la Fórmula 13 , en donde Q1 es fenilo no sustituido con un sustituyente aceptor de electrones pueden facilitar la reacción deseada o, generalmente, para mejorar la velocidad de reacción, el rendimiento o la pureza del producto se puede usar un catalizador de metales (por ejemplo, metal o sal de metal) en cantidades que varían de una cantidad catalítica a una cantidad mayor que la estequiométrica. Típicamente, para estas condiciones, L es Br o I o un sulfonato tal como -OS(0)2CF3 o -OS (O) 2 (CF2) 3CF3. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de metales, tal como complejos de sal de cobre (por ejemplo, Cul con ?,?'-dimetiletilendiamina, prolina o bipiridilo) , complejos de paladio (por ejemplo, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) ) o sales de paladio (por ejemplo, acetato de paladio) con ligandos tales como 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno, 2-diciclohexilfosfino-21 , 41 , 61 -triisopropilbifenilo o 2,2'-bis (difenilfosfino) 1, 11 -binaftaleno, con una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, fenóxido de sodio o terc-butóxido de sodio, en un solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1, 2-dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, 1,4-dioxano o tolueno que, opcionalmente, contiene un alcohol tal como etanol. El método del Esquema de Reacción 10 se ilustra en el Ejemplo 1, Etapa C y Ejemplo 2, Etapa G.
Esquema de Reacción 10 en donde X es O, S o N(R6) Los compuestos de la Fórmula 12 están disponibles comercialmente y en la técnica se conoce su preparación; ver, por ejemplo, Journal für Praktische Chemie (Liepzig) 1911, 83, 171-182 y Journal oí the American Chemical Society 1954, 76, 501-503. Además, el Ejemplo 1, Etapas A a B y el Ejemplo 2, Etapas A a F de la presente ilustran métodos para preparar 4-aminopirazoles de la Fórmula 12.
Como se ilustra en el Esquema de Reacción 11, los compuestos de la Fórmula lAb (es decir, la Fórmula 1A en donde X es H) pueden prepararse, además, por medio de la reacción de compuestos de la Fórmula 14 con compuestos de la Fórmula 15 en las condiciones de catalización con metales similares a las descritas anteriormente para el Esquema de Reacción 7.
Esquema de Reacción 11 14 lAb en donde L es Br, I, SOS2C4F9, etc.
Los compuestos de la Fórmula 14 son conocidos y pueden prepararse por medio del método descrito en el Esquema de Reacción 6 y por medio de diversos métodos descritos en la literatura química.
Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 12 , los compuestos de la Fórmula 1A pueden prepararse, además, por medio de la reacción de un 5-bromo o 5-yodo pirazol de la Fórmula 16 con un compuesto organometálico de la Fórmula 17 en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de transición análogas a las descritas para el Esquema de Reacción 7. La reacción de un pirazol de la Fórmula 16 con un reactivo de ácido borónico, trialquiltina, zinc u organomagnesio de la Fórmula 16 en presencia de un catalizador de paladio o níquel y, opcionalmente, un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, dibencilidenacetona, diciclohexil (21 , 6 ' -dimetoxi [1,1' -bifenil] -2-il) fosfina) y una base, de ser necesaria, produce el compuesto de la Fórmula 1A correspondiente. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula 17, en donde M es B(OH)2, B (OC (CH3) 2C (CH3) zO) ) , B(0-i-Pr) 3 Li, reacciona con un 5-bromo- o 5-yodopirazol de la Fórmula 16 en presencia de diclorobis (trifenilfosfina) paladio(II) y base acuosa tal como carbonato de sodio o hidróxido de potasio, en solventes tales como 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, tolueno o alcohol etílico, o en condiciones anhidras con el uso de un ligando tal como óxido de fosfina o ligando de fosfito (por ejemplo, óxido de difenilfosfina) y fluoruro de potasio en un solvente tal como 1,4-dioxano para proporcionar el compuesto de la Fórmula 1A correspondiente (para conocer las referencias, ver Angewandte Chemie, International Edition 2008, 47(25) , 4695-4698 y Journal of the American Chemical Society 2010, 132(40), 14073-14075) . El método del Esquema de Reacción 12 se ilustra en el Ejemplo 3, Etapa D.
Esquema de Reacción 12 Los compuestos de la Fórmula 16 pueden prepararse a través de métodos de halogenación análogos a los descritos para el Esquema de Reacción 6 e ilustrados en el Ejemplo 3, Etapa C.
Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que diversos grupos funcionales pueden convertirse en otros para proporcionar distintos compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A en los cuales R2 es metilo, etilo o ciclopropilo pueden modificarse mediante halogenación de radicales libres para formar compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A, en donde R2 es halometilo o halociclopropilo . Los compuestos de halometilo pueden usarse como intermedios para preparar compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A, en donde R2 es hidroximetilo o cianometilo. Los compuestos de la Fórmula 1, Fórmula 1A o intermedios para su preparación pueden contener grupos nitro aromáticos que se pueden reducir a grupos amino y, después, convertirse por medio de reacciones muy conocidas en la técnica, tales como la reacción de Sandmeyer, a diversos haluros para proporcionar otros compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A. Con el uso de reacciones similares conocidas, las aminas aromáticas (anilinas) se pueden convertir mediante sales de diazonio en fenoles que, después, se pueden alquilatar para preparar los compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A con sustituyentes alcoxi . De igual manera, los haluros aromáticos, tales como bromuros o yoduros preparados mediante la reacción de Sandmeyer, pueden reaccionar con alcoholes en condiciones de catalización con cobre, tales como la reacción de Ullmann o modificaciones conocidas de esta para proporcionar compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A que contienen sustituyentes alcoxi. Adicionalmente , algunos grupos halógeno, tales como flúor o cloro, pueden desplazarse con alcoholes en condiciones básicas para proporcionar compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A que contienen los sustituyentes alcoxi correspondientes. Los compuestos alcoxi resultantes propiamente dichos pueden usarse en reacciones posteriores para preparar compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A, en donde R3a es -U-V-T (ver, por ejemplo, la publicación del PCT núm. WO 2007/149448 A2) . Los compuestos de la Fórmula 1, Fórmula 1A o los precursores de estos en los cuales R2 es haluro, preferentemente, bromuro o yoduro, son intermedios particularmente útiles para las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición para preparar compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A. Estos tipos de reacciones están documentados en la literatura; ver, por ejemplo, Tsuj i en Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, 2002; Tsuj i en Palladiu in Organic Synthesis, Springer, 2005; y Miyaura y Buchwald en Cross Coupling Reactions: A Practical Guide, 2002; y las referencias citadas en ellas.
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción descritos. anteriormente para preparar los compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula 1A pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermedios. En estos casos la incorporación de secuencias de protección/desprotección o las interconversiones de grupos funcionales en las síntesis facilitarán la obtención de los productos deseados. El uso y la elección de los grupos protectores resultarán evidentes para una persona con experiencia en la síntesis química (ver, por ejemplo, Greene, T. W . ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesís, 2.° ed.; Wiley: Nueva York, 1991). Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo determinado como se representa en cualquier esquema de reacción individual, puede ser necesario realizar etapas adicionales de síntesis de rutina no descritas en detalle para completar la síntesis de los compuestos de la Fórmula 1 y Fórmula 1A. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá, además, que puede ser necesario realizar una combinación de las etapas ilustradas en los esquemas anteriores en un orden distinto al implicado por la secuencia determinada presentada para preparar los compuestos de la Fórmula 1 y/o Fórmula 1A.
Una persona con experiencia en la técnica reconocerá, además, que los compuestos de la Fórmula 1, Fórmula 1A y los intermedios descritos en la presente descripción pueden someterse a varias reacciones electrofílicas , nucleofílicas , radicales, organometálicas, oxidación y reducción para adicionar sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes .
Sin entrar en otros detalles innecesarios se considera que, basándose en la descripción precedente, una persona con experiencia en la técnica puede usar al máximo la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán de manera simplemente ilustrativa, sin limitar la descripción en ningún sentido. En los siguientes ejemplos, las etapas ilustran un proceso para cada etapa de una transformación sintética total, y la materia prima para cada etapa puede no haberse preparado necesariamente mediante un proceso de preparación determinado cuyo proceso se describe en otros ejemplos o etapas. Los porcentajes son en peso, excepto para las mezclas de solventes para cromatografía o en donde se indique de otra manera. Las partes y los porcentajes para las mezclas de solventes para cromatografía son en volumen, a menos que se indique de otra manera. PLC se refiere a cromatografía en líquido de mediana presión sobre gel de sílice. Los espectros de 1H NMR se informan en ppm de desplazamiento a campo más bajo del tetrametilsilano; "s" significa singulete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "m" significa multiplete, "dd" significa doblete de doblete, "dt" significa doblete de tripletes y "br s" significa singulete amplio.
Ejemplo 1 Preparación de 4- [ [5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, S-dimetil-lfí- pirazol-4-il ] amino] -3, 5-difluorobenzonitrilo (Compuesto 40) Etapa A: Preparación de 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3- dimetil-4-nitro-lH-pirazol Una mezcla de 5-cloro-l , 3-dimetil- -nitro-ltf-pirazol (2.50 g, 14.3 mmol) , ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico (2.98 g, 17.2 mmol), carbonato de cesio (5.58 g, 17.2 mmol) y complejo de dicloro [ 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( I I ) diclorometano (1:1) (1.16 g, 1.43 mmol) en dioxano (50 mi) se calentó a 100 °C por aproximadamente 2.5 días. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® (tierra de diatomeas) en un embudo con filtro de cápsulas porosas de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró a presión reducida. El material resultante se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de sílice en un embudo con filtro de cápsulas porosas de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 5 a 40 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (0.32 g) . 1H NMR (CDC13) : d 7.32-7.26 (m, 2H) , 7.16-7.09 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3- dimetil-lH-pira ol- -amina Una mezcla de 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-4-nitro-ltf-pirazol (es decir, el producto de la Etapa A) (0.2 g, 0.74 mmol) , hierro en polvo (0.2 g, 3.6 mmol) y solución de cloruro de amonio acuosa saturada (1 mi) en etanol (5 mi) se calentó a 80 °C por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite® (tierra de diatomeas) en un embudo con filtro de cápsulas porosas de vidrio sinterizado. El filtrado se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (0.14 g) . 2H NMR (CDC13) : d 7.36-7.20 (m, 2H) , 7.17-7.05 (m, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 2.66 (br s, 2H) , 2.24 (s, 3H) .
Etapa C: Preparación de 4- [ [5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3- dimetil-lff-pirazol-4-il] amino] -3, 5-difluorobenzonitrilo Una mezcla de 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-amina (es decir, el producto de la Etapa B) (0.25 g, 1.0 mmol), 3 , , 5-trifluorobenzonitrilo (0.188 g, 1.2 mmol) y carbonato de cesio (0.390 g, 1.2 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se calentó a 210 °C en un aparato de microondas Biotage Initiator™ por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice en un embudo con filtro de cápsulas porosas de vidrio sinterizado. El filtrado se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto base, un compuesto de la presente invención, como un sólido (0.065 g) .
XH NMR (CDC13) : d 7.34-7.16 (m, 2H) , 7.04 (m, 3H), 5.27 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) .
Ejemplo 2 Preparación de 4- (4-cloro-2-fluorofenil) -5- (2-cloro-4- fluorofenil) -1, 3-dimetil-lfl-pirazol-4-amina (Compuesto 45) Etapa A: Preparación de metil 3- (metilamino) -2-butenoato En una mezcla de acetoacetato de metilo (23.2 g, 0.2 mol) en agua (15 mi) a 10 °C se añadió metilamina en gotas (solución acuosa al 40 %, 18.6 g, 0.24 mol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 h. El precipitado sólido resultante se recolectó por medio de filtración y se lavó con agua helada (2x) y, después, se secó en un horno de 'vacío a 55 °C durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20.9 g) . 1ti NMR (CDCI3) : d 8.45 (br s, 1H, NH) , 4.47 (s, 1H) , 3.62 (s, 3H), 2.91 (d, 3H) , 1.92 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de 2-cloro-4-fluoro-ot- [1- (metilamino) etiliden] -ß-oxobencenopropanoato de metilo En una mezcla de 3- (metilamino) -2-butenoato de metilo (es decir, el producto de la Etapa A) (10.25 g, 79.43 mmol) y trietilamina (13.26 mi, 9.63 g, 95.31 mmol) en tolueno (125 mi) a 0 °C se añadió cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoil en gotas (15.25 g, 79.48 mol) en tolueno (25 mi) durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre aproximadamente 0 y 5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite amarillo oscuro resultante se trituró con hexano y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (15.91 g) .
XH NMR (CDC13) : d 12.60 (s, 1H) , 7.20-6.90 (m, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) .
Etapa C: Preparación de 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3- dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-cloro-4-fluoro- - [ 1- (metilamino) etiliden] -ß-oxobencenopropanoato de metilo (es decir, el producto de la Etapa B) (15.91 g, 55.82 mmol) y metilhidrazina (3 mi, 56 mmol) en éter dietílico (150 mi) se agitó a temperatura ambiente por 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (15 g) . 1H NMR (CDCI3) : d 7.32-7.25 (m, 2H) , 7.10 (dt, 1H) , 3.59 (s, 3H),2.64 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) .
Etapa D: Preparación de ácido 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3- dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico Una mezcla de 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato de metilo (es decir, el producto de la Etapa C) (12.33 g, 43.7 mol) e hidróxido de sodio (1 N, 70 mi) en metanol (70 mi) se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0 °C y, después, el pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 3 por medio de la adición de solución de ácido clorhídrico acuosa (1 N) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mi) y los extractos combinados se lavaron con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (11.14 g) . 1H NMR (CDCI3) : d 12.00 (br s, 1H) , 7.70-7.45 (m, 2H) , 7.35 (dt, 1H) , 3.48 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) .
Etapa E: Preparación de N- [5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3- dimetil-lH-pirazol-4-il ] carbamato de metilo Una mezcla de ácido 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico (es decir, el producto de la Etapa D) (10.14 g, 37.8 mmol) , difenil fosforil azida (8.15 mi, 10.4 g, 37.8 mmol) y trietilamina (6.32 mi, 4.59 g, 45.4 mmol) en tolueno (100 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después de 2 h, la mezcla de reacción se añadió en gotas al tolueno (100 mi) y se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 70 °C, se añadió metanol (30 mi) en gotas y la mezcla se calentó otra vez a reflujo por otros 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi), se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) y los extractos combinados se lavaron con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (9.77 g) . 1H NMR (CDC13) : d 7.42-7.26 (m, 2H) , 7.08 (dt, 1H) , 5.68 (br s, 1H, NH) , 3.66 (br s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) .
Etapa F: Preparación de 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3- dimetil-lH-pirazol-4-amina Una mezcla de N- [5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-l/í-pirazol-4-il] carbamato (es decir, el producto de la Etapa E) (7.07 g, 23.8 mmol) e hidróxido de sodio acuoso (1 N, 70 mi) en metanol (70 mi) se calentó a reflujo por 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico (1 N, 2 x 30 mi) y el pH de los extractos acuosos combinados se ajustó hasta 10 con la adición de hidróxido de sodio (1 N) .
La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (4.36 g) .
XH NMR (CDC13) : d 7.35-7.28 (m, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 2.60 (br s, 2H, NH2) , 2.23 (s, 3H) .
Etapa G: Preparación de 4- (4-cloro-2-fluorofenil) -5- (2-cloro- 4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-amina Una mezcla de 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-ltf-pirazol-4-amina (es decir, el producto de la Etapa F) (7.07 g, 23.8 mol) , 4-cloro-2-fluoroyodobenceno (256 µ??, 2.0 mmol), terc-butóxido de sodio (0.192 g, 2.0 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (0.117 g, 0.16 mmol) en tolueno (5 mi) se calentó a 180 °C en un aparato de microondas Biotage Initiator™ por 1 h. El material resultante se purificó por medio de cromatografía rápida en una columna de gel de sílice (40 g) , Varían Bond Elute SI® (acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como un aceite de color morado oscuro/marrón (164 mg) .
XH NMR (CDCI3) : d 7.26-7.15 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H) , 6.75 (dt, 1H) , 6.45-6.40 (m, 1H) , 5.20 (s, 1H, H) , 3.67 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) .
Ejemplo 3 Preparación de 4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) -5- (2, 4- difluorofenil ) -1 , 3-dimetil-lH-pirazol (Compuesto 5) Etapa A: Preparación de 1- (2-cloro-4-fluorofenoxi) -2- propanona Una mezcla de 2-cloro-4-fluorofenol (3.00 g, 20.4 mmol), cloroacetona (2.12 mi, 26.6 mmol) , carbonato de potasio (4.24 g, 30.7 mmol) y yoduro de potasio (0.20 g, catalítico) en acetona (30 mi) se calentó a reflujo por 4 h, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (4.05 g) . 1H NMR (CDC13) : d 7.16 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H) , 6.93 (m, 1H), 6.76 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de 4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) - 1, 3-dimetil-lff-pirazol Una mezcla de 1- (2-cloro-4-fluorofenoxi ) -2-propanona (es decir, el producto de la Etapa A) (1.40 g, 6.93 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (1.38 mi, 10.4 mmol) se calentó hasta 90 °C por 3 h y, después, se concentró a presión reducida. El material resultante se diluyó con etanol (15 mi) y, después, se añadió metilhidrazina (0.49 mi, 9.0 mmol) y ácido acético (0.1 mi) . Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 5 a 40 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo amarronado (680 mg) .
XH N R (CDC13) : d 7.16 (m, 2H) , 6.78-6.88 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) .
Etapa C: Preparación de 5-bromo-4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) - 1, 3-dimetil-lH-pirazol En una mezcla de 4- ( 2-cloro-4 -fluorofenoxi ) -1 , 3-dimetil-ltf-pirazol (es decir, el producto de la Etapa B) (680 mg, 2.82 mmol) y carbonato de sodio (389 mg, 3.67 mmol) en diclorometano (12 mi) a -40 °C se añadió una solución de bromo (474 mg, 2.96 mmol) en diclorometano (1 mi). Una vez completada la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -30 a -20 °C por 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (2 x 10 mi), solución de cloruro de sodio acuosa, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (720 mg) .
XH NMR (CDCI3) : d 7.18 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H) , 6.87 (m, 1H), 6.67 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) .
Etapa D: Preparación de 4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) -5- (2, 4- difluorofenil) -1, 3-dimetil-lfí-pirazol Una mezcla de 5-bromo-4- (2-cloro-4-fluorofenoxi) -1, 3-dimetil-líf-pirazol (es decir, el producto de la Etapa C) (250 mg, 0.78 mmol) en 1, 2-dimetoxietano/agua (5 ml, 2:1) se depuró con una corriente subsuperficial de argón por 30 minutos y, después, se añadió ácido 2 , -difluorofenilborónico (371 mg, 2.34 mmol), carbonato de potasio (1.08 g, 7.82 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (90 mg, 0.078 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C por 15 h y, después, se enfrió y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 5 a 30 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido amarillo pálido (150 mg) que se funde a 70-72 °C.
XH NMR (CDC13) : d 7.27 (m, 1H) , 7.07 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H) , 6.79 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) .
Ejemplo 4 Preparación de OÍ- (2, 4-difluorofenil) -5- (2, 6-difluorofenil) -1, 3- dimetil-lfí-pirazol-4-metanol (Compuesto 14) Etapa A: Preparación de 4- (2, 6-difluorofenil) -3-buten-2-ona En una mezcla de 2 , 6-difluorobenzaldehído (10.0 g, 70 mmol) en acetona (85 ml) se añadió hidróxido de sodio (solución 1 N, 106 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 h, la mezcla de reacción se diluyó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se extrajo con cloroformo (2x150 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de MPLC (gradiente de acetato de etilo de 0 a 20 % en hexano como eluyente) para producir el producto del titulo como un sólido (8.1 g) .
? NMR (CDC13) : d 7.61 (d, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 6.98 (m, 3H) , 2.39 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de 5- (2 , 6-difluorofenil) -1, 3-dimetil-lfí- pirazol En una mezcla de 4- (2, 6-difluorofenil) -3-buten-2-ona (es decir, el producto de la Etapa A) (8.1 g, 44.5 mmol) en etanol (50 mi) se añadió metilhidrazina (2.1 g, 49 mmol). Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. En el aceite resultante (10.1 g) se añadió 1 , 1 , 2 , 2-tetracloroetano (65 mi) y óxido de manganeso (41.7 g, 480 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140 °C por 20 minutos y, después, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite® (tierra de diatomeas) en un embudo con filtro de cápsulas porosas de vidrio sinterizado y se enjuagó con diclorometano (2 x 20 mi) . El filtrado se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de MPLC (gradiente de acetato de etilo de 10 a 50 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (4.02 g) . 1ti NMR (CDC13) : d 7.38 (m, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H).
Etapa C: Preparación de 4-bromo-5- (2, 6-difluorofenil) -1, 3- dimetil-lH-pirazol En una mezcla de 5- (2, 6-difluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol (es decir, el producto de la Etapa B) (1.53 g, 7.3 mmol) en N,-V-dimetilformamida (20 mi) a 0 °C se añadió N-bromosuccinimida en porciones (1.37 g, 7.7 mmol). Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mi) y solución de bisulfito de sodio acuoso saturado (15 mi) , se agitó brevemente y, después, se dividió entre agua (75 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio acuosa saturada (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de MPLC (gradiente de acetato de etilo de 10 a 40 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido (1.84 g) . 1R NMR (CDCI3) : d 7.52-7.42 (m, 1H) , 7.10-7.01 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) .
Etapa D: Preparación de a- (2, 4-difluorofenil) -5- (2, 6- difluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol En una mezcla de 4-bromo-5- (2, 6-difluorofenil) -1, 3-dimetil-lií-pirazol (es decir, el producto de la Etapa C) (500 mg, 1.7 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a -78 °C se añadió n-butil-litio en gotas (2.0 M en hexano, 0.76 mi, 1.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por aproximadamente 20 minutos y, después, se añadió una solución de 2 , 4-difluorobenzaldehido (153 µ?, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) en gotas. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -78 °C por aproximadamente 15 minutos y, después, se diluyó con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (1 mi) . y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en un tubo de extracción de fase sólida (Varían Chem Elute®, preenvasado con tierra de diatomeas) y se eluyó con acetato de etilo (50 mi). El eluyente de acetato de etilo se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de MPLC (gradiente de acetato de etilo de 20 a 50 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto base, un compuesto de la presente invención, como un sólido (560 mg) .
XH NMR (CDC13) : d 7.41-7.32 (m, 2H) , 7.01-6.90 (m, 1H) , 6.89-6.82 (m, 1H) , 6.68-6.56 (ra, 2H) , 5.82 (d, 1?) , 3.60 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) , 2.08 (br s, 1H) .
Ejemplo 5 Preparación de 5- (2, 6-difluorofenil) -4- [ (2, - difluorofenil ) fluorometil] -1, 3-dimetil-lH-pirazol (Compuesto 68) En una mezcla de a- ( 2 , -difluorofenil ) -5- ( 2 , 6-difluorofenil ) -1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol (es decir, el producto del Ejemplo 4) (70 mg, 0.20 mmol) en diclorometano (2 mi) a -78 °C se añadió trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminosulfuro ( Deoxo-Fluor®) (40 µ?, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, después, se enfrió hasta -78 °C y se añadió solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (3 mi) en gotas. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de MPLC (50 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del titulo, un compuesto de la presente invención, como un sólido (30 mg) .
XH NMR (CDC13) : d 7.40-7.31 (m, 1H) , 7.28-7.20 (m, 1H) , 6.98-6.82 (m, 2H) , 6.70-6.62 (m, 2H) , 6.52 (d, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) .
Ejemplo 6 Preparación de 4- [ (4-clorofenil) tio] -5- (2, 6-difluorofenil) -1, 3- dimetil-lH-pirazol (Compuesto 56) En una mezcla de 4-bromo-5- (2 , 6-difluorofenil) -1 , 3-dimetil-líí-pirazol (es decir, el producto de la Etapa C, Ejemplo 4) (250 mg, 0.87 mmol) en tetrahidrofurano a -78 °C se añadió n-butil-litio en gotas (2.5 en hexano, 0.38 mi, 0.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -78 a 0 °C por 15 minutos y, después, se añadió disulfuro de , 41 -diclorodifenilo (0.25 g, 0.87 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi). Después de aproximadamente 10 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en un tubo de extracción de fase sólida (Varían Chem Elute®, preenvasado con tierra de diatomeas) y se eluyó con acetato de etilo. El eluyente de acetato de etilo se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de MPLC (gradiente de acetato de etilo de 10 a 50 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como un aceite (130 mg) .
XH N R (CDC13) : d 7.45-7.38 (m, 1H), 7.15-7.10 (d, 2H) , 7.01-6.92 (m, 2H) , 6.93-6.85 (d, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) .
Ejemplo 7 Preparación de (2, 4-difluorofenil) - [5- (2, 4-difluorofenil) -1, 3- dimetil-lH-pirazol-4-il] metanona (Compuesto 32) En una mezcla de cloruro de aluminio (380 mg, 2.88 mmol) en tetracloroetano (10 mi) a aproximadamente 0 °C se añadió cloruro de 2, 4-difluorobenzoilo (0.36 mi, 2.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 30 minutos y, después, se añadió una mezcla de 5- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol (preparado por medio del método análogo al Ejemplo 4, Etapas A-B comenzando con 2, 4-difluorobenzaldehído) en tetracloroetano (0.5 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó por 1 h y, después, se calentó a reflujo por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre una mezcla de hielo/ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de MPLC (50 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido (0.16 g) . 1H NMR (CDC13) d 7.28-7.38 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H) , 6.79-6.70 (m, 3H) , 6.50-6.42 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) .
Ejemplo 8 Preparación de ot- (2, 4-difluorofenil) -5- (2, -difluorofenil) -1, 3- dimetil-lfí-pirazol-4-metanol (Compuesto 72) En una mezcla de (2, 4-difluorofenil) - [5- (2, 4-difluorofenil ) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il] metanona (es decir, el producto del Ejemplo 7) (80 mg, 0.23 mmol) en etanol (3 mi) a aproximadamente 0 °C se añadió borohidruro de sodio (38 mg, 0.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h y, después, se diluyó con hielo/ácido clorhídrico (aproximadamente 1 mi) . La mezcla resultante se vertió en un tubo de extracción de fase sólida (Varían Chem Elute®, preenvasado con tierra de diatomeas) y se eluyó con acetato de etilo (75 mi). El eluyente de acetato de etilo se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de MPLC (gradiente de acetato de etilo de 20 a 70 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido (63 mg) .
XH NMR (CD3OD) : d 8.01-6.62 (m, 6H) , 5.85 y 5.71 (dos s, 1H) 3.54 y 3.50 (dos s, 3H) , 2.26 y 2.13 (dos s, 3H) .
Ejemplo 9 Preparación de 3-bromo-5- (2-cloro-4-fluorofenil) -a- (2, 4- difluorofenil) -l-metil-lfl-pirazol-4-metanol (Compuesto 30) Etapa A: Preparación de 3 , 5-dibromo-lfí-pirazol En una mezcla de 3, 4 , 5-tribromo-líí-pirazol (10.0 g, 32.8 mmol) en tetrahidrofurano (130 mi) a -70 °C en una atmósfera de argón se añadió n-butil-litio (28.8 mi, 72.1 mmol, 2.5 M en hexano) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C por 2 h y, después, se añadió metanol/tetrahidrofurano (20 ml/30 mi) en gotas. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El material resultante se diluyó con éter dietilico (500 mi) , se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 25 mi) y solución de cloruro de sodio acuosa saturada (20 mi) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (6.20 g) .
?? NMR (DMSO-d6) : d 6.23 (s, 1H) .
Etapa B: Preparación de 3, 5-dibromo-l-metil-lH-pirazol En una mezcla de hidruro de sodio (2.74 g 60 % en aceite mineral, 68.6 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) a 0 °C se añadió 3 , 5-dibromo-lH-pirazol (es decir, el producto de la Etapa A) (6.20 g, 27.4 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó por 1 h a 0 °C y, después, se añadió yodometano (3.42 mi, 54.9 mmol) en gotas. Después de 3 h la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se añadió solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mi) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto base como un sólido amarillo amarronado (6.0 g) 1H NMR (CDC13) : d 6.29 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) .
Etapa C: Preparación de 3-bromo-5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1- metil-1ff-pirazol Una mezcla de 3, 5-dibromo-l-metil-lfí-pirazol (es decir, el producto de la Etapa B) (2.00 g, 8.33 mmol) en tolueno (40 mi) se depuró con una corriente de argón por 45 minutos y, después, se añadió ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico (1.59 g, 9.11 mmol), fosfato de potasio tribásico (5.30 g, 25.0 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.48 g, 0.41 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C por 3 h y, después, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 mi) . La mezcla se lavó con agua (25 mi) y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 5 a 40 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (620 mg) .
?? NMR (CDCI3) : d 7.32- .27 (m, 2H) , 7.09 (m, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 3.67 (s, 3H) .
Etapa D: Preparación de 3-bromo-5- (2-cloro-4- fluorofenil) -4-yodo-l-metil-lH-pirazol En una mezcla de 3-bromo-5- ( 2-cloro-4-fluorofenil ) -1-metil-ltf-pirazol (es decir, el producto de la Etapa C) (620 mg, 2.14 mmol) en ?,?-dimetilformamida (8 mi) a 60 °C se añadió N-yodosuccinimida (963 mg, 4.28 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 3 h y, después, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El material se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 5 a 30 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (515 mg) que se funde a 139-141 °C. 1H NMR (CDC13) : d 7.30 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) .
Etapa E: Preparación de 3-bromo-5- (2-cloro-4-fluorofenil) - a- (2, 4-difluorofenil ) -l-metil-lff-pirazol-4-metanol En una mezcla de 3-bromo-5- (2-cloro-4-fluorofenil) -4-yodo-1-metil-lH-pirazol (es decir, el producto de la Etapa D) (250 mg, 0.602 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) a -78 °C se añadió n-butil-litio en gotas (solución 2.5 M en hexano, 0.36 mi, 0.90 mmol) . La agitación continuó por 1 h a -78 a -40 °C y, después, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se añadió 2, -difluorobenzaldehído (103 mg, 0.72 mmol) en gotas en tetrahidrofurano (2 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por 3 h y, después, se añadió solución de cloruro de amonio acuosa saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 10 a 50 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto base, un compuesto de la presente invención, como un sólido blancuzco (35 mg) . 1H NMR (CDC13) : d 7.22 (m, 2H) , 6.87 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H), 6.63 (m, 2H) , 5.90 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 3.53 (s, 3H) , 2.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H) .
Ejemplo 10 Preparación de 4- (2-cloro-4-fluorobenzoil ) -5- (2, 6-difluorofenil ) -l-metil-lfl-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 52) Etapa A: Preparación de 5- (2, 6-difluorofenil) -1-metil- lJf-pirazol-3-carboxilato de etilo En una mezcla de 2 , 6-difluoroacetofenona (4.7 g, 0.03 mol) y 1 , 2-etanodioato de dietilo (4.8 g, 0.033 mol) en etanol (33 mi) se añadió terc-butóxido de sodio (3.17 g, 0.033 mol) . Después de 1 h, se añadió más etanol (30 mi) en la mezcla de reacción y se continuó la agitación por 1 h. La mezcla de reacción se dividió entre ácido clorhídrico (1 N) y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen original. En la mezcla resultante se añadió metilhidrazina (1.52 g, 0.033 mol) y la agitación continuó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 5 a 20 % en cloruro de metileno como eluyente) para proporcionar el compuesto base como un sólido (1.0 g) . lH NMR (CDC13) : d 7.56-7.38 (m, 1H) 7.06 (m, 2H) 6.95 (s, 1H) , 4.43 (d, 2H) 3.86 (s, 3H) , 1.42 (t, 3H) .
Etapa B: Preparación de 5- (2, 6-difluorofenil) -1-metil-lH- pirazol-3-carbonitrilo En una mezcla de cloruro de amonio (0.42 g, 7.52 mmol) en tolueno (10 mi) a 0 °C se añadió trimetil aluminio en gotas (2 M en tolueno, 3.76 mi, 7.52 mmol) . Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h, se calentó hasta temperatura ambiente y, después, se añadió una mezcla de 5- (2, 6-difluorofenil) -l-metil-lií-pirazol-3-carboxilato de etilo (es decir, el producto de la Etapa A) (1 g, 3.76 mmol) en tolueno (5 mi) y la mezcla se calentó a 110 °C por 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se dividió entre ácido clorhídrico acuoso (1 N) y éter dietilico (aproximadamente 20 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter dietilico y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 10 a 20 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (0.4 g) . 1R NMR (CDCI3) : d 7.61-7.41 (m, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) .
Etapa C: Preparación de 4- (2-cloro-4-fluorobenzoil) -5- (2, 6- difluorofenil) -l-metil-lff-pirazol-3-carbonitrilo En una mezcla de cloruro de aluminio (0.18 g, 1.36 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (2 mi) se añadió una mezcla de cloruro de 2-cloro- -fluorobenzoilo (0.26 g, 1.36 mmol) y 5- (2, 6-difluorofenil ) -l-metil-lH-pirazol-3-carbonitrilo (es decir, el producto de la Etapa B) (0.15 g, 0.68 mmol) en dicloroetano (1 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 180 °C en un aparato de microondas Biotage Initiator™ por 30 minutos. La mezcla resultante se vertió directamente sobre una columna Varían Bond Elute SI® y se eluyó con cloruro de metileno seguido de acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido (0.07 g) . 1ti NMR (CDCI3) : d 8.12-8.03 (m, 1H) , 7.41-7.57 (m, 1H) , 7.40-7.33 (m, 1H) , 7.12-7.04 (m, 1H) , 6.91-7.03 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) .
Ejemplo 11 Preparación de 4- [ (2-cloro-4-fluorofenil) hidroximetil] -5- (2, 6-difluorofenil) -l-metil-lff-pirazol-3-carbonitrilo (Compuesto 53) En una mezcla de 4- ( 2-cloro-4-fluorobenzoil ) -5- ( 2 , 6-difluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carbonitrilo (es decir, el producto del Ejemplo 10) (0.05 g, 0.13 mmol) en etanol (2 mi) se añadió borohidruro de sodio (0.005 g, 0.13 mmol). La reacción se agitó por 30 minutos y, después, se añadió ácido clorhídrico (1 N) (0.5 mi) y la mezcla se concentró a presión reducida. El material resultante se diluyó con cloruro de metileno (5 mi) y se filtró a través de un tubo de extracción Celite® (tierra de diatomeas) que se enjuagó con cloruro de metileno (15 mi) . El filtrado se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de cromatografía rápida en una columna Varían Bond Elute SI® con gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 10 a 50 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido (0.03 g) . 1H NMR (CDCI3) : d 7.63-7.54 (m, 1H) , 7.53-7.40 (m, 1H) , 7.06-6.91 (m, 3H) , 6.90-6.81 (m, 1H) , 6.01 (d, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 2.51 (d, 1H) .
Ejemplo 12 Preparación de 5- (2, 6-difluorofenil) -a- (4-fluoro-2-metilfenil) - 3-metoxi-l-metil-lfí-pirazol-4-metanol (Compuesto 157) Etapa A: Preparación de 3- (2, 6-difluorofenil) -2- propinoato de metilo En una mezcla de (diazometil) trimetilsilano (2.0 M en hexano, 25 mi, 50 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a -78 °C se añadió n-butil-litio (2.5 en hexano, 20 mi, 50 mmol) durante 5 minutos. Una vez que se completó la adición, se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción en aproximadamente -78 °C por 30 minutos y, después, se añadió 2 , 6-difluorobenzaldehido (7.1 g, 50 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se mantuvo a -78 °C por otros 30 minutos y, después, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y durante ese tiempo se produjo la formación de gases. La mezcla de reacción se enfrió otra vez hasta -78 °C y se añadió n-butil-litio (2.5 M en hexano, 28 mi, 70 mmol) durante 5 minutos. Después de 15 minutos a -78 °C, se añadió cloroformiato de metilo (7.8 mi, 100 mmol) en la mezcla de reacción. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C y, después, se dividió entre éter dietilico y solución de cloruro de amonio saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de cromatografía en . gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 0 a 100 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (8.0 g) . 1H NMR (CDCI3) : d 7.48-7.33 (m, 1H) , 7.06-6.81 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) .
Etapa B: Preparación de 5- (2, 6-difluorofenil) -1, 2-dihidro-l- metil-3H-pirazol-3-ona Una mezcla de 3- (2, 6-difluorofenil) -2-propinoato de metilo (5.0 g, 25.5 mmol) (es decir, el producto de la Etapa A) y metilhidrazina (1.6 mi, 30.6 mmol) en una solución de etanol/agua (25 mi, mezcla 1:1) se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (90 % de hexano en acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (2.5 g) .
XH NMR (CDCI3) : d 11.85 (br s, 1H) , 7.51-7.32 (m, 1H) , 7.08-6.95 (m, 2H) , 5.79 (s, 1H) , 3.61 (s, 3H) .
Etapa C: Preparación de 5- (2, 6-difluorofenil) -3-metoxi-l- metil-lH-pirazol Una mezcla de 5- (2, 6-difluorofenil) -1, 2-dihidro-l-metil-3H-pirazol-3-ona (2.0 g, 9.6 mmol) (es decir, el producto de la Etapa B) , carbonato de potasio (1.9 g, 14 mmol) y yodometano (0.75 mi, 12 mmol) en acetonitrilo (20 mi) se calentó a 70 °C por 4 h y, después, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Después de aproximadamente 48 h, la reacción se diluyó con diclorometano y la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® (tierra de diatomeas) en un embudo con filtro de cápsulas porosas de vidrio sinterizado. El filtrado se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 0 a 100 % en hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (1.3 g) . 1H NMR (CDCI3) : d 7.48-7.34 (m, 1H) , 7.09-6.93 (m, 2H) , 5.79 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) .
Etapa D: Preparación de 5- (2, 6-difluorofenil) -3-metoxi-l- metil-lH-pirazol-4-carboxaldehído En una mezcla de 5- (2 , 6-difluorofenil ) -3-metoxi-l-metil-lH-pirazol (0.5 g, 2.2 mmol) (es decir, el producto de la Etapa C) en dimetilformamida (5 mi) a 80 °C se añadió oxicloruro de fósforo (0.31 mi, 3.3 mmol). Después de 2 h la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con hidróxido de sodio (1 N, aproximadamente 5 mi) y agua. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 0 a 100 % en diclorometano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (0.5 g) .
XH NMR (CDCI3) : d 9.65 (s, 1H) , 7.59-7.44 (m, 1H) , 7.12-7.02 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) .
Etapa E: Preparación de 5- (2, 6-difluorofenil) -ot- (4-fluoro-2- metilfenil) -3-metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-metanol En una mezcla de 5- (2, ß-difluorofenil) -3-metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-carboxaldehido (0.25 g, 0.99 mmol) (es decir, el producto de la Etapa D) en tetrahidrofurano (5 mi) a -30 °C se añadió bromuro de 4-fluoro-2-metilfenilmagnesio (0.5 en hexano, 2.0 mi, 1.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C, se enfrió con solución de cloruro de amonio saturada y se concentró a presión reducida. El material resultante se diluyó con diclorometano y agua, se vertió sobre un tubo de extracción de fase sólida (Varían Chem Elute®, preenvasado con tierra de diatomeas) y se eluyó con diclorometano. El eluyente de diclorometano se concentró a presión reducida y el material resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo de 0 a 100 % en diclorometano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (0.3 g) . 1H NMR (CDCI3) : d 7.40-7.20 (m, 2H) , 6.93-6.80 (m, 1H) , 6.80-6.68 (m, 1H) , 6.67-6.58 (m, 1H) , 6.58-6.48 (m, 1H) , 5.87-5.75 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 2.50-2.37 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) .
Por medio de los procesos descritos en la presente invención junto con los métodos conocidos en la técnica, es posible preparar los compuestos descritos en las tablas a continuación. Las siguientes abreviaturas se usan en la siguiente tabla: Me significa metilo, Et significa etilo, n-Pr significa n-propilo, c-Pr significa ciclopropilo, Ph significa fenilo, MeO significa metoxi, EtO significa etoxi, -CN significa ciano y -N02 significa nitro.
Tabla 1 La presente descripción incluye, además, las Tablas 1A a 164A, cada una de las cuales se construye igual que la Tabla 1 anterior, excepto que el encabezamiento de la fila en la Tabla 1 (es decir, "Q2 es 2,6-di-F-Ph y R2 es Me") se reemplaza por el encabezamiento de la fila respectiva que se muestra más abajo. Por ejemplo, en la Tabla 1? el encabezamiento de la fila es "Q2 es 2,6-di-F-Ph y R2es Cl" y (R3)p es tal como se definió en la Tabla 1 anterior. Asi, la primera entrada en la Tabla 1A describe específicamente 3-cloro-5- (2, 6-difluorofenil) -N- (2-fluorofenil) -1-metil-lH-pirazol-4-amina . Las Tablas 2A a 164A se estructuran de manera similar.
Tabla 2 La presente descripción incluye, además, las Tablas IB a 164B, cada una de las cuales se construye igual que la Tabla 2 anterior, excepto que el encabezamiento de la fila en la Tabla 2 (es decir, "Q2 es 2,6-di-F-Ph y R2 es Me") se reemplaza por el encabezamiento de la fila respectiva que se muestra más abajo. Por ejemplo, en la Tabla IB el encabezamiento de la fila es "Q2 es 2,6—di—F—Ph y R es Cl" y (R3)p es tal como se definió en la Tabla 2 anterior. Asi, la primera entrada en la Tabla IB describe específicamente 3-cloro-5- (2, 6-difluorofenil ) -4- (2-fluorofenil) -1-metil-ltf-pirazol. Las Tablas 2B a 164B se estructuran de manera similar .
Tabla 3 Q2 es 2,6-di-F-Ph y R2 es Me.
La presente descripción incluye, además, las Tablas 1C a 164C, cada una de las cuales se construye igual que la Tabla 3 anterior, excepto que el encabezamiento de la fila en la Tabla 3 (es decir, "Q2 es 2,6-di-F-Ph y R2 es Me") se reemplaza por el encabezamiento de la fila respectiva que se muestra más abajo. Por ejemplo, en la Tabla 1C el encabezamiento de la fila es "Q2 es 2,6-di-F-Ph y R2 es Cl" y (R3)p es tal como se definió en la Tabla 3 anterior. Asi, la primera entrada en la Tabla 1C describe específicamente 3-cloro-5- (2 , 6-difluorofenil ) -4- [ (2-fluorofenil ) tio] -1-metil-lH-pirazol . Las Tablas 2C a 164C se estructuran de manera similar.
Tabla Título de la fila Tabla Titulo de la fila 61C Q es 2-Me-4-F-Ph y 143C Q2 es 2-Br-4-CN-Ph y R2 es Cl. R2 es Et. 62C Q2 es 2-Me-4-F-Ph y 144C Q2 es 2-Br-4-CN-Ph y R2 es Br. R2 es CN. 63C Q2 es 2-Me-4-F-Ph y 145C Q2 es 3-Cl-2-piridinilo R2 es Et. y R2 es Me. 64C Q2 es 2-Me-4-F-Ph y 146C ' Q2 es 3-Cl-2-piridinilo R2 es CN. y R2 es Cl. 65C 0a es 2-I-4-F-Ph y R2 147C Q¿ es 3-C1-2- es Me • piridinilo y R2 es Br. 66C Q¿ es 2-I-4-F-Ph y R¿ 148C Q¿ es 3-C1-2- es Cl • piridinilo y R2 es Et . 67C Q2 es 2-I-4-F-Ph y R2 149C Q2 es 3-C1-2- es Br • piridinilo y R2 es C . 68C Q2 es 2-I-4-F-Ph y R2 150C Qz es 3,5-di-Cl-2- es Et • piridinilo y R2 es Me. 69C Q2 es 2-I-4-F-Ph y R2 151C Q2 es 3,5-di-Cl-2- es CN • piridinilo y R2 es Cl . 70C Q2 es 2-F-Ph y R2 es 152C Q2 es 3, 5-di-Cl-2- Me • piridinilo y R2 es Br. Tabla 4 La presente descripción incluye, además, las Tablas ID a 164D, cada una de las cuales se construye igual que la Tabla 4 anterior, excepto que el encabezamiento de la fila en la Tabla 4 (es decir, "Q2 es 2,6-di-F-Ph y R2 es Me") se reemplaza por el encabezamiento de la fila respectiva que se muestra más abajo. Por ejemplo, en la Tabla ID el encabezamiento de la fila es "Q2 es 2,6-di-F-Ph y R2 es Cl" y (R3)p es tal como se definió en la Tabla 4 anterior. Asi, la primera entrada en la Tabla ID describe específicamente 3-cloro-5- ( 2 , 6-difluorofenil ) - - (2-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-4-metanol . Las Tablas 2D a 164D se estructuran de manera similar.
Tabla 5 La presente descripción incluye, además, las Tablas 1E a 164E, cada una de las cuales se construye igual que la Tabla 5 anterior, excepto que el encabezamiento de la fila en la Tabla 5 (es decir, "Q2 es 2, 6-di-F-Ph y R2 es Me") se reemplaza por el encabezamiento de la fila respectiva que se muestra más abajo. Por ejemplo, en la Tabla 1E el encabezamiento de la fila es "Q2 es 2 , 6-di-F-Ph y R2 es Cl" y (R3)p es tal como se definió en la Tabla 5 anterior. Asi, la primera entrada en la Tabla 1E describe específicamente ( 3-cloro-5- (2 , 6-difluorofenil ) -l-metil-líí-pirazol-4-il] (2-fluorofenil) metanol . Las Tablas 2E a 164E se estructuran de manera similar.
Tabla Título de la fila Tabla Título de la fila 64E Q es 2-Me-4-F-Ph y R2 146E Q¿ es 3-C1-2- es CN. piridinilo y R2 es Cl. 65E Q2 es 2-I-4-F-Ph y R¿ 147E Q2 es 3-C1-2- es Me. piridinilo y R2 es Br. 66E Q2 es 2-I-4-F-Ph y R2 148E Q2 es 3-C1-2- es Cl. piridinilo y R2 es Et . 67E Q2 es 2-I-4-F-Ph y R2 149E Q2 es 3-C1-2- es Br. piridinilo y R2 es CN. 68E Q¿ es 2-I-4-F-Ph y R2 150E Q2 es 3,5-di-Cl--2- es Et . piridinilo y R2 es Me. 69E Q2 es 2-I-4-F-Ph y R2 151E Q2 es 3,5-di-Cl -2- es CN. piridinilo y R2 es Cl. 70E Q2 es 2-F-Ph y R2 es 152E Q2 es 3,5-di-Cl -2- Me • piridinilo y R2 es Br. 71E Q2 es 2-F-Ph y R2 es 153E Q2 es 3,5-di-Cl--2- Cl • piridinilo y R2 es Et .
Formulación/utilidad Un compuesto de esta invención se usará, generalmente, como un ingrediente fungicida activo en una composición, es decir, formulación, con por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos útiles como portador. Los ingredientes de la formulación o composición se seleccionan de conformidad con las propiedades físicas del ingrediente activo, el modo de aplicación y factores ambientales, tales como tipo de suelo, humedad y temperatura.
Las formulaciones útiles incluyen composiciones líquidas y sólidas. Las composiciones líquidas incluyen soluciones (que incluyen concentrados emulsificables) , suspensiones, emulsiones (que incluyen microemulsiones y/o suspoemulsiones ) y similares, que, opcionalmente, pueden espesarse para formar geles . Los tipos comunes de composiciones líquidas acuosas son concentrados solubles, concentrados de suspensión, suspensión en cápsulas, emulsión, microemulsión y suspoemulsión . Los tipos comunes de composiciones líquidas no acuosas son concentrado emulsionable, concentrado microemulsionable, concentrado dispersable y dispersión oleosa.
Los tipos comunes de composiciones sólidas son polvos, gránulos, pelotillas, glóbulos, pastillas, tabletas, películas con carga (que incluyen recubrimientos para semillas) y similares, que pueden ser dispersables en agua ("humectables") o solubles en agua. Las películas y recubrimientos que se forman a partir de las soluciones formadoras de películas o suspensiones autodispersables son particularmente útiles para el tratamiento de semillas. El ingrediente activo puede ser (micro) encapsulada y, además, formada en una suspensión o formulación sólida; alternativamente, la formulación total del ingrediente activo puede encapsularse (o "recubrirse") . La encapsulación puede controlar o retardar la liberación del ingrediente activo. Los gránulos emulsificables combinan las ventajas de las formulaciones concentradas emulsionables y de las formulaciones de gránulos secos. Las composiciones de resistencia alta se usan principalmente como intermedios para más formulaciones.
Generalmente, las formulaciones rociables se extienden en un medio apropiado antes de rociar. Estas formulaciones líquidas y sólidas se formulan para diluirse fácilmente en el medio de rociado, comúnmente, agua. Los volúmenes de rociado pueden variar de aproximadamente uno a varios miles de litros por hectárea pero, más generalmente, están en el intervalo de aproximadamente diez a varios cientos de litros por hectárea. Las formulaciones rociables pueden mezclarse en un tanque con agua u otro medio adecuado para tratamiento foliar mediante aplicación aérea o terrestre, o para aplicación al medio de cultivo de la planta. Las formulaciones líquidas y secas se pueden dosificar directamente en los sistemas de irrigación por goteo o en los surcos durante la siembra. Las formulaciones liquidas y sólidas pueden aplicarse sobre semillas de cultivos y otra vegetación que se desee como tratamientos de semillas antes de la siembra para proteger las raices en desarrollo y otras partes subterráneas de la planta y/o follaje por absorción sistémica .
Típicamente, las formulaciones contienen cantidades eficaces de un ingrediente activo, diluyente y tensioactivo dentro de los siguientes intervalos aproximados que equivalen al 100 por ciento en peso.
Porcentaje en peso Ingrediente Activo Diluyente Tensioactivo Gránulos, tabletas y 0.001-90 0-99.999 0-15 polvos dispersables y solubles en agua Soluciones, emulsiones, 1-50 40-99 0-50 suspensiones y dispersiones oleosas (que incluyen concentrados emulsificables ) Polvos 1-25 70-99 0-5 Gránulos y bolillas 0.001-95 5-99.999 0-15 Composiciones de alta 90-99 0-10 0-2 resistencia Los diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas, tales como bentonita, montmorillonita, atapulguita y caolín, yeso, celulosa, dióxido de titanio, óxido de zinc, almidón, dextrina, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa) , sílice, talco, mica, tierra de diatomeas, urea, carbonato cálcico, carbonato sódico y bicarbonato, y sulfato de sodio. Los diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins et al., Handbook of Insecticíde Dust Diluents and Carriers, 2.° Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey.
Los diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua, N, N-dimetilalcanamidas (por ejemplo, N, ?G-dimetilformamida ) , limoneno, sulfóxido de dimetilo, AJ-alquilpirrolidonas (por ejemplo, ??-metilpirrolidinona) , etilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol , polipropilenglicol, carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas (por ejemplo, aceites minerales blancos, parafinas normales, isoparafinas ) , alquilbencenos, alquilnaftálenos, glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, hidrocarburos aromáticos, alifáticos desaromatizados, alquilbencenos, alquilnaftalenos, cetonas, tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, acetatos tales como acetato de isoamilo, acetato de hexilo, acetato de heptilo, acetato de octilo, acetato de nonilo, acetato de tridecilo y acetato de isobornilo, otros ésteres, tales como ésteres de lactato alquilatados, ésteres dibásicos y ?-butirolactona, y alcoholes, que pueden ser lineales, ramificados, saturados o insaturados, tales como metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, alcohol isobutílico, n-hexanol, 2-etilhexanol, n-octanol, decanol, alcohol isodecílico, isooctadecanol, alcohol cetílico, alcohol laurílico, alcohol tridecílico, alcohol oleílico, ciclohexanol , alcohol tetrahidrofurfurílico, diacetona-alcohol y alcohol bencílico. Los diluyentes líquidos incluyen, además, ésteres de glicerol de ácidos grasos saturados e insaturados (típicamente, de C6-C22) , tales como semillas de plantas y aceites de frutos (por ejemplo, aceites de oliva, aceite de ricino, linaza, ajonjolí, maíz, cacahuate, girasol, semilla de uva, cártamo, semilla de algodón, soja, semilla de colza, coco y palmiste) , grasas de origen animal (por ejemplo, sebo de res, sebo de cerdo, manteca de cerdo, aceite de hígado de bacalao, aceite de pescado) , y mezclas de estos. Los diluyentes líquidos incluyen, además, ácidos grasos alquilatados (por ejemplo, metilados, etilados, butilados) , en donde los ácidos grasos pueden obtenerse por hidrólisis de ésteres de glicerol de origen animal y vegetal y pueden purificarse por destilación. Los diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, Solvents Guide, 2.° Ed. , Interscience, New York, 1950.
Las composiciones líquidas y sólidas de la presente invención incluyen, frecuentemente, uno o más tensioactivos. En general, cuando se adicionan a un liquido, los tensioactivos (también conocidos como "agentes superficiales activos") modifican y, con mayor frecuencia, reducen, la tensión superficial del liquido. Dependiendo de la naturaleza de los grupos hidrófilo y lipófilo en una molécula tensioactiva, los tensioactivos pueden ser útiles como agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes o agentes desespumantes .
Los tensioactivos pueden clasificarse como no iónicos, aniónicos o catiónicos. Los tensioactivos noniónicos útiles para las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a: alcoxilatos de alcohol, tales como alcoxilatos de alcohol en base a alcoholes sintéticos y naturales (que pueden ser ramificados o lineales) y preparados a partir de alcoholes y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos; etoxilatos de amina, alcanolamidas y alcanolamidas etoxiladas; trigliceridos alcoxilados, tales como poroto de soja etoxilado, aceites de castor y de colza; alquilfenol alcoxilatos, tales como octilfenol etoxilatos, nonilfenol etoxilatos, dinonil fenol etoxilatos y dodecil fenol etoxilatos (preparado a partir de los fenoles y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; polímeros en bloque preparado a partir de óxido de etileno u óxido de propileno y polímeros en bloque en fase reversa, en donde los bloques terminales se preparan a partir del óxido de propileno; ácidos grasos etoxilados; ésteres grasos etoxilados y aceites; esteres metil etoxilados; tristirilfenol etoxilado (que incluyen aquellos preparados a partir de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; ésteres de ácido graso, ésteres de glicerina, derivados en base a lanolina, ésteres polietoxilato, tales como ésteres grasos de sorbitán polietoxilado, ésteres de ácido graso de sorbitol polietoxilado y ésteres de ácido graso de glicerina polietoxilado; otros derivados de sorbitán, tales como ésteres de sorbitán, tensioactivos poliméricos, tales como copolimeros aleatorios, copolimeros en bloque, resinas alquidicas de peg (polietilenglicol ) , injertos o polímeros tipo peine y polímeros estrella; glicoles de polietileno (pegs) ; ésteres de ácido graso de polietilenglicol; tensioactivos a base de silicona y derivados del azúcar, tal como ésteres de sacarosa, poliglicósidos de alquilo y polisacáridos de alquilo.
Los tensioactivos aniónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, ácidos alquilarilsulfónicos y sus sales; alcohol carboxilado o etoxilatos de alquilfenol; derivados de sulfonatos de difenilo; lignina y derivados de lignina, tales como lignosulfonatos ; ácidos maleicos o succínicos o sus anhídridos; sulfonatos de olefina; ésteres fosfato, tales como ésteres fosfato de alcoxilatos de alcohol, ésteres fosfato de alcoxilatos de alquilfenol y ésteres fosfato de etoxilatos de estirilfenol; tensioactivos basados en proteínas; derivados de sarcosina; éter sulfato de estirilfenol; sulfatos y sulfonatos de aceites y ácidos grasos; sulfatos y sulfonatos de alquilfenoles etoxilados; sulfatos de alcoholes; sulfatos de alcoholes etoxilados; sulfonatos de aminas y amidas, tales como N, IV-alquiltauratos; sulfonatos de benceno, eumeno, tolueno, xileno, y dodecil y tridecilbencenos ; sulfonatos de naftalenos condensados; sulfonatos de naftaleno y alquil naftaleno; sulfonatos de petróleo fraccionado; sulfosuccinamatos ; y sulfosuccinatos y sus derivados, tales como sales de dialquilsulfosuccinatos .
Los tensioactivos catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, amidas y amidas etoxiladas; aminas tales como N-alquil propanodiaminas , tripropilenotriaminas y dipropilenotetraminas y aminas etoxiladas, diaminas etoxiladas y aminas propoxiladas (preparadas a partir de las aminas y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; sales de amina tales como acetatos de amina y sales de diamina; sales amónicas cuaternarias tales como sales cuaternarias, sales cuaternarias etoxiladas y sales dicuaternarias; y óxidos de amina tales como óxidos de alquildimetilamina y óxidos de bis- (2-hidroxietil ) -alquilamina .
Además, son útiles para las presentes composiciones las mezclas de tensioactivos no iónicos y aniónicos o mezclas de tensioactivos no iónicos y catiónicos. Los tensioactivos no iónicos, aniónicos y catiónicos y sus usos recomendados se describen en una variedad de referencias publicadas que incluyen Emulsifiers and Detergents de McCutcheon, las ediciones anuales americanas e internacionales publicadas por McCutcheon' s División, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely y ood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ . Co., Inc., Nueva York, 1964; y A. S. Davidson y B. Milwidsky, Synthetic Detergents, séptima edición, John Wiley y Sons, Nueva York, 1987.
Las composiciones de esta invención pueden contener, además, auxiliares y aditivos para formulaciones, conocidos por los experimentados en la técnica como auxiliares para formulaciones (algunos de los cuales se considera que también pueden funcionar como diluyentes sólidos, diluyentes líquidos o tensioactivos) . Esos aditivos y auxiliares de formulación pueden controlar: el pH (soluciones amortiguadoras) , la producción de espuma durante el procesamiento ( antiespumantes , tales como poliorganosiloxanos ) , la sedimentación de los ingredientes activos (agentes de suspensión) , la viscosidad (aglomerantes tixotrópicos ) , el crecimiento microbiano en el envase (antimicrobianos) , la congelación de los productos (anticongelantes) , el color (dispersiones de tintes/pigmentos), la eliminación por lavado (formadores o adhesivos de películas), la evaporación (retardantes de evaporación) y otros atributos de las formulaciones. Los formadores de película incluyen, por ejemplo, acetatos de polivinilo, copolímeros de acetato de polivinilo, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, alcoholes polivinílieos , copolímeros y ceras de alcohol polivinílico . Los ejemplos de auxiliares y aditivos de formulación incluyen los mencionados en el Volumen 2 de McCutcheon: Functional Materials, ediciones anuales americanas e internacionales publicadas por McCutcheon' s División, The Manufacturing Confectioner Publishing Co. y la publicación del PCT núm. WO 03/024222.
El compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A y cualquier otro ingrediente activo se incorporan, típicamente, en las presentes composiciones al disolver el ingrediente activo en un solvente o al molerlo en un diluyente líquido o seco. Las soluciones, incluso los concentrados emulsionables, pueden prepararse simplemente al mezclar los ingredientes. Si el solvente de una composición líquida destinada para usarse como concentrado emulsificable es inmiscible en agua, se añade, típicamente, un emulsionante para emulsificar el solvente que contiene el activo después de diluirlo con agua. Las suspensiones de ingredientes activos con diámetros de partícula de hasta 2000 ym se pueden moler en húmedo mediante el uso de molinos de medios para obtener partículas con diámetros promedio menores que 3 µp?. Las lechadas acuosas se pueden convertir en concentrados en suspensión terminados (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos núm. 3,060,084) o se pueden procesar adicionalmente con secado por aspersión para formar gránulos dispersables en agua. Usualmente, las formulaciones secas requieren procesos de molienda en seco, que producen diámetros promedio de partícula en el intervalo de 2 a 10 m. Los polvos pueden prepararse por mezclado y, generalmente, por trituración (tal como con un molino de martillo o un molino con energía fluida) . Los gránulos y pelotillas pueden prepararse por medio del rociado del material activo sobre portadores granulares preformados o mediante técnicas de aglomeración. Véanse Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de diciembre de 1967, págs. 147-48, Perry' s Chemical Engineer's Handbook, 4.° ed., McGraw-Hill, New York, 1963, págs. 8-57 y subsiguientes, y la patente núm. WO 91/13546. Las pelotillas pueden prepararse como se describe en la patente de los Estados Unidos núm. 4,172,714. Los gránulos dispersables y solubles en agua pueden prepararse tal como se instruye en las patentes de los Estados Unidos núms . 4,144,50; 3,920,442 y la patente alemana núm. DE 3,246,493. Las tabletas pueden prepararse tal como se instruye en las patentes de los Estados Unidos núms. 5,180,587; 5,232,701 y 5,208,030. Las películas pueden prepararse tal como se instruye en la patente británica núm. GB 2, 095, 558 y en' la patente de los Estados Unidos núm. 3,299,566.
Para más información con respecto a la técnica de formulación, ver T. S. oods, "The Formulator' s Toolbox -Product Forms for Modern Agriculture" en Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks y T. R. Roberts, editores, Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, páginas 120-133. Véase también la patente de los Estados Unidos núm. 3,235,361, de la col. 6, linea 16 a la col. 7, linea 19, y los Ejemplos 1041; la patente de los Estados Unidos núm. 3,309,192, de la col. 5, linea 43 a la col. 7, linea 62, y los Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; la patente de los Estados Unidos núm. 2,891,855, de la col. 3, linea 66 a la col. 5, linea 17, y los Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, 1961, págs . 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8.° Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; y Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, Reino Unido, 2000.
En los ejemplos siguientes, todos los porcentajes están en peso y todas las formulaciones están preparadas de manera convencional. Los números de los compuestos se refieren a los compuestos en las Tablas índice A-C. Sin entrar en otros detalles innecesarios se considera que, basándose en la descripción precedente, una persona con experiencia en la técnica puede usar al máximo la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán de manera simplemente ilustrativa, sin limitar la descripción en ningún sentido. Los porcentajes son en peso, excepto donde se indique de otra manera.
Ejemplo A Concentrado de resistencia alta Compuesto 10 98.5 % Aerogel de sílice 0.5 % Sílice sintético fino y amorfo 1.0 % Ejemplo B Polvo humectable Compuesto 3 65.0 % Dodecilfenol polietilenglicol éter 2.0 % Sulfonato sódico de lignina 4.0 % Aluminosilicato de sodio 6.0 % Montmorillonita (calcinada) 23.0 % Ejemplo C Gránulo Compuesto 10 10.0 % Gránulos de atapulguita (materia con 90.0 % volatilidad baja, 0.71/0.30 mm; tamices estándar de los EE . UU. núms . 25-50) Ejemplo D Bolilla extrudida Compuesto 14 Sulfato sódico anhidro Sulfonato de lignina de calcio crudo Alquilnaftalenosulfonato sódico Bentonita de calcio/magnesio Ejemplo E Concentrado emulsificable Compuesto 3 loleato de sorbitol polioxietilenado Ester metílico de ácidos grasos de e Ejemplo F Microemulsión Compuesto 10 Copolímero de polivinilpirrolidona- acetato de vinilo Alquilpoliglicósido Monooleato de glicerilo Agua Ejemplo G Tratamiento de la semilla Compuesto 14 Copolímero de polivinilpirrolidona- acetato de vinilo Ácido de cera de montana 5.00 % Sulfonato de lignina de calcio 1.00 Copolimeros de bloque de 1.00 % polioxietileno/polioxipropileno Alcohol estearilico (POE 20) 2.00 % Poliorganosilano 0.20 Colorante rojo/tint 0.05 Agua 65.75 % Las formulaciones solubles y dispersables en agua se diluyen, típicamente, con agua para formar composiciones acuosas antes de la aplicación. Las composiciones acuosas para aplicaciones directas a la planta o a parte de esta (por ejemplo, composiciones para tanques de rociado) comprenden, típicamente, al menos aproximadamente 1 ppm o más (por ejemplo, de 1 ppm a 100 ppm) del/de los compuesto (s) de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes de control de enfermedades de las plantas. Por lo tanto, la presente invención comprende, además, un método para controlar las enfermedades de las plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas; el método comprende aplicar a la planta, a una porción de esta a protegerse o a la semilla de la planta a protegerse, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una composición fungicida que contiene el compuesto. Los compuestos y/o las composiciones de esta invención proporcionan control de enfermedades causadas por un amplio espectro de patógenos fúngico de las plantas de las clases Basidiomycete, Ascomycete, Oomycete y Deuteromycete . Son eficaces para controlar un amplio espectro de enfermedades de las plantas, particularmente los patógenos foliares de cultivos ornamentales, vegetales, extensivos, cerealeros, frutales y de césped. Estos patógenos incluyen: Oomicetos, que incluyen enfermedades causadas por Phytophthora tales como Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasítica, Phytophthora cinnamomi y Phytophthora capsici, enfermedades' causadas por Pythium tales como Pythium aphanidermatum, y enfermedades causadas por la familia Peronosporaceae tales como Plasmopara vitícola , Peronospora spp. (que incluye Peronospora tabacina y Peronospora parasítica) , la esp. Pseudoperonospora (que incluyen Pseudoperonospora cubensis) y Bremia lactucae; Ascomycetes, que incluyen enfermedades causadas por Alternaría tales como Alternaría solani y Alternaría brassicae, enfermedades causadas por Guignardia tal como Guignardia bidwell, enfermedades causadas por Venturia tal como Venturia inaequalis, enfermedades causadas por Septoria tales como Septoria nodorum y Septoria tritici, enfermedades causadas por el oidio del trigo tal como Erysiphe spp. (que incluye Erysiphe graminis y Erysiphe polygoni) , Uncinula necatur, Sphaerotheca fuligena y Podosphaera leucotricha, Pseudocercosporella herpotrichoides, enfermedades causadas por Botrytis , tales como Botrytis cinérea, Monilinia fructicola, enfermedades causadas por Sclerotinia, tales como Sclerotinia sclerotiorum, Magnaporthe grísea, Phomopsis vitícola, enfermedades causadas por Helminthosporium tales como Helminthosporium tritici repentis, Pyrenophora teres, enfermedades de antracnosis, tales como Glomerella o la esp. Colletotrichum (tales como Colletotrichum graminicola y Colletotrichum orbiculare) y Gaeumannomyces graminis; Basidiomycetos , que incluyen la enfermedad de la roya causada por la esp. Puccinia (tales como Puccinia recóndita, Puccinia striiformis, Puccinia hordei, Puccinia graminis y Puccinia arachidis) , Hemileia vastatrix y Phakopsora pachyrhizi; otros patógenos que incluyen Rutstroemia floccosum (se conoce además como Sclerontina homoeocarpa) ; Rhizoctonia spp. (tales como Rhizoctonia solani) ; enfermedades causadas por Fusarium tales como Fusarium roseum, Fusarium graminearum y Fusarium oxysporum; Verticillium dahliae; Sclerotium rolfsii; Rynchosporium secalis; Cercosporidium personatum, Cercospora arachidicola y Cercospora beticola; y otros géneros y especies muy relacionadas con estos patógenos. Adicionalmente a su actividad fungicida, las composiciones o combinaciones tienen, además, actividad contra bacterias, tales como Erwinia amylovora, Xanthomonas campestrisPseudomonas syringae, y otras especies relacionadas.
El control de enfermedades de las plantas se alcanza, comúnmente, mediante la aplicación de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, antes o después de la infección, a una porción de la planta a protegerse, tal como raices, tallos, follaje, frutos, semillas, tubérculos o bulbos, o a los medios (tierra o arena) en los cuales crecen las plantas a protegerse. Los compuestos también pueden aplicarse a las semillas para proteger las semillas o las plántulas que crecen de ellas. Los compuestos también pueden aplicarse mediante agua de irrigación para tratar las plantas.
Las concentraciones de aplicación para estos compuestos (es decir, una cantidad eficaz como fungicida) pueden estar influenciadas por factores tales como las enfermedades de la planta que se controlarán, las especies de plantas que se protegerán, la humedad ambiente y la temperatura y deben determinarse en condiciones de uso reales. Una persona con experiencia en la técnica podrá determinar fácilmente por experimentación simple la cantidad eficaz como fungicida necesaria para el nivel deseado de control de la enfermedad de la planta. Normalmente, el follaje puede protegerse cuando se trata a un Índice de menos de aproximadamente 1 g/ha a aproximadamente 5,000 g/ha de ingrediente activo. Las semilla y las plántulas pueden protegerse, normalmente, cuando la semilla se trata a un índice de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 g por kilogramo de semilla.
Los compuestos de la presente invención también pueden mezclarse con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos que incluyen insecticidas, fungicidas, nematocidas , bactericidas, acaricidas, herbicidas, protectores de herbicidas, reguladores del crecimiento, tales como inhibidores de muda de los insectos y estimulantes radiculares, quimioesterilizantes, semioquimicos, repelentes, atrayentes, feromonas, estimulantes de la alimentación, nutrientes de las plantas, bacterias, virus u hongos entomopatogénicos u otros compuestos biológicamente activos para formar un pesticida multicomponente que ofrece un espectro aún más amplio de protección agrícola. Asi, la presente invención se relaciona, además, con una composición que comprende un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A (en una cantidad eficaz como fungicida) y al menos un agente o compuesto biológicamente activo adicional (en una cantidad biológicamente eficaz) y puede comprender al menos uno de un tensioactivo, un diluyente sólido o un diluyente liquido. Los otros compuestos o agentes biológicamente activos pueden formularse en composiciones que comprenden por lo menos uno de un tensioactivo, diluyente sólido o líquido. Para las mezclas de la presente invención pueden formularse uno o más de otros agentes o compuestos biológicamente activos con un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A, para formar una premezcla, o uno o más de otros agentes o compuestos biológicamente activos pueden formularse en forma separada a partir del compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A, y las formulaciones pueden combinarse antes de la aplicación (por ejemplo, en un depósito de aspersión) o, alternativamente, aplicarse sucesivamente.
Se destaca una composición que, adicionalmente al compuesto de la Fórmula 1 o Fórmula 1A, incluye al menos un compuesto fungicida seleccionado del grupo que consiste en las clases (1) fungicidas de metil benzimidazol carbamato (MBC) ; (2) fungicidas de dicarboximida; (3) fungicidas inhibidores de la desmetilzación (DMI); (4) fungicidas de fenilamida; (5) fungicidas de amina/morfolina; (6) fungicidas inhibidores de la biosintesis de fosfolipidos ; (7) fungicidas de carboxamida (8) fungicidas de hidroxi (2-amino-) pirimidina; (9) fungicidas de anilinopirimidina; (10) fungicidas de W-fenil carbamato; (11) fungicidas inhibidores externos de la quinona (Qol); (12) fungicidas de fenilpirrol; (13) fungicidas de quinolina; (14) fungicidas inhibidores de la peroxidación de lipidos; (15) fungicidas inhibidores de la biosintesis de melamina/reductasa (MBI-R) '; (16) fungicidas inhibidores de la biosintesis de melamina-deshidratasa (MBI-D) ; (17) fungicidas de hidroxianilida; (18) fungicidas inhibidores de la escualeno-epoxidasa; (19) fungicidas de polioxina; (20) fungicidas de fenilurea; (21) fungicidas inhibidores internos de la quinona (Qil) ; (22) fungicidas de benzamida; (23) fungicidas antibióticos a base de ácido enopiranurónico; (24) fungicidas antibióticos a base de hexopiranosil; (25) fungicidas antibióticos a base de glucopiranosilo que afectan la síntesis de proteínas; (26) fungicidas antibióticos a base de glucopiranosilo que afectan la biosíntesis de trehalasa e inositol; (27) fungicidas de cianoacetamidaoxirnas ; (28) fungicidas de carbamato; (29) fungicidas desacopladores de la fosforilación oxidativa; (30) fungicidas organoestánicos ; (31) fungicidas de ácido carboxílico; (32) fungicidas heteroaromáticos; (33) fungicidas de fosfonato; (34) fungicidas de ácido ftalámico; (35) fungicidas de benzotriacina; (36) fungicidas de benceno-sulfonamida; (37) fungicidas de piridacinona; (38) fungicidas de tiofeno-carboxamida; (39) fungicidas de pirimidinamida; (40) fungicidas de amidas del ácido carboxílico (CAA) ; (41) fungicidas antibióticos de tetraciclina; (42) fungicidas de tiocarbamato; (43) fungicidas de benzamida; (44) fungicidas inductores de la defensa en la planta huésped; (45) fungicidas con actividad de contacto en múltiples sitios; (46) fungicidas de otras clases que no son las clases (1) a (46).
A continuación se proporcionan las descripciones de estas clases de compuestos fungicidas. (1) Los "fungicidas de metil bencimidazol carbamato (MBC)" (Código 1 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC, por sus siglas en inglés) inhiben la mitosis al unirse a la ß-tubulina durante el ensamblaje de los microtúbulos . La inhibición del ensamblaje de los microtúbulos puede interrumpir la división celular, el transporte dentro de la célula y la estructura celular. Los fungicidas de metil benzimidazol carbamato incluyen fungicidas de benzimidazol y tiofanato. Los benzimidazoles incluyen benomilo, carbendazim, fuberidazol y tiabendazol. Los tiofanatos incluyen tiofanato y tiofanato-metilo . (2) Los "fungicidas de dicarboximida" (Código 2 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC, por sus siglas en inglés) se proponen para inhibir una peroxidación de lipidos en hongos a través de la interferencia con NADH citocromo c reductasa. Los ejemplos incluyen clozolinato, iprodiona, procimidona y vinclozolin. (3) Los "fungicidas inhibidores de la desmetilación (DMI)" (Código 3 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la C14 desmetilasa, que desempeña un papel en la producción de esteróles. Los esteróles, tales como ergosterol, se necesitan para la función y estructura de las membranas, lo que los hace esenciales para el desarrollo de las paredes de las células funcionales. Por lo tanto, la exposición a estos fungicidas resulta en el crecimiento anormal y, eventualmente, la muerte de los hongos sensibles. Los fungicidas DMI se dividen entre varias clases químicas: azoles (que incluyen triazoles e imidazoles) , pirimidinas, piperazinas y piridinas. Los triazoles incluyen azaconazol, bitertanol, bromuconazol , ciproconazol, difenoconazol, diniconazol (que incluye diniconazol-M) , epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanilo, penconazol, propiconazol, protioconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triticonazol y uniconazol. Los imidazoles incluyen clotrimazol, imazalil, oxpoconazol, procloraz, pefurazoato y triflumizol. Las pirimidinas incluyen fenarimol y nuarimol . Las piperazinas incluyen triforina. Las piridinas incluyen pirifenox. Las investigaciones bioquímicas han demostrado que todos los fungicidas mencionados anteriormente son fungicidas DMI, tal como describen K. H. Kuck et al. en Modern Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258. (4) Los "fungicidas de fenilamida" (Código 4 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) son inhibidores específicos de la ARN polimerasa en hongos Oomycetos. Los hongos sensibles expuestos a estos fungicidas muestran una capacidad reducida para incorporar uridina en el ARNr. La exposición a esta clase de fungicidas evita el crecimiento y desarrollo en hongos sensibles. Los fungicidas de fenilamida incluyen fungicidas acilalanina, oxazolidinona y butirolactona . Las acilalaninas incluyen benalaxil, benalaxil-M, furalaxil, metalaxil y metalaxil-M/mefenoxam. Las oxazolidinonas incluyen oxadixil. Las butirolactonas incluyen ofurace. (5) Los "fungicidas de amina/morfolina" (Código 5 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben dos sitios objetivo dentro de la ruta biosintética del esterol, ?8 ? ?7 isomerasa y ?14 reductasa. Los esteróles, tales como ergosterol, se necesitan para la función y estructura de las membranas, lo que los hace esenciales para el desarrollo de las paredes de las células funcionales. Por lo tanto, la exposición a estos fungicidas resulta en el crecimiento anormal y, eventualmente, la muerte de los hongos sensibles. Los fungicidas de amina/morfolina (conocidos, además, como inhibidores de la biosintesis de esteróles no DMI) incluyen los fungicidas de morfolina, piperidina y espirocetalamina . Las morfolinas incluyen aldimorf, dodemorf, fenpropimorf , tridemorf y trimorfamida . Las piperidinas incluyen fenpropidina y piperalina. Las espirocetalaminas incluyen espiroxamina . (6) Los "fungicidas inhibidores de la biosintesis de fosfolipidos" (Código 6 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben el crecimiento de hongos al afectar la biosintesis de los fosfolipidos . Los fungicidas que afectan la biosintesis de fosfolipidos incluyen fungicidas de fosforotiolato y ditiolano. Los fosforotiolatos incluyen edifenfós, iprobenfós y pirazofós. Los ditiolanos incluyen isoprotiolano . (7) Los "fungicidas de carboxamida" (Código 7 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben el Complejo II (succinato deshidrogenasa) de la respiración fúngica mediante la interrupción de una enzima clave en el ciclo de Krebs (ciclo del ATC) denominada succinato deshidrogenasa. La inhibición de la respiración evita que el hongo produzca ATP y, por lo tanto, inhibe el crecimiento y la reproducción. Los fungicidas de carboxamida incluyen benzamidas, furan carboxamidas, oxatiin carboxamidas, tiazol carboxamidas, pirazol carboxamidas y piridina carboxamidas. Las benzamidas incluyen benodanil, flutolanil y mepronil. Las furan carboxamidas incluyen fenfuram. Las oxatiin carboxamidas incluyen carboxin y oxicarboxin. Las tiazol carboxamidas incluyen tifluzamida . Las pirazol carboxamidas incluyen furametpir, pentiopirad, bixafen, isopirazam, N- [2- ( 1S, 2R) -[1,1' -biciclopropil] -2-ilfenil] -3- (difluorometil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxamida y pentuflen (N- [2- (1, 3-dimetilbutil) fenil] -5-fluoro-1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida) . Las piridin carboxamidas incluyen boscalid. (8) Los "fungicidas de hidroxi ( 2-amino- ) pirimidina" (Código 8 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben la síntesis del ácido nucleico al interferir con la adenosina desaminasa. Los ejemplos incluyen bupirimato, dimetirimol y etirimol. (9) Los "fungicidas de anilinopirimidina" (Código 9 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) se proponen para inhibir la biosíntesis de la metionina del aminoácido y para interrumpir la secreción de enzimas hidrolíticas que producen la lisis de las células de las plantas durante la infección. Los ejemplos incluyen ciprodinil, mepanipirim y pirimetanil. (10) Los fungicidas de "N-fenil carbamato" (Código 10 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben la mitosis al unirse a la ß-tubulina e interrumpir el ensamblaje de los microtubulos. La inhibición del ensamblaje de los microtúbulos puede interrumpir la división celular, el transporte dentro de la célula y la estructura celular. Los ejemplos incluyen dietofencarb. (11) Los "fungicidas que actúan como inhibidores externos de la quinona (Qol)" (Código 11 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la respiración en el Complejo III mitocondrial en hongos al afectar la ubiquinol oxidasa. La oxidación del ubiquinol se bloquea en el sitio "externo de la quinona" (Q0) del complejo citocromo j ci, el cual se ubica en la membrana mitocondrial interior de los hongos. La inhibición de la respiración mitocondrial evita el crecimiento y el desarrollo normal de los hongos. Los fungicidas inhibidores externos de la quinona (conocidos, además,1 como fungicidas de estrobilurin) incluyen fungicidas de metoxiacrilato, metoxicarbamato, oximinoacetato, oximinoacetamida, oxazolidinadiona, dihidrodioxazina, imidazolinona y benzilcarbamato . Los metoxiacrilatos incluyen azoxistrobina, enestroburina (SYP-Z071), picoxistrobina y piraoxistrobina (SYP-3343). Los metoxicarbamatos incluyen piraclostrobina y pirametostrobina (SYP-4155) . Los oximinoacetatos incluyen cresoxim-metilo y trifloxistrobina . Las oximinoacetamidas incluyen dimoxistrobina, metominostrobina, orisastrobina, a- [metoxiimino] -W-metil-2- [ [ [1- [3- (trifluorometil) fenil] etoxi] imino] metil ] bencenoacetamida y 2- [ [ [3- (2, 6-diclorofenil ) -l-metil-2-propen-l-iliden] amino] oxi] metil] -a- (metoxiimino) -N-metilbencenoacetamida . Las oxazolidinedionas incluyen famoxadona. Las dihidrodioxazinas incluyen fluoxastrobina . Las imidazolinonas incluyen fenamidona. Los bencilcarbamatos incluyen piribencarb. (12) Los "fungicidas de fenilpirrol" (Código 12 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben una proteína cinasa MAP asociada con la transduccion de señal osmótica en hongos. El fenpiclonil y el fludioxonil son ejemplos de esta clase de fungicidas. (13) Los "fungicidas de quinolina" (Código 13 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) se proponen para inhibir la señal de transduccion al afectar las proteínas G en la señalización temprana de células. Se ha demostrado que interfieren con la germinación y/o formación del apresorio en los hongos que causan oídio. El quinoxifen y el tebufloquin son ejemplos de esta clase de fungicidas. (14) Los "fungicidas inhibidores de la peroxidación de lipidos" (Código 14 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) se proponen para inhibir la peroxidación de lipidos que afecta la síntesis de la membrana en hongos. Los miembros de esta clase, tales como etridiazol, podrían afectar otros procesos biológicos, tales como la respiración y la biosíntesis de la melanina. Los fungicidas de peroxidación de lipidos incluyen fungicidas de carbono aromático y 1 , 2 , -tiadiazol . Los fungicidas de carbono aromático incluyen bifenilo, cloroneb, dicloran, quintoceno, tecnaceno y tolclofos-metilo . Los fungicidas de 1 , 2 , 4-tiadiazol incluyen etridiazol. (15) Los "fungicidas inhibidores de la biosíntesis de melanina-reductasa (MBI-R) " (Código 16.1 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la etapa de reducción de naftas en la biosíntesis de melanina. La melanina se requiere para la infección de plantas huéspedes por algunos hongos. Los fungicidas inhibidores de la biosíntesis de melanina-reductasa incluyen fungicidas de isobenzofuranona, pirroloquinolinona y triazolobenzotiazol . Las isobenzofuranonas incluyen fthalide. Las pirroloquinolinonas incluyen piroquilon. Los triazolobenzotiazoles incluyen triciclazol. (16) Los "fungicidas inhibidores de la biosíntesis de la melanina-deshidratasa (MBI-D) " (Código 16.2 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la scytalone deshidratase en la biosintesis de melanina. La melanina se requiere para la infección de plantas huéspedes por algunos hongos. Los fungicidas inhibidores de la biosintesis de melanina-deshidratasa incluyen fungicidas de ciclopropanocarboxamida, carboxamida y propionamida . Las ciclopropanocarboxamidas incluyen carpropamida . Las carboxamidas incluyen diclocimet. Las propionamidas incluyen fenoxanil. (17) Los "fungicidas de hidroxianilida (Código 17 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la C4 desmetilasa, que desempeña un papel en la producción del esterol. Los ejemplos incluyen fenhexamid. (18) Los "fungicidas inhibidores de la escualeno-epoxidasa" (Código 18 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la escualeno-epoxidasa en la ruta de la biosintesis del ergosterol. Los esteróles, tales como ergosterol, se necesitan para la función y estructura de las membranas, lo que los hace esenciales para el desarrollo de las paredes de las células funcionales. Por lo tanto, la exposición a estos fungicidas resulta en el crecimiento anormal y, eventualmente, la muerte de los hongos sensibles. Los fungicidas inhibidores de la escualeno-epoxidasa incluyen fungicidas de tiocarbamato y alilamina. Los tiocarbamatos incluyen piributicarb . Las alilaminas incluyen naftifina y terbinafina . (19) Los "fungicidas de polioxina" (Código 19 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben la quitina sintasa. Los ejemplos incluyen polioxina. (20) Los "fungicidas de fenilurea" (Código 20 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) se proponen para afectar la división celular. Los ejemplos incluyen pencicuron. (21) Los "fungicidas inhibidores internos de la quinona (Qil)" (Código 21 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la respiración en el Complejo III mitocondrial en hongos al afectar la ubiquinol reductasa. La reducción del ubiquinol se bloquea en el sitio "interno de la quinona" (Qi) del complejo citocromo bclr el cual se ubica en la membrana mitocondrial interior de los hongos. La inhibición de la respiración mitocondrial evita el crecimiento y el desarrollo normal de los hongos. Los fungicidas inhibidores internos de la quinona incluyen fungicidas de cianoimidazol y sulfamoiltriazol . Los cianoimidazoles incluyen ciazofamid. Los sulfamoiltriazoles incluyen amisulbrom. (22) Los "fungicidas de benzamida" (Código 22 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben la mitosis al unirse a la ß-tubulina e interrumpir el ensamblaje de los microtúbulos . La inhibición del ensamblaje de los microtubulos puede interrumpir la división celular, el transporte dentro de la célula y la estructura celular. Los ejemplos incluyen zoxamida. (23) Los "fungicidas antibióticos a base de ácido enopiranurónico" (Código 23 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben el crecimiento de hongos al afectar la biosintesis de las proteínas. Los ejemplos incluyen blasticidina-S . (24) Los "fungicidas antibióticos a base de hexopiranosil" (Código 24 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben el crecimiento de hongos al afectar la biosintesis de las proteínas. Los ejemplos incluyen casugamicina . (25) Los "fungicidas antibióticos a base de glucopiranosilo que afectan la síntesis de proteínas" (Código 25 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben el crecimiento de hongos al afectar la biosintesis de las proteínas. Los ejemplos incluyen estreptomicina. (26) Los "fungicidas antibióticos a base de glucopiranosilo que afectan la biosintesis de trehalasa e inositol" (Código 26 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la ruta de la biosintesis de trehalasa e inositol. Los ejemplos incluyen validamicina . (27) Los "fungicidas de cianoacetamidaoximas (Código 27 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) incluyen cimoxanil. (28) Los "fungicidas de carbamato" (Código 28 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) se consideran inhibidores multisitio del crecimiento fúngico. Se proponen para interferir con la síntesis de ácidos grasos en las membranas celulares, la cual, después, interrumpe la permeabilidad de la membrana celular. Los ejemplos de esta clase de fungicida incluyen propamacarb, clorhidrato de propamacarb, iodocarb y protiocarb. (29) Los "fungicidas desacopladores de la fosforilación oxidativa" (Código 29 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben la respiración fúngica al desacoplar la fosforilación oxidativa. La inhibición de la respiración evita el crecimiento y el desarrollo normal de los hongos. Esta clase incluye 2,6-dinitroanilinas , tales como fluazinam, pirimidonahidrazonas , tales como ferimzona, y dinitrofenil crotonatos, tales como dinocap, meptildinocap y binapacril. (30) Los "fungicidas organoestánicos" (Código 30 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben la adenosina trifosfato (ATP) sintasa en la ruta de fosforilación oxidativa. Los ejemplos incluyen acetato de fentina, cloruro de fentina e hidróxido de fentina. (31) Los "fungicidas de ácido carboxilico" (Código 31 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben el crecimiento fúngico al afectar la topoisomerasa tipo II (girasa) del óxido desoxirribonucleico (ADN) . Los ejemplos incluyen ácido oxolinico. (32) Los "fungicidas heteroaromáticos" (Código 32 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) se proponen para afectar la síntesis del ADN/ácido ribonucleico (ARN) . Los fungicidas heteroaromáticos incluyen fungicidas de isoxazol e isotiazolona . Los isoxazoles incluyen himexazol y las isotiazolonas incluyen octilinona. (33) Los "fungicidas de fosfonato" (Código 33 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) incluyen ácido fosforoso y sus diversas sales, que incluyen fosetil-aluminio . (34) Los "fungicidas de ácido ftalámico" (Código 34 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) incluyen tecloftalam. (35) Los "fungicidas de benzotriacina" (Código 35 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) incluyen triazoxida. (36) Los "fungicidas de benceno-sulfonamida" (Código 36 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) incluyen flusulfamida . (37) Los "fungicidas de piridacinona" (Código 37 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) incluyen diclomecina. (38) Los "fungicidas de tiofeno-carboxamida" (Código 38 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) se proponen para afectar la producción de ATP. Los ejemplos incluyen siltiofam. (39) Los "fungicidas de pirimidinamida" (Código 39 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) inhiben el crecimiento fúngico al afectar la biosintesis de fosfolipidos e incluyen diflumetorim. (40) Los "fungicidas de amidas del ácido carboxilico (CAA)" (Código 40 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) se proponen para inhibir la biosintesis de fosfolipidos y el depósito en las paredes celulares. La inhibición de estos procesos evita el crecimiento y llevan a la muerte del hongo destino. Los fungicidas de amida de ácido carboxilico incluyen fungicidas de amida de ácido cinámico, amida de ácido mandélico y valinamida carbamato. Las amidas del ácido cinámico incluyen dimetomorf y flumorf. Los valinamida carbamatos incluyen bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, iprovalicarb, valifenalato y valifenal. Las amidas del ácido mandélico incluyen mandipropamid, N- [2- [4- [ [3- (4-clorofenil) -2-propin-l-il] oxi] -3-metoxifenil ] etil] -3-metil-2-[ (metílsulfonil) amino] butanamida yN- [2- [4- [ [3- (4-clorofenil) -2-propin-l-il] oxi] -3-metoxifenil ] etil] -3-metil-2-[ (etilsulfonil) amino] butanamida . (41) Los "fungicidas antibióticos de tetraciclina" (Código 41 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben el crecimiento fúngico al afectar el Complejo 1 de la nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) oxidorreductasa . Los ejemplos incluyen oxitetraciclina . (42) Los "fungicidas de tiocarbamato" (Código 42 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) incluyen metasulfocarb . (43) Los "fungicidas de benzamida" (Código 43 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) inhiben el crecimiento fúngico mediante la deslocalización de proteínas tipo espectrina. Los ejemplos incluyen fungicidas de acilpicolidas , tales como fluopicolida y fluopiram. (44) Los "fungicidas inductores de la defensa en la planta huésped" (Código P del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) induce los mecanismos de defensa en la planta huésped. Los fungicidas de inducción de defensa de la planta huésped incluyen fungicidas de benzo-tiadiazol, benzisotiazol y tiadiazol-carboxamida . Los benzo-tiadiazoles incluyen acibenzolar-S-metilo . Los benzisotiazoles incluyen probenazol. Los tiadiazol-carboxamidas incluyen tiadinil e isotianil. (45) Los "fungicidas de contacto multisitio" inhiben el crecimiento fúngico a través de múltiples sitios de acción y tienen actividad preventiva/por contacto. Esta clase de fungicidas incluye: (45.1) "fungicidas de cobre" (Código MI del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (45.2) "fungicidas de azufre" (Código M2 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (45.3) "fungicidas de ditiocarbamato" (Código M3 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (45.4) "fungicidas de ftalimida" (Código M4 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (45.5) "fungicidas de cloronitrilo" (Código M5 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (45.6) "fungicidas de sulfamida" (Código M6 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (45.7) "fungicidas de guanidina" (Código M7 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (45.8) "fungicidas de triazina" (Código 8 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) y (45.9) "fungicidas de quinona" (Código M9 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC) ) . "Los fungicidas de cobre" son compuestos inorgánicos que contienen cobre, típicamente, en el estado de oxidación de cobre (II); los ejemplos incluyen oxicloruro de cobre, sulfato de cobre e hidróxido de cobre, que incluyen composiciones, tal como caldo bordelés (sulfato de cobre tribásico) . "Los fungicidas de azufre" son sustancias químicas inorgánicas que contienen anillos o cadenas de átomos de azufre; los ejemplos incluyen azufre elemental. "Los fungicidas de ditiocarbamato" contienen una parte molecular de dithiocarbamato; los ejemplos incluyen mancozeb, metiram, propineb, ferbam, maneb, tiram, zineb y ziram. "Los fungicidas de ftalimida " contienen una parte molecular de ftalimida; los ejemplos incluyen folpet, captán y captafol. "Los fungicidas de cloronitrilo" contienen un anillo aromático sustituido con cloro y ciano; los ejemplos incluyen clorotalonil . Los "fungicidas de sulfamida" incluyen diclofluanida y tolifluanida . Los "fungicidas de guanidina" incluyen dodina, guazatina, iminoctadina albesilato y triacetato de iminoctadina . Los "fungicidas de triazina" incluyen anilazina. Los "fungicidas de quinona" incluyen ditianona. (46) Los "fungicidas que no son los fungicidas de las clases (1) a (45)" incluyen ciertos fungicidas cuyos modos de acción podrían ser desconocidos. Estos incluyen: (46.1) "fungicidas de tiazol carboxamida" (Código U5 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (46.2) "fungicidas de fenil acetamida" (Código U6 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (46.3) "fungicidas de quinazolinona" (Código U7 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)), (46.4) "fungicidas de benzofenona" (Código U8 del Comité de acción para la resistencia a fungicidas (FRAC)) y (46.5) "fungicidas de triazolopirimidina" . Las tiazol carboxamidas incluyen etaboxam. Las fenil-acetamidas incluyen ciflufenamida y N- [ [ ( ciclopropilmetoxi ) amino] [ 6- (difluorometoxi) -2, 3-difluorofenil ] -metilen] bencenoacetamida . Las quinazolinonas incluyen proquinazid. Las benzofenonas incluyen metrafenona. Las triazolopirimidinas incluyen ametoctradina . La clase (46) (es decir, los "fungicidas que no son los fungicidas de las clases (1) a (45)") incluyen, además, betoxazina, fluxapiroxad, neo-asozin (metanoarsonato férrico) , piriofenona, pirrolnitrin, quinometionato, tebufloquin, N-[2- [4- [ [3- (4-clorofenil) -2-propin-l-il ] oxi] -3-metoxifenil] etil] -3-metil-2- [ (metilsulfonil) amino] butanamida, N-[2-[4-[ [3- (4-clorofenil) -2-propin-l-il] oxi] -3-metoxifenil] etil] -3-metil-2- [ (etilsulfonil) amino] butanamida, 2- [ [2-fluoro-5-( triflúorometil ) fenil]tio]-2-[3- ( 2-metoxifenil ) -2-tiazolidinilideno] acetonitrilo, 3- [5- (4-clorofenil) -2,3-dimetil-3-isoxazolidinil ] piridina , 4-fluorofenil 2V-[1-[[[1-(4-cianofenil)etil] sulfonil] metil ] propil ] carbamato, 5-cloro-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) -7- ( 4-metilpiperidin-l-il) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidina, N- ( 4 -cloro-2-nitrofenil) -W-etil-4-metilbencenosulfonamida, N-[ [ (ciclopropilmetoxi) amino] [6- (difluorometoxi ) -2, 3-difluorofenil] metilen] bencenoacetamida, N - [4- [4-cloro-3- (triflúorometil) fenoxi] -2, 5-dimetilfenil ] -N-etil-W-metilmetanimidamida , 1- [ ( 2-propeniltio) carbonil ] -2- ( 1-metiletil) -4- (2-metilfenil) -5-amino-lH-pirazal-3-ona, N- [9-(diclorometilen) -1,2,3, 4-tetrahidro-l, 4 -metanonaftalen-5-il] -3- (difluorometil ) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, 3- (difluorometil ) -N- [ 9- (difluorometilen) -1,2,3, 4-tetrahidro-1, 4-metanonaftalen-5-il ] -l-metil-lfl-pirazol-4-carboxamida, N- [9- (dibromometilen) -1,2,3, -tetrahidro-l, 4-metanonaftalen-5-il] -3- (difluorometil) -l-metil-lH-pirazol-4 -carboxamida , N- [ 9- (dibromometilen) -1,2,3,4-tetrahidro-l, 4 -metanonaftalen-5-il] -l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-carboxamida, N- [9- (difluorometilen) -1, 2, 3, 4 -tetrahidro-1 , 4 -metanonaftalen-5-il] -l-metil-3- ( trifluorometil ) -líí-pirazol-4-carboxamida, N- [9- (diclorometilen) -1,2,3, 4-tetrahidro-l, 4-metanonaftalen-5-il] -l-metil-3- ( trifluorometil ) -lií-pirazol-4-carboxamida y N' - [4 - [ [3- [ (4-clorofenil)metil] -1,2, 4-tiadiazol-5-il] oxi] -2, 5-dimetilfenil] - -etil- -metil-metanimidamida .
Por lo tanto, se destaca una mezcla (es decir, composición) que comprende un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A y al menos un compuesto fungicida seleccionado del grupo que consiste en las clases mencionadas anteriormente (1) a (46) . También destaca una composición que comprende la mezcla (en una cantidad eficaz como fungicida) y que además comprende al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos. Se destaca, particularmente, una mezcla (es decir, composición) que comprende un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A y al menos un compuesto fungicida seleccionado del grupo de compuestos específicos enumerados anteriormente en relación con las clases (1) a (46). También es de particular interés una composición que comprende la mezcla (en una cantidad eficaz como fungicida) y que comprende, además, al menos un tensioactivo adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
Los ejemplos de otros compuestos o agentes biológicamente activos con los cuales pueden formularse los compuestos de esta invención son insecticidas, tales como abamectina, acefato, acetamiprida, acrinatrina, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, metil azinfos, bifentrina, bifenazato, buprofezina, carbofurán, cartap, clorantraniliprol , clorfenapir, clorfluazurón, clorpirifos, metil clorpirifos, cromafenocida , clotianidina, ciantraniliprol (3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -N- [4-ciano-2-metil-6- [ (metilamino) carbonil] fenil] -líf-pirazol-5-carboxamida) , ciflumetofén, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, lambda cialotrina, cipermetrina, ciromacina, deltametrina, diafentiurón, diazinón, dieldrina, diflubenzurón, dimeflutrina, dimetoato, dinotefurano, diofenolán, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxurón, fonofós, halofenocida, hexaflumurón, hidrametilnon, imidacloprida, indoxacarb, isofenfos, lufenurona, malatión, meperflutrina, metaflumizona, metaldehido, metamidofos, metidationa, metomilo, metopreno, metoxicloro, metoxifenocida, metoflutrina, milbemicina oxima, monocrotofos, nicotina, nitenpiram, nitiacina, novalurona, noviflumurona (XDE-007), oxamilo, paratión, paratión-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidón, pirimicarb, profenofos, proflutrina, pimetrocina, pirafluprol, piretrina, piridalilo, pirifluquinazón, piriprol, piriproxifeno, rotenona, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofen, espiromesifeno (BSN 2060) , espirotetramato, sulfoxaflor, sulprofos, tebufenocide , teflubenzurón, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tetrametilflutrina, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tolfenpirad, tralometrina, triazamato, triclorfon y triflumurón; y agentes biológicos que incluyen bacterias entomopatógenas , tales como Bacillus thuringiensis subespecie aizawai, Bacillus thuringiensis, subespecie kurstaki, y las delta endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis (por ejemplo, Cellcap, MPV, MPVII); hongos entomopatogénicos, tales como el hongo muscardina verde; y virus entomopatogénicos que incluyen baculovirus, virus de la Polihedrosis Nuclear (NPV) , tales como HzNPV, AfNPV; y virus de la granulosis (GV) , tales como CpGV.
Los compuestos, y las composiciones que los contienen, de esta invención pueden aplicarse a plantas modificadas genéticamente para expresar proteínas que son tóxicas para las plagas de invertebrados (tales como las delta endotoxinas de Bacillus thuringiensis) . El efecto de los compuestos fungicidas de esta invención aplicados exógenamente podría ser sinérgico con las proteínas de las toxinas expresadas.
Las referencias generales para estos protectores agrícolas (es decir, insecticidas, fungicidas, nematocidas, acaricidas, herbicidas y agentes biológicos) incluyen The Pesticide Manual, 13.° edición, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2003 y The BioPesticide Manual, 2.° edición, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2001.
Para modalidades en donde se usan uno o más de estas diversas parejas de mezcla, la relación en peso de estas parejas de mezcla (en total) con respecto al compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A se encuentra, típicamente, entre aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 3000:1. Se destacan las relaciones en peso de entre aproximadamente 1:300 y aproximadamente 300:1 (por ejemplo, relaciones de entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 30:1). Una persona con experiencia en la técnica podrá determinar fácilmente mediante experimentación simple las cantidades biológicamente eficaces de ingredientes activos que se requieren para el espectro deseado de actividad biológica. Es evidente que incluir estos componentes adicionales podría ampliar el espectro de enfermedades controladas más allá del espectro controlado por el compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A sola.
En algunos casos, las combinaciones de un compuesto de esta invención con otros compuestos o agentes biológicamente activos (particularmente, fungicidas) (es decir, ingredientes activos) pueden producir un efecto mayor que el efecto aditivo (es decir, sinérgico) . Siempre es deseable reducir la cantidad de ingredientes activos liberados en el ambiente y, al mismo tiempo, asegurar un control eficaz de las plagas. Cuando se produce una sinergia de los ingredientes activos fungicidas en concentraciones de aplicación que dan niveles agronómicamente satisfactorios de control fúngico, estas combinaciones pueden ser ventajosas para reducir el costo de producción del cultivo y disminuir la carga ambiental.
Se destaca una combinación de un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A con al menos otro ingrediente activo fungicida. Se destaca, particularmente, una combinación en donde el otro ingrediente activo fungicida tiene un sitio de acción distinto al del compuesto de la Fórmula 1 o Fórmula 1A. En ciertos casos, una combinación con por lo menos otro ingrediente activo fungicida que tenga un espectro similar de control, pero un sitio distinto de acción, será especialmente ventajosa para el manejo de la resistencia. Por lo tanto, una composición de la presente invención puede comprender, además, una cantidad biológicamente eficaz de por lo menos otro ingrediente activo fungicida que tiene un espectro de control similar, pero un sitio de acción diferente.
Se destacan, particularmente, las composiciones que, adicionalmente al compuesto de la Fórmula 1 o Fórmula 1A, incluyen al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (1) fungicidas de alquilenbis (ditiocarbamato) ; (2) cimoxanil; (3) fungicidas de fenilamida; ( 4 ) proquinazid (6-yodo-3-propil-2-propiloxi-4 (3H) -quinazolinona) ; (5) clorotalonil ; (6) carboxamidas que actúan en el complejo II del sitio de transferencia de electrones de la cadena respiratoria mitocondrial de los hongos; (7) quinoxifeno; (8) metrafenona; (9) ciflufenamida; (10) ciprodinil; (11) compuestos de cobre; (12) fungicidas de ftalimida; (13) fosetil-aluminio; (14) fungicidas de bencimidazol ; (15) ciazofamida; (16) fluazinam; (17) iprovalicarb; (18) propamocarb; (19) validomicina; (20) fungicidas de diclorofenil dicarboximida; (21) zoxamida; (22) fluopicolida; (23) mandipropamid; (24) amidas del ácido carboxilico que actúan sobre la biosintesis de fosfolipidos y el depósito en paredes celulares; (25) dimetomorf; (26) inhibidores de la biosintesis de esteróles no DMI; (27) inhibidores de la desmetilasa en la biosintesis de esteróles; (28) fungicidas del complejo bc y sales de los compuestos de (1) a (28) .
A continuación se proporcionan las descripciones de estas clases de compuestos fungicidas.
Los inhibidores de la biosintesis de esteróles (grupo (27)) controlan los hongos al inhibir las enzimas en la ruta de biosintesis de esteróles. Los fungicidas inhibidores de demetilasa tienen un sitio de acción común dentro de la ruta de biosintesis de esteróles fúngicos, que incluye la inhibición de la demetilación en la posición 14 de lanosterol o 24-metilen dihidrolanosterol, los cuales son precursores de los esteróles en los hongos. Los compuestos que actúan en este sitio se denominan, frecuentemente, inhibidores de demetilasa, fungicidas DMI o DMI. La enzima demetilasa se conoce, a veces, con otros nombres en la literatura bioquímica, que incluyen citocromo P-450 (14DM). La enzima desmetilasa se describe, por ejemplo, en J. Biol. Chem. 1992, 267, 13175-79 y las referencias citadas en ella. Los fungicidas DMI se dividen entre varias clases químicas: azoles (que incluyen triazoles e imidazoles) , pirimidinas, piperazinas y piridinas. Los triazoles incluyen azaconazol, bromuconazol , ciproconazol , difenoconazol , diniconazol (que incluye diniconazole-M) , epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol , fluquinconazol , flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol , ipconazol, metconazol, miclobutanil, penconazol, propiconazol , protioconazol , quinconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triticonazol y uniconazol. Los imidazoles incluyen clotrimazol, econazol, imazalil, isoconazol, miconazol, oxpoconazol, procloraz y triflumizol . Las pirimidinas incluyen fenarimol, nuarimol y triarimol. Las piperazinas incluyen triforina. Las piridinas incluyen butiobato y pirifenox. Las investigaciones bioquímicas han demostrado que todos los fungicidas mencionados anteriormente son fungicidas DMI, tal como describen K. H. Kuck et al. en Modern Selective Fungicides -Properties, Applications and Mechanisms of Action, ti. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258.
Los fungicidas del complejo bci (grupo 28) tienen un modo de acción fungicida que inhibe el complejo bci en la cadena de respiración mitocondrial . A veces, el complejo ¿>cise conoce con otros nombres en la literatura bioquímica, que incluyen complejo III de la cadena de transferencia de electrones y ubihidroquinona : citocromo c oxidorreductasa . Este complejo se identifica unívocamente por el número de la comisión de enzimas EC1.10.2.2. El complejo bc\ se describe, por ejemplo, en J. Biol. Chem. 1989, 264, 14543-48; Methods Enzymol. 1986, 126, 253-71; y las referencias citadas en ella. Se sabe que los fungicidas de estrobilurina , tales como azoxistrobina, dimoxistrobina , enestroburina (SYP-Z071), fluoxastrobina, cresoxim metilo, metominostrobina, orisastrobina, picoxistrobina, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina y trifloxistrobina, tienen este modo de acción (H. Sauter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 36, 1328-1349). Otros compuestos fungicidas que inhiben el complejo bc en la cadena de respiración mitocondrial incluyen famoxadona y fenamidona.
Los alquilenobis (ditiocarbamato) s (grupo (1)) incluyen compuestos tales como mancozeb, maneb, propineb y zineb. Las fenilamidas (grupo (3) ) incluyen compuestos tales como metalaxilo, benalaxilo, furalaxilo y oxadixilo. Las carboxamidas (grupo (6)) incluyen compuestos tales como boscalid, carboxina, fenfuram, flutolanil, furametapir, mepronil, oxicarboxina, tifluzamida, pentiopirad y N-[2-(1, 3-dimetilbutil) fenil] -5-fluoro-1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida (publicación de patente del PCT núm. O 2003/010149) y son conocidos por inhibir la función mitocondrial mediante la interrupción del complejo II (succinato deshidrogenasa ) en la cadena respiratoria o de transporte de electrones. Los compuestos de cobre (grupo (11)) incluyen compuestos tales como oxicloruro de cobre, sulfato de cobre y hidróxido de cobre, que incluyen composiciones tales como caldo bordelés (sulfato de cobre tribásico). Las ftalimidas (grupo (12)) incluyen compuestos tales como folpet y captán. Los fungicidas de bencimidazol (grupo (14)) incluyen benomilo y carbendazim. Los fungicidas de diclorofenil dicarboximida (grupo (20)) incluyen clozolinato, diclozolina, iprodiona, isovalediona, miclozolina, procimidona y vinclozolina .
Los inhibidores de la biosintesis de esteróles no DMI (grupo (26) ) incluyen fungicidas de morfolina y piperidina. Se ha mostrado que las morfolinas y piperidinas son inhibidores de la biosintesis de esteróles que inhiben etapas en la ruta de biosintesis de esteróles en un punto después que las inhibiciones logradas por los inhibidores de biosintesis de esteróles DMI (grupo (27)). Las morfolinas incluyen aldimorf, dodemorf, fenpropimorf, tridemorf y trimorfamida . Las piperidinas incluyen fenpropidina .
Se destacan, particularmente, las combinaciones de compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 1A con azoxistrobina, cresoxim metilo, trifloxistrobina, piraclostrobina, picoxistrobina, dimoxistrobina, metominostrobina/fenominostrobina, carbendazim, clorotalonil, quinoxifeno, metrafenona, ciflufenamida, fenpropidina, fenpropimorf, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol , epoxiconazol , fenbuconazol, flusilazol, hexaconazol, ipconazol, metconazol, penconazol, propiconazol, proquinazid, protioconazol, tebuconazol, triticonazol , famoxadona, procloraz, pentiopirad y boscalid (nicobifeno) .
Específicamente, las mezclas preferidas (los números de los compuestos se refieren a los compuestos en las Tablas índice A-C más abajo) se seleccionan del grupo: combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con azoxistrobina, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto, 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con kresoxim-metilo, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con trifloxistrobina, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con picoxistrobina , combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10 , Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con metominostrobina/fenominostrobina, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con quinoxifen, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con metrafenona, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, ¦ Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con fenpropidina, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10 , Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con fenpropimorf, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con ciproconazol, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10 , Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con epoxiconazol , combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con flusilazol, combinaciones del Compuesto 3 , Compuesto 10 , Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con metconazol, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con propiconazol, combinaciones del Compuesto 3 , Compuesto 10 , Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, 'Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con proquinazid, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con protioconazol, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10 , Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con tebuconazol, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con triticonazol, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10 , Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, 'Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con famoxadona, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con pentiopirad, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10 , Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con 3- (difluorometil) -1-metil-W- (3 ' , 4 ' , 51 -trifluoro [1,1' -bifenil] -2-1) -lfí-pirazol-4-carboxamida, combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con 5-etil-6-octil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] pirimidin-7-amina y combinaciones del Compuesto 3, Compuesto 10, Compuesto 12, Compuesto 14, Compuesto 17, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 21, Compuesto 30, Compuesto 31, Compuesto 33, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 40, Compuesto 42, Compuesto 45, Compuesto 61, Compuesto 69, Compuesto 80, Compuesto 82, Compuesto 85, Compuesto 90, Compuesto 97, Compuesto 112, Compuesto 119, Compuesto 120, Compuesto 126, Compuesto 137, Compuesto 142, Compuesto 157, Compuesto 160 o Compuesto 179 con Initium®.
La eficacia del control de los compuestos de esta invención en patógenos específicos se demuestra más abajo en la TABLA A. Sin embargo, la protección de control de patógenos proporcionada por los compuestos no se limita a estas especies (es decir, las especies descritas en las Pruebas A-F más abajo) . Las descripciones de los compuestos se proporcionan en las Tablas índice A-C más abajo. En las tablas índice se usan las siguientes abreviaturas: Me es metilo, MeO es metoxi, EtO es etoxi, CN es ciano, NO2 es nitro y Ph es fenilo. La abreviatura "Comp. núm." significa número de compuesto, y "ej . " significa "ejemplo" y está seguido por un número que indica en cual de los ejemplos se preparó el compuesto. Los espectros de masa (MS, por sus siglas en inglés) se informan como el peso molecular del ion principal de mayor abundancia isotópica (M+l) que se forma por la adición de H+ (peso molecular de 1) en la molécula y se observan por espectrometría de masa con el uso de ionización química a presión atmosférica (AP+) .
Tabla índice A Tabla índice B **Ver en el ejemplo de síntesis los detalles sobre ¾ NMR.
Tabla índice C Tabla índice D a Los datos de XH RMN están en ppm un campo debajo de tetrametilsilano. Los acoplamientos están designados por (s) -singulete, (d) -doblete, (t) -triplete, (m) -multiplete, (dd) -doblete de doblete y (br s) -singulete amplio.
Ejemplos biológicos dE la invención Protocolo general para preparar las suspensiones de prueba para las Pruebas A-F: los compuestos de prueba se disolvieron primero en acetona en una cantidad igual a 3 % del volumen final y, después, se suspendieron a la concentración deseada (en ppm) en acetona y agua purificada (mezcla de 50/50 en volumen) que contenia 250 ppm del tensioactivo Trem® 014 (ésteres de alcohol polihídrico) . Después, las suspensiones de prueba resultantes se usaron en las Pruebas A-F. El roció en exceso de una suspensión de prueba a 200 ppm sobre las plantas de prueba fue el equivalente de una concentración de 800 g/ha. A menos que se indique de cualquier otra forma, los valores de clasificación indican que se usó una suspensión de prueba de 200 ppm. (Un asterisco junto al valor de la evaluación indica que se usó una suspensión de prueba de 40 ppm. ) Prueba A La suspensión de prueba se roclo en exceso sobre plántulas de tomate. Al día siguiente, se inocularon las plántulas con una suspensión de esporas de Botrytis cinérea (el agente causante de la botritis del tomate) , se incubaron en una atmósfera saturada a 20 °C durante 48 h y, después, se llevaron a una cámara de crecimiento a 24 °C durante 3 días, después de lo cual se realizó la evaluación visual de la enfermedad.
Prueba B La suspensión de prueba se roció en exceso sobre plántulas de tomate. Al día siguiente se inocularon las plántulas con una suspensión de esporas de Alternaría solani (el agente causante del tizón temprano del tomate) , se incubaron en una atmósfera saturada a 27 °C durante 48 h y, después, se llevaron a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 5 días. Transcurrido este periodo, se realizó la evaluación visual de la enfermedad.
Prueba C La suspensión de prueba se roció en exceso sobre plántulas de trigo. Al día siguiente se inocularon las plántulas con una suspensión de esporas de Septoria nodorum (el agente causal del tizón de la gluma de Septoria) , se incubaron en una atmósfera saturada a 24 °C durante 48 h y después se llevaron a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 6 días; transcurrido este periodo, se realizó visualmente la calificación de la enfermedad.
Prueba D La suspensión de prueba se roció en exceso sobre plántulas de trigo. Al día siguiente se inocularon las plántulas con una suspensión de esporas de Septoria tritici (el agente causante del tizón de la gluma en la hoja del trigo) , se incubaron en una atmósfera saturada a 24 °C durante 48 h y, después, se llevaron a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 19 días. Transcurrido este período, se realizó la evaluación visual de la enfermedad. Prueba El Se inocularon plántulas de trigo con una suspensión de esporas de Puccinia recóndita f. sp. tritici (el agente causante de la roya de la hoja del trigo) , se incubó en una atmósfera saturada a 20 °C durante 24 h y, después, se llevó a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 2 días. Después de 2 días, la suspensión de prueba se roció en exceso sobre las plántulas de trigo y, después, las plántulas se llevaron de nuevo a la cámara de crecimiento a 20 °C por 6 días. Al removerlas, se realizó visualmente la calificación de la enfermedad .
Prueba E2 La suspensión de prueba se roció en exceso sobre plántulas de trigo. Al dia siguiente se inocularon las plántulas con una suspensión de esporas de Puccinia reconditaí . sp. tritici (el agente causante de la roya de la hoja del trigo) , se incubaron en una atmósfera saturada a 20 °C durante 24 h y, después, se llevaron a una cámara de crecimiento a 20 °C durante 7 días. Transcurrido este periodo, se realizó la evaluación visual de la enfermedad.
Prueba F La suspensión de prueba se roció en exceso sobre plántulas de trigo. Al dia siguiente, las plántulas se inocularon con un polvo de espora de Blumeria graminis f. sp. tritici, (que se conoce, además, como Erysiphe graminis f. sp. tritici, el agente causante del oidio del trigo) y se incubaron en una cámara de crecimiento a 20 °C por 8 días y, después de ese tiempo, se realizó visualmente la evaluación de la enfermedad.
Los resultados de las Pruebas A-F se proporcionan en la Tabla A. En la tabla, una calificación de 100 indica 100 % de control de enfermedad y una calificación de 0 indica que no hay control de la enfermedad (en comparación con las plantas de control) . Un guión (-) indica que no hay resultados de la prueba. Un asterisco "*" a continuación del valor de clasificación indica que se usó una suspensión de prueba de 40 ppm.
Tabla A Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula 1, Ai-óxidos y sales de estos, 1 caracterizado porque: Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros totalmente insaturado, cada anillo contiene miembros de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de O, hasta 2 átomos de S y hasta 3 átomos de N, en donde hasta 2 miembros de anillo de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S), cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R1 es alquilo de C1-C2 halometilo, cianometilo o ciclopropilo; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de C1-C2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de Ci-C2, cianoalquilo de C2-C3, hidroxialquilo de Ci~C2, ciclopropilo, halociclopropilo, alcoxialquilo de C2-C3, alquiltio de C1-C2, alcoxi de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci~ c2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C6, cicloalquilalquilo de C4-C6, alquiltio de C1-C3, haloalquiltio de C1-C3, alquilsulfinilo de C1-C3, haloalquilsulfinilo de C1-C3, alquilsulfonilo de C1-C3, haloalquilsulfonilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, haloalcoxi de C1-C3, cicloalcoxi de C3-C6, alquilsulfoniloxi de C1-C3, haloalquilsulfoniloxi de C1-C3, alquilcarboniloxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C4, alquilamino de C1-C3, dialquilamino de C2-C4, alquilcarbonilamino de C2-C4, -CH(=0), -NHCH(=0), -SF5, -SC=N O -U-V-T; cada R3b es independientemente ciano, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilaminoalquilo de C2-C , dialquilaminoalquilo de C3-C4, alcoxi de C1-C3, alquilcarbonilo de C2-C4 o alcoxicarbonilo de C2-C4; R4 es halógeno, -0R7 o -SC=N; R5 es H o alquilo de Ci-C4; R7 es H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 cianoalquilo de C2-C6, alcoxialquilo de C2-C6, -CH(=0), -S(=0)2OM1 o -C(=W)R9; R9 es alquilo de C1-C6, alcoxialquilo de C2-C6, alquilaminoalquilo de C2-C6, dialquilaminoalquilo de C3-C6, alquiltioalquilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6 o alquiltio de C1-C6; cada U es independientemente O, S(=0)n, N(R10) o un enlace directo; cada V es independientemente alquileno de C1-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6 o cicloalquenileno de C3-C6, en donde hasta 3 átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0), cada uno está sustituido, opcionalmente, con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci~ C6, alcoxi de Ci-C6 y haloalcoxi de Ci-C6; cada T es independientemente ciano, N (Rlla) (Rllb) , OR12 o S(=0)nR12; cada R10 es independientemente H, alquilo de Ci-Cg, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C -C8, cicloalcoxicarbonilo de Cj-Ce, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; cada Rlla y Rllb es independientemente H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2- e, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-Ca, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, ( cicloalquiltio ) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; o un par de Rlla y Rllb se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, el anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R13; cada R es independientemente H, alquilo de Ci-Cg, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de 02-?6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3- C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2- Ce, (alquiltio) carbonilo de C2-Cg, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, ( cicloalquiltio ) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; cada R13 es independientemente halógeno, alquilo de i-Ce, haloalquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-C6; W es 0 o S; M1 es K, Na o Li; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; siempre que cuando Q2 es un anillo fenilo que no está sustituido con R3a en cualquier posición orto, entonces Q1 está sustituido por al menos un R3a en una posición orto.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R1 es alquilo de Ci-C2, -CH2F, -CH2C1 o ciclopropilo; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, alquenilo de C2-C4, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxialquilo de C2-C3, alcoxi de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci-C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, alquilo de Ci~C2, haloalquilo de Ci-C2, ciclopropilo, alcoxi de Ci-C2, alquiltio de Ci-C2, alquilcarbonilo de C2-C3 o -U-V-T; cada R3b es independientemente ciano, alquilo de Ci-0.2 ciclopropilo o alcoxialquilo de C2-C3; R4 es Br, Cl, F, -0R7 o -SC=N; R5 es H o metilo; R7 es H, alquilo de Ci~C2r alquenilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C3, ciclopropilo, cianoalquilo de C2-C3, alcoxialquilo de C2-C6, -S(=0)2O 1 o -C(=W)R9; R9 es metilo o metoxi; cada U es independientemente 0, N(R10) o un enlace directo; cada R es independientemente H o metilo; cada V es independientemente alquileno de C1-C3, en donde hasta 1 átomo de carbono se selecciona de C(=0) ; cada T es independientemente N(Rlla) (Rll ) o OR12; cada Rll y Rllb es independientemente H o metilo; cada R12 es independientemente H, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de C1-C6; es 0; y M1 es Na o K.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: Q2 es un anillo fenilo sustituido ' con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo de pirazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R1 es metilo, -CH2F o -CH2C1; R2 es halógeno, ciano, alquilo de C1-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxi de C1-C2 o haloalcoxi de C1-C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo, ciclopropilo, metoxi, metiltio, metilcarbonilo o -U-V-T; cada R31? es metilo; R4 es Br, Cl,' F o -0R7; R7 es H, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, S (=0) 2OM1 o -C (=W) Recada U es independientemente 0, NH o un enlace directo; cada V es alquileno de C1-C3; y cada R12 es independientemente H, metilo o halometilo .
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: Q2 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; R1 es metilo; R2 es halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi; R4 es -0R7; R5 es H; R7 es H, metilo o -C(=W)R9; y R9 es metilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: R2 es Br, Cl, metilo o metoxi; cada R3a es independientemente halógeno, ciano o metoxi; y R7 es H.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: R2 es metilo; cada R3a es independientemente Br, Cl, F, ciano o metoxi; y uno de Q1 o Q2 está sustituido con 2 a 3 sustituyentes y el otro Q1 o Q2 está sustituido con 1 a 2 sustituyentes.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo: a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- ( 2-cloro-6-fluorofenil ) - 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol; ( S) -a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2-cloro-6- fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol; [aR) -a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2-cloro-6- fluorofenil) -1, 3-dimetil-lfí-pirazol-4 -metanol ; a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-fluorofenil) -1, 3- dimetil-l.fí-pirazol-4-metanol ; (aS) -a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2,6- difluorofenil)-!, 3-dimetil-líí-pirazol-4 -metanol ; (oR) - - (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-fluorofenil ) - 1 , 3-dimetil-líí-pirazol-4-metanol ; a, 5-bis (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lJí-pirazol-4-metanol; 5- ( 2 -bromofenil ) -a-(2-cloro-4-fluorofenil)-l,3-dimetil-lií-pirazol-4-metanol ; a- ( 2-cloro-4-fluorofenil ) -5- (2, 6-diclorofenil ) -1,3-dimetil-lH-pirazol-4 -metanol ; OÍ- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-5- (2,4,6-trifluorofenil) -lH-pirazol-4-metanol ; a- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- (2, 6-diclorofenil ) -1,3-dimetil-ltf-pirazol-4-metanol ; OÍ- (2-bromo-4-fluorofenil) -5- ( 2-cloro-fluorofenil ) - 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol; 3-bromo-5- (2-cloro-4-fluorofenil) -a- (2, -difluorofenil ) -1-metil-lH-pirazol- -metanol ; 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -a- (2, 4-difluorofenil ) -1, 3 dimetil-líí-pirazol-4 -metanol ; 5- (2, 4-diclorofenil) -a- (2, 4-difluorofenil ) -1,3-dimetil-lH-pirazol-4 -metanol ; 5- (2-cloro-6-fluorofenil) -a- (2, 4-difluorofenil ) -1, 3 dimetil-lH-pirazol-4 -metanol ; a- (2, 4-difluorofenil ) -5- (2, 6-diclorofenil ) -1,3-dimetil-lH-pirazol-4 -metanol ; 4 - [4- [ (2, -difluorofenil) hidroximetil ] -1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il] -3, 5-difluorobenzonitrilo; 5- (2-cloro-6-fluorofenil) -a- (2, -diclorofenil ) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4 -metanol ; 5- ( 2-cloro-6-fluorofenil) - - (2, 6-diclorofenil ) -1,3-dimetil-lH-pirazol-4-metanol ; 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-a- (2,4,6-trifluorofenil ) -lH-pirazol-4-metanol ; 5- ( 2-bromo-4-fluorofenil ) -1, 3-dimetil- - (2, 4, 6-trifluorofenil ) -??-pirazol-4-metanol ; 5- (2-cloro-6-fluorofenil) -a- (2-cloro-4-metoxifenil) 1 , 3-dimetil-l.fí-pirazol-4 -metanol ; 3-bromo-a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-difluorofenil ) -l-metil-lfí-pirazol-4-metanol ; 3-cloro-a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-difluorofenil ) -1-metil-líí-pirazol-4-metanol ; a- (2-cloro-4-fluorofenil) -5- (2, 6-difluorofenil ) -3-metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-metanol ; a- ( 2-cloro-4-fluorofenil ) -5- ( 2-cloro-6-fluorofenil ) 3-metoxi-l-meti1-1H-pirazol-4-metanol ; 5- (2, 6-difluorofenil ) -a- ( 4-fluoro-2-metilfenil ) -3-metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-metanol ; a- (2-cloro-4-metoxifenil) -5- (2, 6-difluorofenil ) -3-metoxi-l-metil-lJí-pirazol-4-metanol ; 5- (2, 6-difluorofenil ) -3-metoxi-a- (4-metoxi-2-metilfenil ) -l-metil-lH-pirazol-4-metanol ; 5- (2-cloro-6-fluorofenil) -a- (2-cloro-4-metoxifenil) - 3-metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-metanol; 3-cloro-5- (2, 6-difluorofenil ) -OÍ- (4-metoxi-2- metilfenil ) -l-metil-lH-pirazol-4-metanol ; 3-cloro-5- (2, 6-difluorofenil ) -a- (2-fluoro-4- metoxifenil ) -l-metil-lfl-pirazol-4-metanol ; 3-cloro- - ( 2-cloro-4 -metoxifenil ) -5- (2, 6- difluorofenil ) -l-metil-lH-pirazol-4-metanol ; y 3-bromo-5- (2, ß-difluorofenil ) -a- (4-metoxi-2- metilfenil ) -l-metil-lH-pirazol-4-metanol .
8. Una composición fungicida caracterizada porque comprende (a) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y (b) por lo menos otro fungicida.
9. Una composición fungicida caracterizada porque comprende (a) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y (b) por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
10. Un método para controlar las enfermedades de las plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas, caracterizado porque comprende aplicar a la planta o a una porción de esta, o a la semilla de la planta, una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
11. Un compuesto seleccionado de la Fórmula 1A, N-óxidos y sales de estos, 1A caracterizado porque: Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros totalmente insaturado, cada anillo contiene miembros de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 átomos de O, hasta 2 átomos de S y hasta 3 átomos de N, en donde hasta 2 miembros de anillo de carbono se seleccionan independientemente de C(=0) y C(=S), cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; X es O, S(0)m, N(R5) o C(=0) ; R1 es alquilo de Ci-C2, halometilo, cianometilo o ciclopropilo; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C2, cianoalquilo de C2-C3, hidroxialquilo de Ci~C2, ciclopropilo, halociclopropilo, alcoxialquilo.de C2-C3, alquiltio de Ci~C2, alcoxi de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci~ C2 cada R3a es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcicloalquilo de C4-C6, cicloalquilalquilo de C4-C6, alquiltio de C1-C3, haloalquiltio de Ci~C3, alquilsulfinilo de C1-C3, haloalquilsulfinilo de C1-C3, alquilsulfonilo de C1-C3, haloalquilsulfonilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, haloalcoxi de C1-C3, cicloalcoxi de C3-C6, alquilsulfoniloxi de C1-C3, haloalquilsulfoniloxi de C1-C3, alquilcarboniloxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C4, alquilamino de C1-C3, dialquilamino de C2-C4, alquilcarbonilamino de C2-C4, -CH(=0), -NHCH(=0), -SF5, -SC=N o -U-V-T; cada R3b es, independientemente, ciano, alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilaminoalquilo de C2-C4, dialquilaminoalquilo de C3-C4, alcoxi de C1-C3, alquilcarbonilo de C2-C4 o alcoxicarbonilo de C2-C4; R6 es H, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci~ Cs, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxialquilo de C2-C6, cianoalquilo de C2-C6, NH2, -CH(=0), -0R7, -03(=0)2?\ -S(=0)nR8 o -C(= )R9; R7 es alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, cianoalquilo de C2-C6, alcoxialquilo de C2- C6, -CH(=0) , -S (=0)201^ o -C(=W)R9; R8 es alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; R9 es alquilo de Ci-C6, alcoxialquilo de C2-C6, alquilaminoalquilo de C2-C6, dialquilaminoalquilo de C3- C6,. alquiltioalquilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6 o alquiltio de Ci-C6; cada U es independientemente 0, S(=0)n, N(R10) o un enlace directo; cada V es independientemente alquileno de C1-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6 o cicloalquenileno de C3-C6, en donde hasta 3 átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=0), cada uno está sustituido opcionalmente con hasta 5 sust ituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci- e, alcoxi de C1-C6 y haloalcoxi de Ci~Ce; cada T es independientemente ciano, N (Rlla) (Rllb) , OR12 o S(=0)nR12; cada R10 es independientemente H, alquilo de Ci~Ce, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de 2- e, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C^-Cs, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-Cs; cada Rlla y es independientemente H, alquilo de Ci~ Cs, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, (cicloalquiltio) carbonilo de cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C4-C8; o un par de R a y R se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico de 3 a 6 miembros, el anillo está sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R13; cada R12 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, (alquiltio) carbonilo de C2-C6, alcoxi (tiocarbonilo) de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de 04-08, (cicloalquiltio) carbonilo de C4-C8 o cicloalcoxi (tiocarbonilo) de C^-Cg; cada R13 es independientemente halógeno, alquilo de Ci~ C6, haloalquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-C6; W es 0 o S; M1 es K, Na o Li; m es 0, 1 o 2 ; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; siempre que: (a) cuando Q2 es un anillo fenilo que no está sustituido con R3a en cualquier posición orto, entonces Q1 está sustituido por al menos un R3a en una posición orto; y (b) el compuesto es distinto a 1- [2- [4- (2, 4- diclorobenzoil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-5- il] fenil] etanona .
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado poque: Q1 es un anillo de fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; X es 0, S, N (R6) o C (=0) ; R1es alquilo de Ci-C2, -CH2F, -CH2C1 o ciclopropilo; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, alquenilo de C2-C4, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxialquilo de C2-C3, alcoxi de C1-C2 o haloalcoxi de Ci~C2; cada R3a es, independientemente, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C2, haloalquilo de C1-C2, ciclopropilo, alcoxi de Ci-C2, alquiltio de Ci-C2, alquilcarbonilo de C2-C3 o -U-V-T; cada R3b es independientemente ciano, alquilo de Ci-C2, ciclopropilo o alcoxialquilo de C2-C3; R6 es H, hidroxi, -CH(=0), alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, alcoxialquilo de C2-C3, -0R7, -S(=0)20M1, -S(=0)nR8 o -C(=W)R9; R7 es H, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C3, ciclopropilo, cianoalquilo de C2-C3, alcoxialquilo de C2-C6, -S(=0)2OM1 o -C(=W)R9; R8 es metilo; R9 es metilo o metoxi; cada U es independientemente O, N(R10) o un enlace directo; cada R10 es independientemente H o metilo; cada V es independientemente alquileno de C1-C3, en donde hasta 1 átomo de carbono se selecciona de C(=0) ; cada T es independientemente N(Rlla) (RUb) o OR12; cada Rlla y Rllb es independientemente H o metilo; cada R12 es independientemente H, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de Ci-C6; W es 0; y M1 es Na o K.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: Q2 es un anillo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a o un anillo de pirazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a en miembros del anillo de átomos de carbono y R3b en miembros del anillo de átomos de nitrógeno; R1 es metilo, -CH2F o -CH2C1; R2 es halógeno, ciano, alquilo de C1-C2, halometilo, cianometilo, hidroximetilo, alcoxi de Ci-C2 o haloalcoxi de Ci-C2; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo, ciclopropilo, metoxi, metiltio, metilcarbonilo o -U-V-T; cada R3b es metilo; R6 es H, metilo, halometilo o -OR7; R7 es H, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, SfO O 1 o -C(=W)R9; cada U es independientemente O, NH o un enlace directo; cada V es alquileno de Ci-C3; y cada R12 es independientemente H, metilo o halometilo.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Q2 es un anillo de feni.lo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3a; R1 es metilo; R2 es halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi; cada R3a es independientemente halógeno, ciano, metilo, halometilo o metoxi; R7 es H, metilo o -C(=W)R9; y R9 es metilo.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: X es 0, S, NH o C (=0) ; R2 es Br, Cl, metilo o metoxi; y cada R3a es independientemente halógeno, ciano o metoxi .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: R2 es metilo; cada R3a es independientemente Br, Cl, F, ciano o metoxi; y uno de Q1 o Q2 está sustituido con 2 a 3 sustituyentes y el otro Q1 o Q2 está sustituido con 1 a 2 sustituyentes.
1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se selecciona del grupo : 5- (2-cloro-4-metoxifenil) -4- (2, 4-difluorofenoxi) -1, 3- dimetil-lH-pirazol ; 4- ( 2-cloro-4-fluorofenoxi ) -5- (2-cloro-4- metoxifenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol ; 3-cloro-4- [4- (2-cloro-4-fluorofenoxi ) -1, 3-dimetil- lH-pirazol-5-il ] enzonitrilo; 4- [ [5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1 , 3-dimetil-ltf- pirazol-4-il] amino] -3, 5-difluorobenzonitrilo; N, 5-bis (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol- 4-amina ; 3-cloro-4- [ [5- (2-cloro-4-fluorofenil) -1, 3-dimetil- lH-pirazol-4-il]oxi] benzonitrilo; 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- ( 2 , -diclorofenil ) -1,3- dimetil-líí-pirazol-4-amina ; 5- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- ( 4 -cloro-2-fluorofenil ) - 1 , 3-dimetil-lJí-pirazol-4 -amina; 4- (2-cloro-4-fluorobenzoil ) -5- (2, -difluorofenil ) -1- metil-lií-pirazol-3-carbonitrilo; N- ( 2-bromo-4-fluorofenil ) -5- (2-cloro-4-fluorofenil) - 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4 -amina ; N- (2, 4-diclorofenil ) -5- (2, -difluorofenil) -1, 3-dimetil- lH-pirazol-4-amina; y [5- (2, 4-diclorofenil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4- il] (2 , 4-difluorofenil ) metanona .
18. Una composición fungicida caracterizada porque comprende (a) un compuesto de conformidad con la reivindicación 11; y (b) por lo menos otro fungicida.
19. Una composición fungicida caracterizada porque comprende (a) un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, y (b) por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
20. Un método para controlar las enfermedades de las plantas causadas por patógenos fúngicos de las plantas; caracterizado porque comprende aplicar a la planta o a una porción de esta, o a la semilla de la planta, una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 11.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR075713A1 (es) 2009-03-03 2011-04-20 Du Pont Pirazoles fungicidas
TWI504350B (zh) 2010-09-01 2015-10-21 Du Pont 殺真菌吡唑及其混合物
TWI568721B (zh) 2012-02-01 2017-02-01 杜邦股份有限公司 殺真菌之吡唑混合物
US20140235689A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-21 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
ES2661012T3 (es) 2013-03-28 2018-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto heterocíclico
TWI652012B (zh) * 2013-05-20 2019-03-01 杜邦股份有限公司 殺真菌吡唑的固態形式
WO2015026646A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
UA114458C2 (uk) 2013-12-05 2017-06-12 Куреха Корпорейшн Сільськогосподарський або садівничий хімікат, спосіб боротьби із захворюваннями рослин і продукт для боротьби із захворюваннями рослин
US9750254B2 (en) * 2013-12-05 2017-09-05 Kureha Corporation Agricultural or horticultural chemical, method of controlling plant diseases, and product for controlling plant diseases
WO2015089800A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Eli Lilly And Company Fluorophenyl pyrazol compounds
US20170037014A1 (en) * 2014-05-06 2017-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
WO2016012424A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fungicidal pyrazole derivatives
CA2978066A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
WO2016201662A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Eli Lilly And Company Fluoropyridyl pyrazol compounds
EP3412658A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-12 Solvay Sa Processes for the manufacture of sulfur-substitued pyrazole derivatives
HUE062047T2 (hu) * 2019-10-18 2023-09-28 Fmc Corp Eljárás 5-bróm-2-(3-klór-piridin-2-il)-2H-pirazol-3-karbonsav elõállítására
EP4045487A1 (en) * 2019-10-18 2022-08-24 Fmc Corporation Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891855A (en) 1954-08-16 1959-06-23 Geigy Ag J R Compositions and methods for influencing the growth of plants
US3235361A (en) 1962-10-29 1966-02-15 Du Pont Method for the control of undesirable vegetation
US3060084A (en) 1961-06-09 1962-10-23 Du Pont Improved homogeneous, readily dispersed, pesticidal concentrate
US3299566A (en) 1964-06-01 1967-01-24 Olin Mathieson Water soluble film containing agricultural chemicals
US3309192A (en) 1964-12-02 1967-03-14 Du Pont Method of controlling seedling weed grasses
US4144050A (en) 1969-02-05 1979-03-13 Hoechst Aktiengesellschaft Micro granules for pesticides and process for their manufacture
US3920442A (en) 1972-09-18 1975-11-18 Du Pont Water-dispersible pesticide aggregates
JPS5527916B2 (es) * 1973-02-05 1980-07-24
JPS6015633B2 (ja) * 1974-11-06 1985-04-20 パーク・デービス・アンド・コンパニー 新規なジアゼピン化合物の製法
US4172714A (en) 1976-12-20 1979-10-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dry compactible, swellable herbicidal compositions and pellets produced therefrom
DE3246493A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von wasserdispergierbaren granulaten
AU559935B2 (en) * 1983-02-04 1987-03-26 Warner-Lambert Company Imidazolyl-pyrazolyl methanone derivatives
JPS6253970A (ja) * 1985-09-03 1987-03-09 Nippon Nohyaku Co Ltd ピラゾ−ル誘導体及びその製法
US5180587A (en) 1988-06-28 1993-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tablet formulations of pesticides
DK0777964T3 (da) 1989-08-30 2002-03-11 Kynoch Agrochemicals Proprieta Fremgangsmåde til fremstilling af et doseringssystem
JPH03141276A (ja) * 1989-10-24 1991-06-17 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5372989A (en) 1990-03-12 1994-12-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Water-dispersible or water-soluble pesticide grandules from heat-activated binders
JPH04356480A (ja) * 1990-05-28 1992-12-10 Sumitomo Chem Co Ltd ピラゾール誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
US5189040A (en) * 1990-05-28 1993-02-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrazole derivatives, method for producing the same and agricultural and/or horticultural fungicides containing the same as active ingredient
DE69122201T2 (de) 1990-10-11 1997-02-06 Sumitomo Chemical Co Pestizide Zusammensetzung
JPH0532662A (ja) * 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH0551304A (ja) 1991-06-10 1993-03-02 Nippon Bayeragrochem Kk 除草剤組成物
JPH05279339A (ja) * 1992-01-22 1993-10-26 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
EP0822187A4 (en) * 1995-02-07 1998-05-13 Nissan Chemical Ind Ltd PYRAZOLE DERIVATIVES AS HERBICIDES
JP2865599B2 (ja) 1995-10-09 1999-03-08 株式会社横井製作所 埋設物の探査方法
DE10136065A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylcarboxanilide
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
MX2008015648A (es) 2006-06-21 2009-01-09 Du Pont Pirazinonas como inhibidores de proliferacion celular.
GB0713479D0 (en) * 2007-07-11 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
PE20091953A1 (es) * 2008-05-08 2010-01-09 Du Pont Azoles sustituidos como fungicidas
AR075713A1 (es) 2009-03-03 2011-04-20 Du Pont Pirazoles fungicidas
WO2012023143A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
TWI504350B (zh) 2010-09-01 2015-10-21 Du Pont 殺真菌吡唑及其混合物

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