BG99599A - Hydroximic acid derivatives - Google Patents

Hydroximic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
BG99599A
BG99599A BG99599A BG9959995A BG99599A BG 99599 A BG99599 A BG 99599A BG 99599 A BG99599 A BG 99599A BG 9959995 A BG9959995 A BG 9959995A BG 99599 A BG99599 A BG 99599A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dioxo
ethyl
lower alkyl
imidazolidinyl
trimethyl
Prior art date
Application number
BG99599A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62653B1 (bg
Inventor
Mickael J Broadhurst
Paul A Brown
William H Johnson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9408183A external-priority patent/GB9408183D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BG99599A publication Critical patent/BG99599A/bg
Publication of BG62653B1 publication Critical patent/BG62653B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Изобретението се отнася до производни на хидроксамовата киселина. Производните на хидроксамовата киселина съгласно настоящето изобретение са съединения с обща формула в която
(I) е циклопропил, циклобутил, циклопинтил или циклохексил;
Rg е наситен 5-до 8-членен моноцикличен или кондензиран Мхетероцикличен пръстен, който е свързан чрез азотния атом, и който ако е моноцикличен, съответно съдържа θ» S,SO или S02 в пръстена и/или е подходящо субституиран при един или повече от
С атомите с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, окоо,оксо-кетал, амино, моно(нисш алиил)амино, ди(нисш алкил)амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, нисш алкоксиметил, карбамоил, моно(нисш алкил)-карбамоил, ди(нисш алкил)карбамоил или хидрокси имино;
R3 е 5- или 6-членен Ц-съдържащ хетероцикличен пръстен,който е (а)свързан чрез адотен атом,(б)съответно съдържа 0 и/или S,
SO или S02 допълнително д пръстена, (сО е субституиран с оксо при един или два С атома в съседство със свързващия Ь1 атом, и (д) и подходящо е кондензиран с бензол или е субституиран при един или повече от другите С атоми с нисш алкил или оксо, и/или при всеки допълнителен N атоми/и е заместен с нисш алкил или арил;
r4 е водород, нисш алкил, арил, аралкил или защитна група;
m el или 2; и п е от 1 до 4;
и техни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула I притежават значителни фармакологични свойства. По-специално те са колагеназни инхибитори и магат да се използват за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания като ревматоиден артрит и остеоартрит или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултипна склероза.
Лредмат на настоящето изобретение са съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли рер се, както и за използване като терапевтично активни субстанции; метод за получаването на посочените съединения и соли; междинни продукти, използвани в този метод; лекарствени форми, съдържащи посочените съединения и соли, и приготвянето на тези лекарствени средства; използването н на тези съединения и соли за лечение или профилактика на заболявания или за подобряване на здравословното състояние, по-специално за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори или атеросклероза, или за приготвяне на лекарствени средства за лечение на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултипна склероза.
Използваният в описанието термин “нисш алкил” самостоятелно или в комбинация означава алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща максимално шест въглеродни атома, такава като метил, етил, η-пропил, изопропил, ц-бутил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, n-пентил, п-хексил, и подобни. Терминът нисш алкокси самостоятелно или в комбинация означава алкокси група с права или разклонена верига,съдържаща най-много 6 въглеродни атома, като метокси,етокси, η -пропокси,изопропокси, η-бутокси,трет-бутокси, и други подобни. Терминът ”арил” означава фенил, който е позходящо субституиран, например с нисш алкил, нисш алкокси и/или халоген (флуор, хлор, бром или йод),като р-толил, р-метоксифенил,р-хлорофенил и други.Терминът аралкил както тук е дефиниран означава нисша алкилна група, в който един или повече водородни атоми са заместени с арилна група, както е дефинирана тук, такава като бензил и други. Кетализирана оксо група може да бъде напримерр етилендиокси.
Защитната група обозначена с R^ може да бъде всяка подходяща обичайна защитна група, например както е известно от пептидната химия такива са бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил,ацетил и други подобни.
Примери за моноциклични N-хетероциклични пръстеиии означени чрез Rg са 1-пиролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 4-арилт1т пиперазинил, хексахидро-1-пиридазинил, морфолино, тетрахидро-1,4тиазин-4-ил, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил 1 оксид, тетрахидро-1,4тиазин-4-ил 1,1-диоксид, тиазолидин-3-ил, хексахидроазепино и октахидроазоцино, които могат да бъдат субституирани по известен начин, например 2-(метилкарбамоил)-1-ниролидинил, 2-(хидроксиметил)-1-пиролидинил, 4-хидроксипиперидино, 2-(метилкарбамоил) пиперидино, 4-хидроксииминопиперидино, 4-метоксипиперидино, 4-метил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пиперазинил, 1,4-диокса-8-азаспиро ^4,5^декан-8-ил, хексахидро-3- (метилкарбамоил) -2-пиридазинил, хексахидро-1-(бензилоксикарбонил)-2-пиридазинил, 5,5-диметил-4метилкарбамоил-тиазолидин-3-ил и 5,5-диметил-4-пропилкарбамоилтиазолидин-3-ил.
Примери за кондензирани N-хетероциклични пръстени, означени чред Rg са 5-азабицикло[ 2.1.1] хексан, 3-азабицикло[ 3.1.1] хептан, 7-азабицикло[ 2.2.1] хептан, 3-азабицикло( 3.2.1]октан, 2-азабицикло [3.2.2] нонан и 3-азабицикло[ 3.2.2] нонан.
Примери за N-хетероциклични пръстени,обозначени с са тези с формула:
в които R^ и Rgca водород или заедно представляват допълнителна връзка, или остатък от кондензиран бензолов пръстен;
Ну е водород, нисш алкил или арил; и
X е -CO-, -CHg-, -СН(нисш алкил)-, -С(нисш алкил)g-, NH, ,>4нисш алкил)- или -0-; или когато Ry е нисш алкил, a X е КЦнисш алкил)-, нисшите алкилни групи могат да бъдат свързани, за да образуват 5-, 6- или 7-членен пръстен;
Ηθ е водород, нисш алкил или арил;
й9 и R<jo всяко представлява водород или нисш алкил;
У е -0-, NH- или -ГКнисш алкил)-; и ζ θ з, so илй SO£·
Примери за такива пръстени са 2-оксо-1-пиролидинил, 2,5диоксо-1-пиролидино, фталимидо, 1,2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4триазолидин-4-ил, З-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 2-метил-З,5-диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил, З-метил-2,4,5-триоксо-1-имидазолидинил, 2,5-диоксоЗ-фенил-1-имидазолидинил, 2,6-диоксопиперидино, 5,5-диметил-2,4диоксо-3-оксазолидинил и хексахидро-1,3-диоксопиразоло 1,2-а 1,2,4 триазол-2-ил.
Предпочитави групи в съединенията с формула I са тези, в които r2 представлява 1-пиролидинил, пиперидино, 4-арил-1-пиперазино, морфолино, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрахидро-1,4-тиави зин-4-ил 1,1-диоксид, тиазолидин-3-ил, хексахидроазепино или октахидроазоцино, подходящо субституирани при един или повече от
С атомите с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, кетали-оксо или м моно( нисш алкил)-карбамоил, по-специално пиперидино, който е съответно заместен с групи като хидрокси, особено 4-хидроксипипе ридино, или 3-азабицикло 3.2.2 нонан. Също предпочитани са съединения с формула I, в които представлява група с формула (б), (с), особено група ,в която е нисш алкил и X е -С(нисш алкил)2~, за предпочитане 3.4.4-тримеяил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, или ( Ю. За предпочитане m и п са 1.
Най-предпочитани съединения
1-£3-циклопропил-2( или с формула I са:
3)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил} пропионил} пиперидин.
1-[3-циклопропил-2- или -(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4
-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил} пропионил] -4-пиперидинол
3-[З-циклопропил-2(r)4[1(r) или s)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил Зпропионил 3-3-азабицикло [3.2.2 ]нонан,
1-(З-циклобутил-2(R )¾[1(R или s)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил Зпропионил «
1-[3-циклобутил-24(и)-[1(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етилЗпропионил]-4-пиперидинол,
3-[З-циклобутил-2(R) - [ 1 (R илиБ)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етилЗпропионил]-3-азабицикло [3.2.2]нонан, l-[3~4HOoneHTWi-2(R)-[l(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етилЗпропионил3-4-пиперидинол
3- [3-циклопентил-2(и)-[1(к или S)~(хидроксикарбамил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етилЗпропионил 3-3-азабицикло [3.2.2]нонан, и
1-[3-циклопентил-2(к)-[1(Д или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил Зпропионил Зпиперидин.
Други предпочитани съединеия с формула I,описани тук, са: 1-[3-циклохексил-2(К)-[1(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил Зпропионил Зпиперидин,
4- [3-циклопентил-2(1)-[1(К или S)-(хидроксикарбамоил)-2-43,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил 3 пропионил]тетрахидро-
1.4- тиазин,
4-[3-циклопентил-2(К)-[1*(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил3пропионилЗтетрахидро-
1.4- тиазин -диоксид,
4-[З-циклобутил-2(R)-(l(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил 3 пропионил 3 тетрахидро-
1.4- тиазин,
- 7-,4-[3-циклохексил-2(Ю-[ 1(R или s)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро-
1,4-тиазин,
3- [3-циклопентил-2(К)-[1(н или S) -(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-5,5-диметилII-пропил-4(R) -тиазолидинкарбоксамид,
4- [3-циклопентил-2(К)-[1(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]морфолин,
3— Е3-циклопентил-2-(Н)-[1(н или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-Ь1Т5,5триметил-4(R) -тиазолидинкарбоксамид,
4- L3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,в-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4-фенилпипер разин,
4-13-циклобутил-2(К)-[16н или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]морфолин,
1-1 3-циклобутил-2(R)-[1(R или 3)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил] пропионил] пиролидин,
3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил] пропионил] -1,4-диокса8-азаспиро[4,5]декан,
1-(3-циклобутил-2(R)-[1(R или S) -(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етилJ пропионил]-4-метоксипиперидин,
1-[3-циклобутил-2(д)-[[1(11 или s)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]октахидроазоцин,
3-циклобутил-2(к)-[1(д или s) -(хидроксикаарбамоил)-2-(5,6^ диметил-έ;4-диоксо-З-оксазолидинил)етил Зпропионил Зпиперидин,
1-[3-циклобутил-2(И)*[1(и или S) -(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил пропионил хексахидроазепин,
1-[З-циклобутил-2(R)-2(В»(хексахидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] ^1,2,41триазол-2-ил)-1(R или S)-(хидроксикарбамоил)етил пропион нил пиперидин, и
1-ίЗ-циклобутил-2(R)-(i(R или S) -(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил пронионил пиперидин.
Съединенията с формула I могат да образуават фармацевтично приемливи соли с основи като хидроксиди на алкални метали (натриев хидроксид и калиев хидроксид), хидроксиди на алкалоземни метали (калциев хидроксид и магнезиев хидроксид), амониев хидроксид и подобни. Съединенията с формула I, които имат основен характер образуват фармацевтично приемливи соли с киселини. Като такива могат да се използват не само соли с неорганиични киселини като хидрохалогенни киселини (хидрохлорна киселина и хидробромна кисел лина), сярна киселина, азотна, фосфорна киселина и др, но също и соли с органични киселини като оцетна, винена, янтарна,фумалова, малеинова, ябълчена, салицилова, лимонена, метансулфонова, р-толуенсулфонова киселина, и други.
Съединенията с формула I съдържат поне два асиметрични въглеродни атома и съответно могат да съществуват като оптично активни енентиомери, като диастереоизомери или като рацемати. Настоящето изобретение касае всички тези форми.
Съгласно методът, описан в настоящето изобретение,съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се получат чрез а) реакция на киселина с обща формула (Π)
- 9 R1
в която Ri»R2*R3’m и п имат значенията, дадени по-рано, със съединение с обща формула h2n-oz (III) в която z е водород, три(нисш алкил)силил или дифенил(нисш алкил) силил, и в която отцепващата всяка дифенил(нисш алкил)силилна група присъства в реакционния продукт, или
б) чрез каталитично хидрогениране на съединеие с обща формула
(IV) имат дадените по-рано значения, и в която Ri» 12,R3j>
Вг е бензил, и по желание полученото съединение с формула I се превръща във фармацевтично приемлива сол
Реакцията на киселината с формула II със съединение с фармула
Ш съгласно параграф а) на метовда може да се проведе по известен начин. Например киселина с формула II може да реагира със съединение с формула III в инертен органичен разтворител като дихлоромет тан, диметилформамид или подобни при използване на 1-хидроксибен- 10 зотриазол в присъствие на кондензиращ агент като 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид при около 0°С до около стайна температура. Алтернативно киселина с формула II моке да бъде превърната в съответния киселинен хлорид (например като се използва оксалил хлорид) и след това киселинният хлорид може да реагира със съединение с формула III. Предпочитани съединения с формула III са тези, в коитое трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил. Когато се използват съединения с формума III, в воито Z е три(нисш алкил)силил, тази група се отцепва по време на реакция»· и обработването и директно се получава съединение с формула 1.0т друга страна, когато се използва съединение с фермула III, в което
Ζ е дифенил(нисш алкир)силил, тази група остава в реакционния продукт и трябва след товаа да се отцепи, чрез известен метод, например чрез флуоридни йони.
Каталитичното хидрогениране на съединение с формула IVV според вариант (б) на метода може да се проведе по известен начин,наприм мер в инертен органичен разтворител като се използва водород в присъствие на благороден метален катализатор. Подходящи инертни органични разтворители са нисши алканоли като метанол,етанол и др. Що се отнася до катализатора, той може да бъде платинов, паладиев или родиев иатализатор,който може да бъде поставен на подходящ носител.Предпочитан катализатор е паладий/въглерод.Температурата и налягането не са критични,обаче по-удобно е хидрогенирането за предпочитане да се провежда прг стайна температура и атмосферно налягане.
Съединенията с формула I могат да бъдат превърнати във фармацевтично приемливи соли чрез обработване с основи и основни съединения с формула I могат да бъдат превърнати във фармацевтично при емливи соли чрез обработване с киселини. Това обработване се про
- 11 вежда по известни методи.
Киселините с формула II ,които се използват като изходен материал във вариант (а) на метода за получаване са нови съединения и също представляват предмет на настоящето изобретение.
Киселините с формула II могат да бъдат получени, както е описано в следващата реакционна схема, в която R 1JtR2 »кз* m и η имат значенията, дадени по-рано, Вж е бензил, a tBu е трет-бутил:
Реакционна схема
R1
I (CH2)m
Λ h2n СООН
NaNO? ------=-►
R1
I BzBr
- (CH2)m --------► ho' COOH (V) (VI) (VII)
- 13 Съгласно посочената реакционна схема, отделните стадии могат да се провеждат по известни от литературата методи. Така в първия етап амино киселина с формула V, която може да бъде получена по метод, описан от Chenault Н.К, Dahmer J. and Whitesides G.M., J. Am.chem.Soc., 1989, 111, 6354-6364, чрез обработване c натриев нитрит в присъствие на концентрирана сярна киселина се превръща в хидрокси-киселина с формула VI, която след това реагира с бензилбромид в присъствие на органична основа като триалкиламин, поточно триетиламин, до съответния бензилов естер с формула VII. Последният се активира чрез реакция с трифлуорометансулфонов анхидрид и се обработва с бензилов-трет-бутил-малонат в присъствие на силна основа,например хидрид на алкален метал като натриев хидрид, за да се получи съединение с формула VIII. Това съединение са третира със силна основа (хидрид на алкаяен метал като натриев хидрид) и после реагира със съединение с формула IX, при което се получава дибензил трет-бутил бутантрикарбоксилат с формула X, който след това се дебензилира чрез каталитично хидрогениране в присъствие на паладиев катализатор като паладий/ въглерод до получаването на трет-бутил дихидроген бутантриаарбоксилат с формула XI. Декарбоксилирането на това съединение чрез загряване в толуен с триетиламин, което може да се проведе ин ситу дава трет-бутил хидроген сукцинат с формула XII, който се кондензира с цикличен амин с формула XIII,например метода на киселинния хлорид или като се използва 1-хидроксибензтриазол в присъствие на кондензационен агент като 1-етил-3-(3-диметиламинояропил)карбодиимид хидрохлорид и се получава съединение с формула XIV, което се депротектира (чрез обработване с трифлуорооцетна киселина ) до получаване на киселина с формула II.
Съединенията с фармула IV, които се използват като изходен материал във вариант (б) на метода са нови и еъщо са предмет на настоящето изобретение.
Съединенията с формула IV могат да бъдат получени чрез реакция на киселина с формула II с 0-бензилхидроксиламин. Тази реакция може да се проведе по известен начин, например в инертен органичен разтворител като дихлорометан или диметилформамид като се използва 1-хидроксибензотриазол в присъствие на кондензиращ агент като 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид.
Другите съединения, които се използват като междинни продукти или реактиви в получаването на съединенията с формула I, са известни съединения или аналози на известни съединения, които могат да бъдат приготвенипо подобен начин на известните съддинения.
Както беше споменато първоначално, съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са колагеназни инхибитори. Колагеназната инхибиторна активност иа витро на настоящите съединения и техните соли може да бъде демонстрирана като се използва колагеназа, получена от култура на човешки синовиални фибробласти съгласно метода на Payer J.M. et al., Proc. Natl. Acad. Scl. USA, (1976), ТВ; 945, последвано от активиране на про-колагеназата в кондиционирана среда чрез обработване с трипсин.Колагеназната ι активност се измерва като за субстрат се използва С-ацетилиран йбхаген от тип I от сухожилия на опашки на плъхове и се прилага микротитровия аноден аналитичен метод на Johnson-Wint, В, Anal. Biochem., (1980), 104, 175. Стойността на ICgQ θ тази концентрация на използваното съединение или негова сол от настоящето изобретение в ензимното усвояване, което редуцира субстратното разпадане и солубилизиране с 50% от това, постигнато само с ензима.
Получените резултати в гореописания тест с избрани съединения и соли от настоящето изобретение са представени по-долу в таблица I.
- 15 ТАБЛИЦА I
Продукт от пример № 1С50
2 18.0
4 7.0
5 2.5
7 6.5
9 8.5
16 4.1
17 2.35
23 34.0
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат използвани като лекарствени средства, например под формата на фармацевтичри препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат перорално като таблети, филм таблети,драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емудсии или суспензии. Но те също могат да бъдат прилагани и ректално като супозитории или парентерално под форма на инжекционни разтвори.
За приготвянето на фармацевтични ярепарати съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат формулирани с терапевтично инертни органични или неорганични носители. Лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли магат да бъдат използвани като такива носители за таблети, филм таблети, дражета и твърди желатинови капсули. Подходящи носители за меки желатинови капсули са растителни масла, восък, мазнини, полу-твърди и течни полиоли и други подобни. В завидимист от природата на активното вещество по принцип не се изискват носители за меки желатинови капсули. Подходящи носители за получаване на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други. Подходя
- 16 щи носители за приготвянето на инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла и др. Природни и втвърдени масла, восък, мазнини, полу-течни полиоли и подобни също са подходящи носители за приготвянето на супозитории.
Фармацевтичните препарати могат да съдържат също консерванти, стабилизаюри, омокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи агенти, соли за нагласяване осмотичното налягане, буфери, обвиващи вещества или антиоксиданти.
Лекарствата, съдържащи съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и терапевтично приемливи носители, както и методът за получаване на такива лекарства също са предмет на настоящето идобретение. Този метод се състои в смесване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол с терапевтично инертни носители и формулиране на сместа в подходяща галенична форма.
Както беше споменато по-рано съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат използвани за лечение или профилактика на заболявания, по-специално за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултипна склероза. Дозировката може да варира в широки граници и естествено се рредписва в зависимост от индивидуалните нужди за всеки отделен случай. По принцип, при прилагане на възрастни дневната е от около 5 мг до около 30 мг, за предпочитане от около 10 мг до около 15 мг, като горната граница може да бъде повишена кагато се налага.Дневната доза може да бъде еднократна или разпределена в няколко.приемания.
Следващите примери илюстрират по-детайлно настоящето изобретения. Във всички примери температурите са дадени в градуси целзий.
- 17 ПРИМЕР 1
Разтвор от 0.575 г 1- 2(R)- C1(R или s)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил1-3-циклопропилпропионил} пиперидин (диастереозиомер 1) в 10 мл етанол се хидрогенира в присъствие на 0.4 г 5% паладий/въглерод като катализаторза 6 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворът се изпарява.Оствжъкът се пречиства чрез хромаготрафиране върху силикагел като се използва дихлорометан/метанол (96:4) за елуиране и се получават 0.37 г 1-(3-циклопропил-2(К)- (1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил!пропионил пиперидин (диастереозимер 1) под формата на бяла пяна. nmr( MeOD):3.78-3. 64(m,3H); 3*62 (dd,1Н,J-15,8);3*49 -3.41 (m,lH);3.39(dd,lH,J -15,5); 3,33-3f27(m,lH);2t95-2,87(m,lH) 2.83 (s,3H); 1.74-1.46 (m,7H); 1.33 (s,3H); 1.20-1.13 (m,lH); 0.61-0.50 (m,lH); 0.44-0.33 (m,2H); 0.06-0.05 (m,2H);
MS : 409 (M+H)+.
Изходният материал е получен по следния начин:
(1) Разтвар от 4.9 г 2(R) -амино-3-циклопропилпропионова киселина ( получена по аналогичен метод на този, описан от Chenault,н.К. Dahmer J. и Whitesides G.M. в J.Am.Che.Soc., 1989,111,
6354-6364) в 50 мл вода, съдържащ 4.05 мл концентрирана сярна киселина се загрява до 45°С.Разтвор от 10.5 г натриев нитрит в 20 мл вода се прикапва за 30 минути. Разтворът се разбърква 4 часа при 45° и после се охлажда до стайна температура. После разтворът се екстрахира с три порции по 50 мл етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода и се сушат над безводен магнезиев сулфат.Разтворът се изпарява до получаването на 3.95 г жълто масло, съдържащо 3-циклопропил-2(д)-хидроксипропионова киселина, която се използва в следващия стадий без пречистване. Rf [дихлорометан/метанол (9:1)] » 0.65 (ii) Разтвор от 3.95 г продукт от етап (1) в 50 мл етил ацетат се обработва с 5.32 мл триетиламин и 3.8 мл бензил бромид. Сместа се разбърква и се загрява на обратен хладник 3 часа, след това се оставя да се охлади до стайна температура цяла нощ. Получената суспензия се промива с 2М солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява. Остатъкът се прнчиства чрез хроматография върху силикагел като се използва хексан/етилацетат (2:1) за елуиране и се получават 3.36 г бензил-3-циклопропил-2(Ю-хидроксипропионат под форма на жълто масло.
nmr (CDCl3)t 7.39-7.28 (mj5H); 5.19 (d,lH,J-14); 5-15 (d,lH, J-14) ·, 4.31-4.24 (m,lH);2.81 (br,d,lH)j 1.69-1,54 (A,2H)j0.87-0.74 (m,lH) 0.45-0.34 (m,2H); 0.08-0.07 (m, 2H).
(iii) Разтвор от 3.36 г продукт от етап (ii) и 1.49 мл пиридин в 10 мл дихлорометан се прикапва към разтвор от 3.07 мл трифлуорометансулфонова киселинен анхидрид в 15 мл дихлорометан при 0°С за 30 минути и разбъркване.Сместа се разбърква при 0°С още 2 часа и после се промива с вода и насвтин разтвор на натриев хлорид.След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и се получават 5.37 г бензил 3-циклопропил-2(к)-трифлуорометилсулфонилоксипропиоват под форма на оранжево масло, което се използва в следващия стадий без пречистване.
Rf [ хексан/етил ацетат (4:1)] = 0.5 (iv) Разтвор от 3.8 г бензил-трет-бутил малонат в 50 мл 1,2диметоксиетан се обработва с 0.504 г 80% дисперсия от натриев хидрид в минерално масло. Сместа се разбърква при стайна температура 30 минути и после се охлажда до 0°С.Разтвор от 5.37 г продукт от етап (iii) в 20 мл дихлорометан се прикапва при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С 2 часа и след това се оставя да се загрее до стайна температура цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етил ацетат. Разтворът се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и се получават 6.54 г 2,3-дибензилов 3-трет-бутил 1-циклопропил-2(R), 3 (R, s),3-пропантрикарбоксилат като смес от диастереоизомери 1:1 под форма на оранжево масло.
nmr (CDCl3)s 7.46-7.36 (m,20K);5.19-5.07 (m,8H)j 3.89 (d, 1H,J»1O)
3.85 (d,lH,J«10);3.37-3.26 (m,2H)jl.68-1.52 (m, 2H); 1.52-1.38(m,2H) 1.41(s,9H);1.39(s,9H);0.79-0.63(m,2!i);0,49-0.38(m,4H)jO.12-0.07(m,4H) (v) Разтвор от 6.4 г продукт от етап (ίν) в 30 мл 1,2-диметокси-етан се обработва с 0.446 г 80% дисперсия от натриев хидрид в минерално масло. Сместа се разбърква 30 минути при стайна температура. Разтвор от 3.84 г 1-(бромометил)-3,4,4-триметил-2,5-имидазолиндион в 20 мл 1,2-диметоксиетан се прикапват за 15 минути. Сместа се разбърква 36 часа при стайна температура, разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силика гел с еяуенти хексан/етил ацетат (7:3) и след това хексан/етил ацетат (6:4) до получаване на 6.4 г
2,З-дибензил-З-трет-бутил 1-циклопропил-4-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)-2(R),3(R»S),3-бутантрикарбоксилат като смес 1:1 от диастереоизомери под форма на бистро масло.
nmr (CDCl3)s7.47-7.28(m,20H);5.31-5.03(m,8H);4.32-4.18(m,4H);3.193.15(m,1Н);3.16-3.12(m,1Н);2.86(s,6H)j2.00-1.90(m,lH)j1.89-1.79 (m,III)j1.64-1.49(m,1H)j1.48-1.38(m,lH);1.37(s,12H);1.36(s,9H);1.32 (s,9H);®.9-0.8(m,2H)jO.41-O.3(m,4H);0.15-0.05(m,2H)jO.04-0,04(m,2H) (vi) Разтвор от 3.0 г продукт от етап (v) в 30 мл 2-пропанол сехидрогенира в присъствие на 0.3 г паладий/въглерод за 2 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворът се изпарява.Остатъкът се изпарява отново от 20 мл толуен и после се разжваря в мл толуен.Разтворът се третира с 0.693 мл триетиламин и сместа се загрява 2 часа на обратен хладник.После разтворът се охлажда д до стайна температура и се промива е 2М солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и се получават 1.85 г 4-трет-бутил хидроген 2^)-(циклопропилметил)-3(Д или S)- (3,4,4-триметил-2,5диооксо-1-имидазолидинил)метил сукцинат под форма на смес приблизително 6:1 от диастереоизомери като жълто масло.86-:383 (М+Н)+.
Rf [ дихлорометан/метанол (9:1)1 = 0.41.
(νϋ) Разтвор от 1.0 г продукт от етап (vi) в 10 мл дихлорометан се охлажда до 0°С и се обработва последователно с 0.665 мл N-етилморфолин, 0.481 г i-хидроксибензотриазол и 0.602 г 1-етил-3-(3диметиламинопропвя)карбодиимид хидрохлорид.Сместа се разбърква при 0°С за 30 минути и после се третира с 0.517 мл пиперидин.Разтворът се оставя да се затопли до стайна температуара и се разбърква цяла нощ. Разтворът се промива с воден натриев бикарбонат разтвор, 2М солна киселина и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява до получаване на 1.01 г 1-[2(R)-[1(R или 5)-(трет-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопропионил]пиперидин катос смес от диастереоизомери приблизително 6:1, под форма на жъзъалсмола, ms : 450 (М+Н)+; Rf [дихлорометан/метанол (95:5)] = 0.51.
(viii) Разтвор от ltjO г продукт от етап (νϋ) в 2 мл трифлуороо^· цетна киселина се разбърква 2,5 часа при стайна температура.Разтворителят се изпарява и остатъкът се изпарява отново ой толуен.Остатъкът се разтварря в диетил етер и разтворът се екстрахира с две порции 5% воден разтвор на натриев бикарбонат. Събраните екстракти св поррсиселяват до pH 2 с концентрирана солна киселина и продуктът се екстрахира с две порции дихлорометан.Събраните орга
- 21 ничии екстракти се промиват с вода и наситен разтвор иа натриев хлорид и се сушат над безводен магнезиев сулфат.Разтворителят се изпарява исе получават 0.634 г бяла пяна, съдържаща 1-[2(R)-[1(R или S) -карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)ет етил]-3-циклопропил-пропионил]пиперидин катосмес 6:1 отдиастереоизомери, която се използва в следващия стадий без да се пречиства. Rf Е дихлорометан/метанол (9:1)] * 0.31.
(ίχ) Разтвор от 0.634 г продукт от етап (νίϋ) в 10 мл дихлорометан се охлажда до 0°С.Разтворът се обработва последователно с 0.41 мл N-етилморфолин, 0.296 г 1-хидроксибензотриазол и 0.371 г
1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодимид хидрохлорид.Сместа се разбърква при 0®С 30 минути. Прибавя се разтвор от 0.238 г О-бензилхидроксиламин в 2 мл дихлорометан. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ.Разтворът се промива с две порции 5%-ен воден разтвор натриев бикарбонат и след това с 2й солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат, разтворителят се отделя чрез изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силика гел като се използват дихлорометан/метанол (98:2) за елуиране и се получават 0.592 г 1-[2(R)-C1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопропилпропионил]пиреридин (диастереоизомер 1) като бяла пяна.
nmr (MeOD):7.45-7.31 (m,5H|j4487(d,lH,J-13)i4.79(d,lH,J-13);3.783.65(m,3H)j3.63(dd,lH,J»15)8)|3.53-3.45 (m,lH)j3.44(dd,lH,J»15,5) 3.34-3.27 (m,lH)j2.87(s,3H)j2.84-2.78|m,lH)j1.78-1.49(m,7H)}1.491.40(m,lH)jl.36(s,3H)jl.32(s,3H)jl.l2-1.104(m,lH)jO.61-O.5O(m,lH)j 0.48-0.37 (m,2H); 0.07-0.06 (m,2H).
MS : 499 (M+H)+.
ПРИМЕР 2
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример
- 22 1, от 0.391 г 1-[2(r)-[1(r или s)-(бензилоксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопропилпропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по аналогич чен начин на този, описан в пример 1 (i)-(ix), са получени 0.33 г
1- [3-циклопропил-2-(к)-[1 (R или S)-(хидроксикарбамиил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под форма на бала пяна.
nmr(MeOD): 4.22-4.02(m, 2Н)> 3.90-3.81(m,lH)>3.69-3.56(m,lH)>3.493.38(m, 2H)>3.37-3.18 (m, 2H)>3.11-3.01 (m,lH)j 2.97-2.86(m,lH)> 2.83(d,3H,J-5)>2.01-1.78(m,2H)jl.68-1.36(m,3H)jl.33(8,3H)>1.31 (d,3H,J-5)>1.24-1.13(m,lH)>0.62-0.50(m,lH)>0.49-0.33(m,2H)> 0.09-0.05(m,2H)> MSt 425 (M+K)+.
ПРИМЕР 3
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.822 г 3-l2(R)-[l(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопропил]3-азабицикло[3.2.21нонан (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i))-(ix), са получени 0.496 г 3-[З-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-
2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-
3- азабицикло[з.2.2]нонан (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна· nmr (MeOD)j4.0-3.l(m,5H)>3.48-3.31(m,2H)>2.96-2.86(m,lH)>2.82(s,3H) 2.14-2.03(m,2H)>1.80-1.68(m,4H)>1.68-1.53(m,5H)I1.32(8,3H)>1.31 (a,3H)>1.21-1,12(m,lH)>0.64-0.52(m,lH)>0.45-0.33(m,2H)jO.08-0.051 (m, 2H)> MS I 449 (M+H)+.
ПРИМЕР 4
По аналогичен начин на този, описан в параграф едно на пример 1, от 0.6 г 1-[2(R)-(1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]пиперидин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен
- 23 начин на този, описан в пример 1 (i)-(ix), са получени 0.5 г 1-(3циклобутил-2(R)-[1(R или s) - (хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-пропионил]пиперидини (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD)$3.67(dd,lH,J-15,10)$3.64-3.46(m,4H)j3.34(dd,lH,J-15,8)j 3.12(td,lH,J-13,3)$2.92-2.84(m,lH)$2.82(s,3H)$2.22-2.09(m,lH)$2.07 -1.93(m,2H)$1.9O-1.42(m,12H)$1.33(s,3H)$1.32(s,3H)$
MS ι 423 (M+H)+.
ПРИМЕР 5
По аналогичен начин на този, описан в първия параграф на пример 1, от 0.4 г 1-[2(R)-(1(R или 8)-(бензилоксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по аналогии чен начин на този, описан в пример 1 (1)-(1х), са получени 0.294 г 1-[3-циклобутил-2^)-(1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4-пиперидинол под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD)»4.15-4.05(m,lH)$4.04-3.90(m,lH)$3.90-3.80(m,lH)$3.723.57(m,lH)$3.45-3.30(m,2H)$3.18-3.06(m,2H)$2.94-2.85(m,lH)$2.84 (d,3H,J-5)$2.21-1.36(m,13H)$1.33(d,3K,J»3)$1.31(3, 3H,J»6)$ MS ί 439 (M+H)+.
ПРИМЕР 6
По аналогичен метод на този, описан в първия параграф на пример 1, от 0.642 г 3-(2(R)-[1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутил]3-азабицикло[3.2.2]нонан (диастереоизомер 1),получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i)-i-x ), са получени 0.348 г 3-[3-циклобутил-2(R)-[l(R или 5)-(хидроксикаарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил ЪропиониД] -3-азабицикло [3.2.2]нонан (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
- 24 nmr(MeOD) |3δ.92-3’< 83(m,2H) ;3f 76(dd,lH,J«15^l3) |3<67-3^57(m,2H) |3w34 (dd,1H,J-I5?5)j3.28-3.21(m,lH)j2.96-2.87(m,lH)j2.83(s,3H)?2.23-2.13 (m,1H)j2.12*1.92(m,4H)jl.91-1.48(m,14H)|1.35(s,3H)jl.34(s,3H). MS ι 463 (М+И)+.
ПРИМЕР 7
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1 от 0.5 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил ] -4-пиперидинол (диастереоизомер 1), получен по метод, аналогичен на този, описан в пример 1 (1)-(1х), са получени 0.4 г 1-[3-циклопентил-2[(R)-[1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2~(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD)ί4.20-4.O2(m,2H)j3.91-3.83(m,lH)j3.76-3.64(m,lH)13.48¾ 3.32(m,2H)j3.26-3.O8(m,3H)j2.05-1.42(m,12H)jl.38-1.25(m,7H)j 1.18-1.01(m,3H).
MSi 453 (M+H)+.
ПРИМЕР 8
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1 от 0.57 г 3-[2(R)-[l(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопентил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан (диастереоизомер 1), получен по метод, аналогичен на описания в пример 1 (i)-(ix), са получени 0.48 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-[3,4,4-триметил-
2,5-диовво-1-имидазолидинил)етил Зпропионил]-3-азабицикло[3.2.2] нонан (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr(MeOD)» 3.88-3.67(m,5H)j3.39-3.31(m,2H)j2.92-2.85(m,4H)?2.152.06(m,2H)jl.83-1.45(m,16H)jl.36-1.28(m,7H)jl.16-1.02(m,2H). MS * 477 (M+H)*.
- 25 ПРИМЕР 9
Разтвор от 0.421 г смес приблизително 6:1 от диастереоизомер и диастереоизомер 2 на 1-[2(R)-[1(r или 5)-карбокси-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил ]-3-циклопентилпропионил ] пиперидин, получен по метод, аналогичен на този, описан в пример (ΐ)-(νΐϋ), в 10 мл дихлорометан се охлажда до 0°С.Разтворът се обработва с 0.211 г 1-хидроксибензотриазол, 0.24 г 1-втил-З(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид и 0.22 мл Н-метилморфолин. Сместа се разбърква 15 минути при 0°С.Прибавя се разтвор от 0.295 г 0-(трет-бутилдиветилсилил)хидроксиламин и 0.22 мл N-метилморфолин в 5 мл дихлорометан. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворът се промива с две порции 5%-ен воден разтвор натриев бикарбонати“ след това с 2М солна киселина и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел и елуенти дихлорометан/метанол (96:4) до получаване на 0.123 г 1-[3-циклопентил-2(к)-[1(к или s)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD)ι3.74-3.66(m,ЗН);3.53-3.45(m,2H);3.34(dd,J-14.7,lH)i3.23 (dt,J-4,14, 1H)j2.90-2.84(m,4H);l.80-1.45(m,14H);1.38-1.23(т,7Н); 1.15-1.О1(т,2Н).
MS : 437 (М+Н)+.
ПРИМЕР 10
По аналочен начин на този, описан в първи параграф на пример 1, като се излиза от 0.328 г 1-[2(r)-[1(r или Б)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3циклохексилпропионил]пиперидин (диастереоизомер 1), получен по метод, аналогичен на описания в пример 1 (1)-(1х), са получени
- 26 0.269 г 1-[3-циклохексил-2(Д)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна.
nmr (MeOD)i3.87-3.77(m,2H)|3.7(dd,J-14,9 1Н)?3.64-3.56(т,2Н)|3.383.28(m,2H)j2.9-2.83(m,4H)jl.84-1.45(m,12H)jl.35(s,3H)jl.33(s,3H); 1.25-1.05(m,5H)|0<98-0.78(m,2H).
MS I 451 (M+H)+.
ПРИМЕР 11
По аналогичен начин на този, описан в пример 9, като се излиза от 0.8 г 1-12(R)-[1(R или 2)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил]-тетрахидро1,4-тиазин (диастереоизомер 1), получен по аналочен метод да този от пример 1 (i)-(viii), са получени 0.3 г 4-(3-циклопентил-2(Д)[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]пропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) под форма на бяла пяна. nmr(MeOD)j4.Oa-3.96(m,2H)j3.92-3.85(m,2H)j3.7(dd,lH,J13i9)j3.37 (dd,lH,J»13,6)j3.25-3.18(m,lH)j2.9-2.84(m,4H)j2.82-2.75(m,lH)j2.72.55(m,3H)jl.78-1.45(m,8H)jl.35(s,3H)jl.34(s,3H)j1.18-1.04(m,2H). MS t 455 (M+H)+.
ПРИМЕР 12
По аналогичен начин на тоди, описан в пример 1, излизайки от 0.3 г 4-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил -2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил)-тетрахидро- 1 ,4-тиазин s,s -диоксид (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на този, опиван в пример 1 (1)-(1х) са получени 0.2 г 4-[3-циклопентил-2(И)-[1(R или 8)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин S,S -диоксид (диастереоизомер 1) под форма на бала авврдо вещество.
nmr (MeOD)t4.45-4.3(m,2H);4.O-3.93(m,lH);3.78-3.65(m,2H);3.553.39(tn,2H);3.3O^,3.21(m,2H)j3.14-3.O3(m,2H)j2.9-2.85(m,4H)$1.781.45(m,9H);1.36(s,3H)jl.34(s,3H)$1.18-1.0(m,2H).
MSs 487 (M+H)+.
ПРИМЕР 13 ilo аналогичен начин на този, описан в пример 9, от 0.8 г 1-[2(R)-(1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер It, получен по аналогичен метод на пример 1 (1)(vi.il), са получени 0.24 г 4-[3-циклобутил-2(К)-[1-(к или S)(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил)пропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин (диаттереоизомер 1) под форма на твърдо вещество.
nmr(MeOD)t3.98-3.75(m,4H)$3.64(dd,J«13.8,lH)$3.35(dd,J-15.6,lH)$ 3.O7(td,J-lO.4,lH)$229-2.83(m,lH)$2.82(s,3H)$2.78-2.72(m,lH)$ 2.66-2.52(fn,3H)$2.18-2.08(m,lH)$2.05-1.93(m,2H)$1.85-1.45(m,6H)$ 1.13(s,3H)jl.U(s,3H).
MSt 441(M+H)+.
ПРИМЕР 14
По аналогичен начин на описания в пример 9, като се излиза от 1.22 г l-[2(R)-[1—(R или 5)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,8диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклохексилпропионил]-тетрахидро1,4-тиазин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод от пример 1 (i)-(viii), са получени 0.45 г 4-[3-циклохексил-2(и)£ 1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)етил]пропионил]-тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) като бяло твърдо вещество.
nmr(MeOD): 4.12-4.03(m,2H)$3.95-3.88(т,1Н)$3.75-3.65(т,2Н)$3.38 (dd,J-14.6,lH)$2.88-2.82(m,4H)$2.78-2.72(m,lH)$2*68-2.55(m,3H)$
1.82-1.53(m,7H)$1.35(s,3H)$1.34(s,3H)$l.26-0.8(т,8Н)т
- 28 MS ♦ 469 (M+H)+.
ПРИМЕР 15
По аналогичен начин на този, описан в пример 9, от 1.164 г смес от диастереоизомери на 3-[2(R)-[1(RS)-карбокси-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил] -5,5-диметил-Н-пропил-4(1)-тиазолидинкарбоксамид, получен по аналогичен метод на този, описан в пример 1 (i)-(viii), са получени 0.329 г 3-(3-циклопентил-2(К)-[1(й или б)-(хидроксикарбамоил) -2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил J-
5,5-диметил-М-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамид (диастереоизомер 1) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD)s5.09-4.72(m,2H)j4.51-4.46 (β, 1Н);3.84-3.64 (dd,J-14.8 1Н)j3.40-3.05(т,4Н)j2.90-2.73(m,4H)jl.94-1.25(m,23H)jl.23-1.01 (m,2H)j 0e99-0=85(m,3H);
MS : 554(M+H)+.
ЙРИМЕР 16
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1, от 0.233 г 4-[2(R)-[R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопентилпропионил] -морфолин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на описания в пример 1 (i)-(ix), са получени 0.112 г 4-[3-циклопентил -2(R) - [1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-З,5-диоксо -1-имидазолидинил)етил]пропионил]морфолин (диастереоизомер 1) под форма на бяло твърдо вещество.
nmr(MeOD): 3.83-3.56(m,9H);3.41(dd,J-14.6,lH)j3.19(dt,J-4.11, 1Н) 2.91-2.81(m,4H)jl.77-1.42(m,8H)jl.38-1.42(m,7H)jl.19-0.99(m,2H)j MSs 439 (Μ+Η)ί.
ПРИМЕР 17
По авалогичен начин на описания в пример 9 от 1.289 г смес от диастереоизомери на 3-(2( R)-[ 1(RS )-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 29 -
2,5-диоксо-1-имидазолидинил) етил ]-3-циклопентилпропионил ]-Ν, 5,5триметил-4(к)-тиазолидинкарбоксамид (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на описания в пример 1 (i)-(vlii), са получени 0.629 г 3-(3-циклопвнтил-2(й)-[1(к или 5)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) етил Зпропионил ]-Ν, 5,5 -триметил-4(10-тиазолидинкарбоксамид (диастереоизомер 1) като бяло твърдо вещество.
nmr(MeOD): 4.09-4.51(m,2H)j4.47 u 4.43(ss,lH)j3.82 u 3.62(dd,J-14.10 1H)j 3.37 u 3.17(dd,J-14.5i 1H)$3.13-2.70(m,8H);l.96-1.25(m,21H)j 1.23-0.99(m,2H);
MS s 526 (M+H)+.
ПРИМЕР 18
По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 1 от 0.289 г 1-[2(R)-[1(R или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил] -4-фенилпиперазин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен нат чин на този, описан в пример 1 (l)-(ix), са получени 0.121 г 1-[3-циклобутил-2(К)-[1(R или 5)-[(хидроксикарбамоил)метил]-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил Зпропионил1-4фенилпиперазин (диастереоизомер 1) под форма на бяло твърдо вещество.
nmr (MeOD)t7.25(m,2H);7.00(m,2H);6.85(m,lH)j3.94-3.73(m,4H); 3.66(dd,Je14.7,lH)j3.43(dd,J-14.6,1Н)$3.23-3.09(m,4H){2.96-2.84 (m,lH)j2.84(s,3H);2.27-2.13(m,lH){2.09-1.95(m,2H){1.90-1.48(m,6H) 1.35(8,3H)|1.34(s,3H). MS: 499(M)+.
ПРИМЕР 19
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1 от 0.455 г 4-(2(R)-[l(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазилидинил)етил З-3-циклобутилпропионилJ морфолин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на този,
- 30 описан в пример 1 (i)-(ix), са получени 0.194 г 4-[3-циклобутил2(R)-[1(R или S) - (хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо -1-имидазолидинил)етил]-пропионил]морфолин (диастереоизомер 1) катот твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD)|3.80-3.51(m,9H)j3.42(dd,J-14.6jlH)j3.14-3.06(dt,J-4.11, 1Н);3.04-3.86(m,lH)j2.85(s,3H)j2.23-2.H(m,lH)j2.06-1.95(m,2H)j 1.91*1.73(m,2H)jl.71-1.46(m,4H)jl.35(s,3H)jl.34(s,3H)|
MS ί 425 (M)+.
ПРИМЕР 20
По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 1 от 0.625 г 1-[2(R)-[1(R или Б)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил] пиролидин (диастереоизомер 1), получен по метод, аналогичен на този, описан в пример 1 (i)-(ix), са получени 0.384 г 1-[3-циклобутил-2(8)-С1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]морфолин (диастереоизомер 1) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD):3.77-3.69(®; й * гЗ.&^М, J«143»13*3.44(т,2Н); 3.39-3.31(m,2H);2.93-2.85(m,2H),2.84(s,3H);2.26-2.13(m,lH);2.071.71(m,8H)j1.69-1.46(m,4H);l.36(s,3H);1.33(s,3H).
MS t 409 (M+H)+.
ПРИМЕР 21
По аналогичен начин на описания в първи параграф на пример 1 от 0.176 г 8-(2(R)-[1(В или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил] -1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на този, описан в пример 1 (1)-(4х), са получени 0.Θ84 г 8-[ З-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-1,4диокса-8-азаспиро[4,53декан (диастереоизомер 1) като твърдо бяло вещество.
- 31 nmr (MeOD)t 4.02(s,4H)j3.81-3.6O(m,5H)j3.99(dd,J-14.6, 1H)j3.2(H 3.10(mtlH)j2.93-2.85(mtlH)j2.84(s,3H)j2.21-2.O9(m,lH);2.O6-1.93 (т,2Н);1.80-1.46(т,10Н):1.35(8,ЗН),1.33(з,ЗН)j
MSi 481 (M+H)*.
ПРИМЕР 22
Поаналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.443 г 1-[2(R)-[1(R или Б)~бензилоксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил1-3-циклобутилпропионил ]-4-метоксипиперидин (диастереоизомер 1) са получени 0.319 г 1-(3-циклобутил-2(Н)-[1(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4-метоксипиперидин (диастереоизомер 1) като бяло твърдо вещество.
nmr (MeOD)i 3.96-3.80(m,2H)j3.69-3.59(m,lH)i3.54-3.23(m,7H);3.183.09(m,lH);2.93-2.80(m,4H);2.2142.09(m,lH);2.07-1.41(m,12H); 1.41-1.38 (m,6H); MS ί 453 (M+H)*.
Изходният материал е получен по следния начин:
(I) Разтвор от 0.925 г 1-[2(R)-[1(R или 5)-(трет-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклопропилпропионил]-4-хидроксипиперидин в 8 мл диметилформамид се обработва с 1.08 г метил йодид и 1.79 г сребърен оксид. Сместа се разбърква на стайна температура на тъмно 2 дни. После се прибавят допълнителни количества от 0.54 г метил йодид и 0.895 г сребърен оксид и сместа се разбърква още 3 дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суспендира в етил ацетат и се филтрува. Етилацетамяат разтвор се кондензира и остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел като се елуира с етил ацетат. Така се получават 0.61 г 1-[2(R)-[1(R или 5)-(трет-бутоксикарбонил)2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-етил]-3-циклобутил пропионил]-4-метоксипиперидин под форма на безцветна смола.
(II) По аналогичен начин на този, описан в пример 1 (viii)-(ix) от 0.61 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил] -4-метоксипиперидин са получени 0.443 г 1-[2(R)-[1(R или S)(бвнзилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидин (диастереизомер 1) като безцветна смола.
ПРИМЕР 23
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример1, от 0.94 г 1-[2(и)-[1(К5)-(бензилоксикарбоноил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил ]-3-циклобутилпропионил] -октахидро-азоцин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин, на този вписан в пример 1 (i)-(ix), са получени 0.663 г
1- [3-циклобутил-2(Д)-[1(И или Б)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]октахидроазоцин (диастереоизомер 1) под форма на бяло твърдо вещество. nmr(MeOD)t3.77(dd,J-14.1O,lH);3.66-3.43(m,4H);3.33(dd,J-14.5,lH); 3.07(dt,J-10f4,lH)j2.91-2.81(m,4Н);2.29-2.16(т,1Н);2.10-1.95(m,2H) 1.90-1.46(m,16H);1.34(s,6H);
MS t 451 (Μ+Η)\
ПРИМЕР 24
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.37 г 1-[2(R)-[1(R или S)-бвнзилоксикарбамоил)-
2- (5,5-диметил-2,4-диоксо-З-оксазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]пиперидин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен метод на описания в пример 1 (v)-(ix), като се използва 3-(бромометил)-5,5-диметилоксазолидин-2,4-дион вместо 1-(бромометил)3,4,4-триметил-2,5-имидазолиндион, са полумени 0.131 г 1-[3-циклобутил-2(Ю-[1(к или 8)-2-(5,5-диметил-2,4-дионво-3-оксазолидинил)етил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1 ) като твърдо бяло вещество.
-33nmr(MeOD)j3.72-3.53(m,5H);3.39(dd,J»14,6,lH)}3.14(dt,J-10.4,lH)| 2.95-2.86(m,lH)?2.23-2.ll(m,1H)j2.08-1.94(m,2H)jl.90-1.44(m,18H)j MS I 410 (M+H)*.
ПРИМЕР 25
По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 1, от 0.42 г 1-[2(r)-[1(r или Б)-бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]-3-циклобутилпропионил]-хексахидро-азепин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на този, описан в пример 1 (i)-(ix), са получени 0.197 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или Б)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)етилЗпропионил]хексахидроазепин (диастереоизомер 1) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD)t 3.77-3.64(m,2H);3.62-3.45(m,3H)?3.33(dd,J«14.5,1H)j 3.07(dt,J-10»4,lH)?2.91-2.81(m,4H)|2.24-2.13(m,lH)j2.09-1.95(m,2H) 1.90-1.47(m,14H);1.35(s,3H)jl.34(s,3H)·,
MS : 437 (M+H)*.
ПРИМЕР 26
По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 1 от 0.37 г 1-[2(r)-[1(r или s)-бензилоксикарбамоил)-2-(хексахидро1,3-диоксопиразоло[1,2-а]1,2,43 триазол-2-ил)етил3-3-циклобутилпропионил пиперидин (диастереоизомер 1), получен по аналогичен начин на тоди, описан в пример 1 li)-(ix), като се използва 2-(бромометил)-хексахидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а]1,2,4]триазол, са получени 0.118 г 1-[З-циклобутил-2(r)-[2-(хексахидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-аЗ[1,2,43триазол-2-ил)-1(и или s)-(хидроксикарбамоил)етил пропионил пиперидин като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD)i 3.68-3.56(т,8Н);3.52-3.39(т,2Н);3.17-3.09(го,1Н);2.972.90(т,1Н);2.35-2.27(т,2Н);2.21-2.11(т,1Н)}2.07-1.95(т,2Н)}1.88-1^44 (т,12Н);
MS s 422 (М+Н)*.
- 34 ПРИМЕР 27
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 1, от 0.222 г 1-[2(R или S))-(бензилоксикарбамоил)-2-фталимидо -етил]-3-циклобутилпропионилЗпиперидин, получен по аналогичен меч? тод на описания в пример 1 (1)-(1х), като се използва М-(бромоетил)-фталимид, са получени 0.013 г 1-(З-циклобутил-2(R)-(1(R или
з)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил]пропионил]пиперидин (диастереоизомер 1) като твърдо бяло вещество.
nmr (MeOD)i 7.87-7.75(m,4H>}3.83(dd,J»14.8,lH)j3.66-3.58(m,3H)j 3»53%3w45(m,lH>j3.35-3.25(m,lH)j3.20-3.12(m,lH)j3.04-3.97(m,lH>;
2.23-2.ll(m,lH)j2.08-1.95(m,2H)jl.89-1.41(m,12H)j MS: 428 (M+H)+.
Следващите примери илюстрират фармацевтичните препарати, съдържащи производни на хидроксамовата киселина, получени според настоящето изобретение.
ПРИМЕР А
Таблети, съдържащи следните съставки, са получени по традиционен начин:
Състав: за таблета
производно на хидроксамова киселина 10.0 мг
лактоза 125.0 мг
царевично нишесте 75.0 мг
талк 4.0 мг
магнезиев стеарат 1.0 мг
общо тегло 215.0 мг
ПРИМЕР Б
Капсули, съдържащи следните инградиенти, могат да се получат по конвенционален начин:
Съставки: за капсула
производно ва хидроксамовата киселина 10.0 мг
лактоза 165.0 мг
царевично нишесте 20.0 мг
талк 5.0 мг
тегло на пълна капсула 200.0 мг

Claims (27)

1. Съединения с обща формула (I) в която е циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил, е наситен 5- до 8-членен модоцикличен пръстен или кондензиран N-хетепоцикличен иръстен, който е свързан чрез азотния атом и който ако е моноцикличен съответно съдържа nr^, о, s, so или soa пръстена и/или е подходящо субституиран при един^или повече въглеродни атоми с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, оксо, кетализиран-оксо, амино, моно(нисш алкил)жмино, ди(нисш алкил)амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, нисш алкоксиметил, карбамоил, моно(нисш алкил)карбамоил, ди(нисш алкл) карбамоил или хидроксиимино;
6-ч »енен N-хетероцикличен пръстен, който (а) е 5- или свързан чрез М атом, (б) съответно съдържа
N,0 и/или s. SO или като допълнителен член в пръстена, (с) при един или два въглеродни атома, свързани е субституиран с непосредствено с оксо атом и (дО в свответно кондензиран с бензол или подходящо субституиран при един или повече въглеродни атоми с нисш алкил или оксо и/или при всеки допълнителен N атом/и с нисш алкил или арил;
«4 водород, нисш алкил, арил, аралкил или защитна група;
1 или 2;
1 ДО 4;
и техни фармацевтично приемливи соли.
2. Съединения, съгласно претенция 1, където
R1 е циклопропил, циклобутил или циклопентил;
r2 е 5-λ θ- или 7-членен моноцикличен пръстен или свързан Νхетероцикличен пръстен, който е азакавен чрез азотния атом и който ако е моноцикличен, съответно съдържа o»S, so или
S SO2 като пръстенни членове и/или е подходящо субституиран при един или повече въглеродни атоми с хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, оксо, кетализиран-оксо, амино, моно(нисш алкил)амино, ди(нисш алкил)амино, карбокси, нисш алкоксикарбонил, хидроксиметил, нисш алкоксиметил, карбамоил, моно(нисш алкил)-карбамоил, ди(нисш алкил)карбамоил или хидроксиимино;
Rj е 5- или 6-членен N-хетероцикличен пръстен, който (а) е свързан чрез азотния атом,(б) съответно съдържа N, о и/илиS като допълнителен член в пръстена в позиция или позиция различна от непосредствено свързаната с азотния атом,(с) е субституиран с оксо при един или два въглеродни атома непосредствено до свързващия азотен атом и (д) е кондензиран д бензол или е субституиран при един или повече въглеродни атоми с нисш айкил или оксо и/или при всеки допълнителен азотен атом/и с нисш алкил или арил; и r4 е водород, нисш алкил или защитна група.
3. Съединения ,съгласно претенция 1 или претенция 2, където r2 е 1-пиролидинил, пиперидино, 4-арилт1-пиперазинил, морфолино, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрахидро-1,4-тиазин-4-ил 1,1-диоксид, тиазолидин-3-ил, хексахидроазепино или октахидроазоцино, съответно субституирани при един или повече въглеродни атоми с хидр рокси, нисш алкил, нисш алкокси, кетализиран оксо или моно(нисш алкил)-карбамоил; или 3-азабицикло[3.2.2 ]нонан.
4. Съединения, съгласно претенция 3, където R2 е пиперидино или хидроксипиперидино.
5. Съединения съгласно претенция 4, където хидроксипиперидино е
4-хидроксипиперидино.
6. Съединения съгласно претенции от 1 до 5, където в3 е група с формула поотделно са водород или заедно представляват допълкъдето »5 и нителен мост или остатъчен радикал от кондензирано бензолно ядро; е водород, нися алкил или арил;
Я е -CO—, -CHg-, -СН(нисш алкил)-, -С(нися алкил)^-, -яНч·, -я* (нися алкил)-, или -0-, или когато R? е нися алкил и X е -я(нисш алкил)-, нисшите алкилни групи могат да бъдат свързани до образуване на 5-, 6- или 7-членен пръстен; и z е s, so или so2.
7. Съединения съгласно претенция 6, където е група с формула с), 17 е нися алкил и X е -С(нисш алкил
8. Съединения съгласно претенция 7, където R3 е 3,4,4-триметил-
2,5-диоксо-1-имидазолидинил.
9. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 да 8, където η е 1.
10. 1-[3-Циклопропил-2(р)-(1(к или 5)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидиж j.
11. 1-[3-Циклопропил-2-(и)-[1(к или 3)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4пиперидинол.
12. 1-[3-Циклобутил-2(Ю-[1(К или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин.
13. 1-[3-Циклобутил-2(и)-[1(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]припионил]-4-пиперидинол
14. 1-[3-Циклопентил-2(и)-[1(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4-пиперидинол.
15. 1-[3-Циклопентил-2(Ю-[1(К или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин.
16. Съединение съгласно претенция 2, избрано от:
3-[3-Циклобутил-2(Ю-[1(К или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан,
3-[3-циклопропил-2(К)-[1(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан, и
3-[3-циклопентил-2(Ю-[1(к или S)-(хидроксикарбамоил)-2Зт4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-3азабицикло[3.2.2]нонан.
17. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
1-[3-циклохексил-2(и)-[1(Д ири S)-(хидроксикарбамоил)-2(3,4,4-трииетил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиперидин,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро-
1.4- тиазин,
4-[3-циклопентил-2Ш-[1(К или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро-
1.4- тиазин s^s-диоксид,
4-[3-циклобутил-2(К)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- 5 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро-1,4-тиазин,
4-[3-циклохексил-2(И)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]тетрахидро-
1,4-тиазин,
3- [3-циклопентил-2(Д)-[1(R или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]првпионил]-5,5-диметил - N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамид,
4- [3-циклопентил-2(Д)-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]морфолин,
3- [3-циклопентил-2(и)-[1(R или 5)-(хидроксикарбамил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-11,5,5триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамид,
4- [3-циклобутил-2(Д)-[ 1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]првпионил]-4-фенилпиперазин,
4-[3-циклобутил-2(к)-[ 1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4 -триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]морфолин,
1-[3-циклобутил-2(я)-[ 1(R или 5)-9хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]пиролидин,
8-[3-циклобутил-2(к0-[1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имадазолидинил)етил]пропионил]-1,4-диокса8-азаспиро[4,5]декан,
1-[3-циклобутил-2(Д)-[ 1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]-4-метоксипиперидину
1—[З-циклобутил-2(R >-[ 1(R или S)-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]октахидроазоцин,
1-[Зтциклобутил-2(к)-[1(r или s)-(хидроксикарбамоил)-2-(5,5даметил-2,4-диоксо-З-ексазолидияил Уетил]пропионил]пиперидин,
-61-[3-циклобутил-2(в)-[1(д или S)- (хидроксижжрШшоил)-2-(3,4,4гриметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)етил]пропионил]хексахидро азепин,
11-[З-циклобутил-2(r)-[2-(хексахидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] [1,2,4]триазол-2-ил)-1(н ири s)-(хидроксикарбамоил)етил]пропионил ]пиперидин, и
1-[3-циклобутил-2(к)-[1(к или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-фталими доетил]пропионил]пиперидин.
18. Съединения с обща формула в която r r2, r3> m ция 1.
19. Съединения с обща значенията, и п имат дадени (II) претенформула (If) , (CH2>n 0 в която Ri> r2> m
20. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 17 и n имат значенията, дадени претенция 1.
II за употреба и профилактика на дегенеративно-ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултипна склероза като терапевтично активни субстанции, по-специално за лечение
- 7
21.
Метод за получаване на съединения съгласно коя да е претенц ция от 1 до 17, характеризиращ се с това, че (а) реагира киселина с обща формула (II) в която 4« «2, R3. » ция 1, съсъ съединение с и η имат значенията, дадени в претенобща формула η2Ν - ΟΖ в която Ζ е водород, три(нисш алкил)силил (III) или дифенил(нисш алкил)силил, и ако е необходимо се отцепва дифенил(нисш алкил-)силилната група, съществуваща в реакционния продукт, или (б)каталитично се хидрогенира съединение с обща формула в която (IV) имат значенията, дадени в претенция полун§ното
1, и вж представлява бензил, и по желаниет^съединение с формула
I се превръща във фармацевтично приемлива сол.
22. Метод за получаване на лекарствени средства, по-специално
- 8 за употреба при лечение или профилактика на дегенеративно-ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултипна склероза, характеризиращ се с това, че съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 17, се смесва с терапевтично инертен носител и получената смес се формулира вещо галенично приложима форма.
23. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 17 и терапевтично инертен носител.
24. Лекарствено средство за лечение или профилактика на дегенеративно-ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултипна склероза, съдържащо съединение съгласно някоя претенция от 1 до 17 и терапевтично инертен носител.
25. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до
17 за лечение или профилактика на заболявания, по-специално за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания, и или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултипна склероза.
26. Употреба на съединение съгласно претенции от 1 до 17 за получаване на лекарства за лечение или профилактика на дегенеративни ставни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултипна скрероза.
27. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 17, получено по метод, съгласно претенция 21.
BG99599A 1994-04-25 1995-04-25 Производни на хидроксамовата киселина BG62653B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408183A GB9408183D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Hydroxamic acid derivatives
GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-01-30 Hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99599A true BG99599A (en) 1997-03-31
BG62653B1 BG62653B1 (bg) 2000-04-28

Family

ID=26304768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99599A BG62653B1 (bg) 1994-04-25 1995-04-25 Производни на хидроксамовата киселина

Country Status (31)

Country Link
US (4) US5614625A (bg)
EP (1) EP0684240B1 (bg)
JP (1) JP2833647B2 (bg)
KR (1) KR100232323B1 (bg)
CN (2) CN1060472C (bg)
AT (1) ATE195119T1 (bg)
AU (1) AU695248B2 (bg)
BG (1) BG62653B1 (bg)
CA (1) CA2145835C (bg)
CZ (1) CZ283502B6 (bg)
DE (1) DE69518194T2 (bg)
DK (1) DK0684240T3 (bg)
ES (1) ES2150513T3 (bg)
FI (1) FI951962A (bg)
GB (1) GB9501737D0 (bg)
GR (1) GR3034624T3 (bg)
HU (2) HU9801923D0 (bg)
IL (1) IL113419A (bg)
IS (1) IS4281A (bg)
LV (1) LV11319B (bg)
MA (1) MA23514A1 (bg)
MY (1) MY113058A (bg)
NO (1) NO307215B1 (bg)
NZ (1) NZ270965A (bg)
PH (1) PH31542A (bg)
PT (1) PT684240E (bg)
RO (1) RO117325B1 (bg)
RU (1) RU2131425C1 (bg)
SK (1) SK282002B6 (bg)
TW (1) TW442479B (bg)
UA (1) UA44230C2 (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
EP0816341A1 (de) * 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
AU5577498A (en) * 1997-01-31 1998-08-25 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having metalloprotease inhibitory activity
US5952507A (en) * 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
EP0911324A1 (de) * 1997-10-03 1999-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6222039B1 (en) 1998-07-13 2001-04-24 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of chiral lactones
EP0974590A1 (en) * 1998-07-13 2000-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation
US6316633B1 (en) 1998-09-15 2001-11-13 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
AU4753700A (en) * 1999-05-11 2000-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for obtaining a hydroxamic acid
JO2258B1 (en) * 1999-05-11 2004-10-07 اف . هوفمان لاروش ايه جي Method for preparing hydroxamic acids
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CA2403778A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
RU2245876C2 (ru) * 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001245862A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
WO2002102791A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
DK1660471T3 (da) 2003-08-23 2011-08-08 Vernalis R&D Ltd Derivater af hydroxamsyre som metalloproteinaseinhibitorer
GB0319917D0 (en) * 2003-08-23 2003-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE102004025901A1 (de) 2004-05-27 2005-12-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US11192883B2 (en) 2018-10-26 2021-12-07 University Of South Alabama Functionalized materials and compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572072B1 (fr) * 1984-10-18 1989-04-14 Basf Ag Procede de preparation de derives d'indole
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
IT1230595B (it) * 1988-10-24 1991-10-28 Ausimont Srl Perossiacidi immido derivati
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073513A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 John Robert Porter Peptidyl derivatives
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
AU6554294A (en) * 1993-04-07 1994-10-24 Glycomed Incorporated Synthetic matrix metalloprotease inhibitors and uses thereof
DE69414396T2 (de) * 1993-08-09 1999-07-15 Kanebo Ltd Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten
WO1995010202A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 The Procter & Gamble Company Elastically extensible mechanical fastening system

Also Published As

Publication number Publication date
US5698690A (en) 1997-12-16
ES2150513T3 (es) 2000-12-01
ATE195119T1 (de) 2000-08-15
HU9801923D0 (en) 1998-10-28
CN1060472C (zh) 2001-01-10
NO951555D0 (no) 1995-04-24
GR3034624T3 (en) 2001-01-31
CN1095835C (zh) 2002-12-11
IL113419A0 (en) 1995-07-31
UA44230C2 (uk) 2002-02-15
HUT73138A (en) 1996-06-28
CA2145835A1 (en) 1995-10-26
DE69518194D1 (de) 2000-09-07
US5731441A (en) 1998-03-24
MY113058A (en) 2001-11-30
US5614625A (en) 1997-03-25
JPH07291938A (ja) 1995-11-07
FI951962A (fi) 1995-10-26
CZ283502B6 (cs) 1998-04-15
GB9501737D0 (en) 1995-03-22
CN1270166A (zh) 2000-10-18
CZ104595A3 (en) 1996-02-14
NO307215B1 (no) 2000-02-28
NO951555L (no) 1995-10-26
FI951962A0 (fi) 1995-04-25
HU9501103D0 (en) 1995-06-28
IL113419A (en) 1999-11-30
MA23514A1 (fr) 1995-12-31
SK282002B6 (sk) 2001-10-08
CN1129216A (zh) 1996-08-21
RO117325B1 (ro) 2002-01-30
DK0684240T3 (da) 2000-11-13
EP0684240A1 (en) 1995-11-29
SK50695A3 (en) 1996-04-03
KR100232323B1 (ko) 2000-02-01
AU1627195A (en) 1995-11-02
RU2131425C1 (ru) 1999-06-10
TW442479B (en) 2001-06-23
EP0684240B1 (en) 2000-08-02
CA2145835C (en) 1999-08-31
IS4281A (is) 1995-10-26
KR950032094A (ko) 1995-12-20
BG62653B1 (bg) 2000-04-28
LV11319A (lv) 1996-06-20
LV11319B (en) 1996-10-20
PT684240E (pt) 2001-01-31
US5710167A (en) 1998-01-20
JP2833647B2 (ja) 1998-12-09
RU95106673A (ru) 1997-01-10
NZ270965A (en) 1996-09-25
PH31542A (en) 1998-11-03
HU216838B (hu) 1999-09-28
AU695248B2 (en) 1998-08-13
DE69518194T2 (de) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99599A (en) Hydroximic acid derivatives
JPH0776210B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体
US11274105B2 (en) Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists
EP0830863A1 (de) Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
EP0518672A2 (en) Cyclic renin inhibitors
EP0314329B1 (en) Benzothiazine dioxide derivatives
EP0728758A1 (de) Dioxopyrrolo-pyrrolderivate
JPH05213957A (ja) 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution
EP0432974A1 (en) Cyclic renin inhibitors
FR2655989A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1996024583A1 (fr) Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline
EP0008657A1 (en) Alpha-vinyl-alpha-aminoacids and their esters and pharmaceutical compositions containing them