BE1027544A1 - Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4d-hydrogel auf chitosan-basis - Google Patents

Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4d-hydrogel auf chitosan-basis Download PDF

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Yanhan Dong
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis. Zuerst wird Chitosan in Essigsäurelösung gelöst; ein wärmeempfindliches Hydrogel auf Chitosan-Basis wird mit einem 4D-Biodrucker gedruckt und nach Lösungsmittelextraktion lyophilisiert, um lyophilisiertes Chitosan zu erhalten; anschließend wird wässrige β-Natriumglycerophosphat-Lösung mit ultrareinem Wasser und β-Natriumglycerophosphat hergestellt und danach wird wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung mit ultrareinem Wasser hergestellt und wässrige β-Natriumglycerophosphat-Lösung wird in die wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung gegeben und gut vermischt, um ein Gemisch herzustellen; schließlich wird das lyophilisierte Chitosan mit dem Gemisch vernetzt, um das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zu erhalten.

Description

HERSTELLUNGSVERFAHREN FÜR EIN WÄRMEEMPFINDLICHES 4D- HYDROGEL AUF CHITOSAN-BASIS
TECHNISCHES GEBIET Die vorliegende Erfindung betrifft das technische Gebiet der Produktion und Herstellung medizinischer Materialien und bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis. Das Verfahren besteht in der Herstellung eines wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan-Basis zur Heilung von Alkaliverätzungen auf Grundlage von 4D-Drucktechnologie.
HINTERGRUND Es gibt eine Vielzahl von Hornhautverletzungen. Insbesondere ist es schwierig, chemische Schäden klinisch zu behandeln. Fine Alkaliverätzung der Hornhaut ist eine relativ schwere chemische Verletzung, die Hornhautepithelnekrose und -defekte, Hornhaut- und Bindehautschmelze und -perforation, Symblepharon usw. verursacht; außerdem können schwer erkrankte Patienten, begleitet von der Bildung zahlreicher neuer KapillargefäBe, an Hornhautblindheit leiden. Bislang wird diese Erkrankung prinzipiell mit Keratoplastik oder Amnionmembrantransplantation klinisch behandelt. Erstere ist jedoch mit zwei großen Problemen verbunden: Fehlen eines Spenders und immunologische AbstoBung. Für Letztere kann die Hornhaut als Basalmembran aufgrund der Zersetzung durch nach schwerer Hornhautverletzung in verwundeten Geweben wie etwa Alkaliverätzung angesammelte Kollagenasen leicht eine Autolyse entwickeln, sodass Patienten einen schlechteren Ausgang haben, selbst wenn sie sich mehreren Transplantationen unterzogen haben. Dementsprechend sind die Reparatur von Hornhautepitheldefekten und die Verringerung der Hornhautneovaskularisation und Narbenbildung ein drängendes Problem, das gelöst werden muss. Mit Biogel unterstützte limbale Stammzellen, die durch Gewebezüchtungsverfahren hergestellt werden, haben Auswirkungen auf die Wundheilung der Hornhaut, doch eine unregelmäBige Netzstruktur und eine ungleichmäBige PorengröBe, die sich unter REM auf der Geloberfläche zeigen, wirken sich direkt auf die Einschlusseffizienz limbaler Stammzellen aus. Beispielsweise umfasst ein Herstellungsverfahren für ein temperaturempfindliches Chitosan-Gel mit Tilmicosin-Einschluss-Verbindung, das in der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201610837528.3 offenbart ist, die folgenden Schritte: (1) Abwiegen von Chitosan, Lösen des Chitosans in 0,1 mol/l Salzsäure und ausreichendes Rühren der Salzsäure bis zum vollständigen Lösen des Chitosans, um eine 10-mg/ml- bis 20-mg/ml-Chitosan-Lösung zu erhalten; Lösen von Natriumglycerophosphat in entionisiertem Wasser, um eine 0,2-g/ml- bis 1,0-g/ml- Natriumglycerophosphat-Lösung zu erhalten; Zutropfen der Natriumglycerophosphat-Lösung zu der Chitosan-Lösung zum Vermischen; Einstellen des pH-Werts (Potenzial von Wasserstoff) der gemischten Lösung auf 7,1 bis 7,4; gleichmäßiges Rühren der erhaltenen gemischten Lösung bei der Temperatur von 4°C, um ein temperaturempfindliches Chitosan-Gel zu erhalten; (2) Abwiegen von HP-ß-CD in einem Mörser, Abwiegen von Wasser in einem Massenverhältnis von Wasser zu HP-B-CD von (2-5):1, um das HP-B-CD zu lösen; Abwiegen von Tilmicosin in einem Mörser in einem Massenverhältnis von HP-B-CD zu Tilmicosin von 2:1, Mischen und Mahlen bei 20 °C über 30 min. hinweg, um weiße Pulver zu erhalten, und Sieben durch ein 80-Mesh-Sieb, um eine Tilmicosin-Einschluss-Verbindung zu erhalten; (3) Zugeben des temperaturempfindlichen Chitosan-Gels, das in Schritt (1) erhalten wurde, in einen konischen Kolben, Abwiegen der Tilmicosin-Einschluss-Verbindung, die in Schritt (2) erhalten wurde, in dem konischen Kolben und gleichmäfiges Rühren der Tilmicosin-Einschluss-Verbindung und des temperaturempfindlichen Chitosan-Gels in einem Magnetrührer bei normaler Temperatur, um das temperaturempfindliche Chitosan-Gel mit Tilmicosin-Einschluss-Verbindung zu erhalten. Die Massenfraktion an Tilmicosin in dem temperaturempfindlichen Chitosan-Gel mit Tilmicosin- Einschluss-Verbindung beträgt 9,9 % bis 10 %. Das temperaturempfindliche Chitosan-Gel mit Tilmicosin-Einschluss-Verbindung wird bei 4 °C gelagert.
Am 25. Februar 2013 zeigte Skylar Tibbits vom Massachusetts Institute of Technology bei der TED2013, die in Kalifornien, USA, abgehalten wurde, den Teilnehmern eine 4D- Drucktechnologie anhand eines vollständigen Experiments und erläuterte die Technologie mit Hilfe des Experiments. Genauer gesagt kann mit Blick auf den sogenannten 4D-Druck ein selbstverformendes Material lediglich unter bestimmten Bedingungen (wie etwa Temperatur, Feuchtigkeit usw.) automatisch in die entsprechende Form gemäß einem Produktdesign gefaltet werden, ohne an komplexe elektromechanische Ausrüstung angeschlossen zu sein. 4D-Druck ist eine Technologie, die einen 3D-Drucker zum Drucken verformbarer Materialien verwendet. Die 4D-Drucktechnologie wurde auf dem technischen Gebiet der Gelherstellung eingeführt. Ein 4D- Druckverfahren zur programmierbaren Verformung durch Hydrogel, das in der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201810208715.4 offenbart ist, umfasst die folgenden Schritte: (1) Zugeben einer gemischten Lösung von Acrylamid und Acrylsäure zu einem Temperaturinitiator und einem Proinitiator und Aufbewahren in einem Inkubator, um eine Poly-(Acryl-co-Acrylamid)- Copolymer-Lôsung zu erhalten; Zugeben einer gemischten Lösung von Acrylsäure und N- — Isopropylacrylamid zu einem Temperaturinitiator und einem Proinitiator und Aufbewahren im Inkubator, um eine Poly-(Acrylamid-co-N-Isopropylacrylamid)-Copolymer-Lôsung zu erhalten; (3) Mischen der Poly-(Acryl-co-Acrylamid)-Copolymer-Lôsung mit der Poly-(Acrylamid-co-N- Isopropylacrylamid)-Copolymer-Lôsung, um gemischte Lösungen von Poly-(Acryl-co- Acrylamid)- und Poly-(Acrylamid-co-N-Isopropylacrylamid)-Copolymer in zwei Verhältnissen zu erhalten, wobei eine Lösung mit hohem Anteil an Poly-(Acrylamid-co-N-Isopropylacrylamid)-
Copolymer-Komponente als salzempfindliches Material zum Antreiben der Verformung verwendet wird und die andere als Bindemittel von Poly-(Acryl-co-Acrylamid)-Copolymer- Lösung für salzempfindliche gemischte Lösung verwendet wird; (4) Verwenden einer 3D- Druckplattform, Extrudieren des Poly-(Acryl-co-Acrylamid)-Copolymers und der gemischten
Lösung von Poly-(Acryl-co-Acrylamid)- und Poly-(Acrylamid-co-N-Isopropylacrylamid)- Copolymer auf ein Glassubstrat, um jeweils eine entsprechende Raumformstruktur gemäß den vorab eingestellten Druckparametern zu erhalten; (5) Platzieren der gedruckten Raumstruktur in einer Fe(III)-Fisenlôsung des Inkubators zum Vernetzen und anschließend Platzieren des in der Fe(III)-Fisenlôsung getränkten Gels in einer entionisierten wässrigen Lösung des Inkubators zum weiteren Vernetzen, um eine Gelstruktur im Gleichgewicht zu erhalten; und (6) Verformen der Gelstruktur im Gleichgewicht in konzentriertem Salzwasser, um eine vorab designte Formstruktur zu erhalten.
Ein Verfahren zum Herstellen eines temperaturgesteuerten programmierbaren intelligenten 4D-Druckmaterials, das in der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201810280579.X offenbart ist, umfasst die folgenden Schritte: (I) Herstellung von wärmeempfindlichem intelligentem 4D-Hydrogelmaterial von hoher Dichte: a) Zusammensetzung aus Rohmaterialien des wärmeempfindlichen intelligenten 4D-Hydrogelmaterials von hoher Dichte: Verwendung von N-Isopropylacrylamid als Monomer, synthetischem XLG-Magnesiumlithiumsilikat als Vernetzungsmittel, Kaliumpersulfat als Initiator, N,N,N',N'-Tetraethylethylendiamin als Katalysator und Holz-Nanocellulose als verstärkte Phase, wobei ein Molverhältnis von
Monomer:Initiator:Katalysator 100:0,370:0,638 beträgt, eine Konzentration der Holz- Nanocellulose 3 bis 5 mg/ml beträgt und eine Massenfraktion des Vernetzungsmittels 3 Gew.-%
bis 3,5 Gew.-% beträgt, b) Mischen: Abwiegen der Rohmaterialien in dem für Schritt a) beschriebenen Mischverhältnis; Rühren der Holz-Nanocellulose in einem Eis/Wasser-Bad über 30 bis 40 min hinweg und anschließend Behandeln im Ultraschallbad über 10 bis 15 min hinweg;
anschließend Zugeben von synthetischem XLG-Magnesiumlithiumsilikat und Rühren über 60 bis 65 min hinweg; anschließend Zugeben von N-Isopropylacrylamid und Rühren über 120 bis
130 min hinweg; schließlich Zugeben von Kalumpersulfat und N,N,N',N"- Tetraethylethylendiamin nacheinander und Rühren über 5 bis 6 min hinweg; c) Einspritzen des gut gemischten Materials aus Schritt b) in eine zusammengebaute Matrize, Ausstreichen, Verschließen der Matrize und Stehenlassen der Matrize bei 25 bis 27 °C über 24 bis 26 h hinweg zum Formen. (II) Synthese eines temperaturgesteuerten programmierbaren intelligenten 4D-Druckmaterials: a) Zusammensetzung aus Rohmaterialien des wärmeempfindlichen intelligenten 4D-Hydrogels von geringer Dichte: Verwendung von N-Isopropylacrylamid als Monomer, synthetischem XLG- Magnesiumlithiumsilikat als Vernetzungsmittel, Kaliumpersulfat als Initiator, N,N,N',N'-
Tetraethylethylendiamin als Katalysator und Holz-Nanocellulose als verstärkte Phase, wobei ein
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Molverhältnis von Monomer:Initiator:Katalysator 100:0,370:0,638 beträgt, eine Konzentration der Holz-Nanocellulose 0 bis 2 mg/ml beträgt und eine Massenfraktion des Vernetzungsmittels
3 Gew.-% bis 3,5 Gew.-% beträgt; b) Mischen: Abwiegen der Rohmaterialien in dem für Schritt a) beschriebenen Mischverhältnis; Rühren der Holz-Nanocellulose in einem Eis/Wasser-Bad über 30 bis 40 min hinweg und anschließend Behandeln im Ultraschallbad über 10 bis 15 min hinweg; anschließend Zugeben von synthetischem XLG-Magnesiumlithiumsilikat und Rühren über 60 bis
65 min hinweg; anschließend Zugeben von N-Isopropylacrylamid und Rühren über 120 bis
130 min hinweg; schließlich Zugeben von Kalumpersulfat und N,N,N',N"- Tetraethylethylendiamin nacheinander und Rühren über 5 bis 6 min hinweg; c) Einspritzen des gut gemischten wärmeempfindlichen intelligenten 4D-Hydrogels von geringer Dichte aus Schritt b) in eine zusammengebaute Matrize, Platzieren über dem wärmeempfindlichen intelligenten 4D- Hydrogel von hoher Dichte, Ausstreichen, Verschließen der Matrize und Stehenlassen der Matrize bei 25 bis 27 °C über 24 bis 26 h hinweg zum Formen.
Bisher wird das temperaturgesteuerte programmierbare intelligente 4D-Druckmaterial erfolgreich hergestellt.
Ein
Herstellungsverfahren für ein selbstkombiniertes 4D-Hydrogel-Druckmaterial, das in der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201910141257.1 offenbart ist, umfasst die folgenden Schritte:
I, Synthetisieren von CD-Acrylamid: Lösen von Cyclodextrinen (CDs) mit Seitengruppen, die durch Aminogruppen substituiert sind, in einer schwachen basischen Lösung, Einstellen der Lösung auf pH-Wert 8 bis 10 mit einem basischen anorganischen Stoff, Zugeben von Anhydriden,
Rühren bei 40 bis 80 °C über 4 bis 8 h hinweg, Abdampfen von 90 % bis 95 % des Wassers aus der Lösung, anschließend Waschen mit organischem Lösungsmittel I, Zentrifugieren, Sammeln des Niederschlags und Vakuumtrocknen, um CD-Acrylamid zu erhalten, wobei es sich bei den Cyclodextrinen mit Seitengruppen, die durch Aminogruppen substituiert sind, in Schritt I um 6- Amino-a-CD, 3-Amino-a-CD oder 6-Amino-B-CD handeln kann; II Synthetisieren von
Azoacrylamid: Lösen von Azobenzolen und Aminen in organischem Lösungsmittel II, anschlieBend Erwärmen auf 20 bis 50 °C und Zugeben von Anhydriden, um eine gemischte Lösung zu erhalten; anschließend Rühren der gemischten Lösung bei 60 bis 65 °C über 3 bis 5 h hinweg, Filtrieren, Entfernen von Niederschlägen, Konzentrieren der Filtrate unter Vakuum und Umkristallisieren mit organischem Lösungsmittel II, um Azoacrylamid zu erhalten, wobei es sich bei den Azobenzolen um p-Aminoazobenzol oder auf Azobenzol basierendes Polyacrylamid handeln kann und es sich bei den Aminen um Triethanolamin oder Trimethylamin handeln kann;
II, Radikalpolymerisieren in ein Gel: Geben eines Radikalpolymerisationsmonomers, des in Schritt I erhaltenen CD-Acrylamids, des in Schritt II erhaltenen Azoacrylamids und eines Monomers zum Intensivieren der Kettenrigidität in organisches Lösungsmittel IV, gutes Verrühren,
Erwärmen auf 60 bis 80 °C, Zugeben eines Initiators, Umsetzen unter Rühren bei 60 bis 80 °C
> BE2020/5640 über 15 bis 20 h hinweg, Beenden des Rührens und anschließend Aufbewahren bei 60 bis 65 °C über 1 bis 5 h hinweg, um das selbstkombinierte 4D-Hydrogel-Druckmaterial zu erhalten, wobei es sich bei dem Radikalpolymerisationsmonomer um Acrylsäure, Acrylamid oder Methacrylat handeln kann und es sich bei dem Monomer zum Intensivieren der Kettenrigidität um N- Vinylcarbazol oder Styrol handeln kann. Dementsprechend ist die Entwicklung eines Herstellungsverfahrens für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zur Verbesserung der Einschlusseffizienz limbaler Stammzellen von großer sozialer Bedeutung und hohem praktischem Wert.
KURZDARSTELLUNG Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Defekte im Stand der Technik zu überwinden und ein Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zu entwickeln, um ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis herzustellen, das die Einschlusseffizienz limbaler Stammzellen effektiv verbessert und die Hornhautepithelrekonstruktion bei Alkaliverätzung fördert.
Um die obige Aufgabe zu lösen, umfasst das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis die folgenden Schritte: (1) bei Raumtemperatur Abwiegen von Chitosan, Lösen des Chitosans in Essigsäurelösung, Rühren bis zum vollständigen Lösen des Chitosans, um eine Chitosan-Lösung zu erhalten; Verwenden eines 4D-Biodruckers, um die Chitosan-Lösung in ein wärmeempfindliches Hydrogel auf Chitosan-Basis mit einer Porengröße von 50 bis 100 um gemäß vorab eingestellten Druckparametern zu drucken, und Formen des wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan- Basis nach Bedarf; Lyophilisieren nach Lösungsmittelextraktion, um lyophilisiertes Chitosan zu erhalten; (2) Einfüllen von ultrareinem Wasser und P-Natriumglycerophosphat in einen Wasserbadkessel bei 60 bis 70 °C; nach Auflösung des B-Natriumglycerophosphats natürliches Abkühlen auf Raumtemperatur, um eine wässrige B-Natriumglycerophosphat-Lösung zu erhalten; (3) Herstellen einer wässrigen Carboxymethylchitosan-Lösung mit ultrareinem Wasser bei Raumtemperatur, Zutropfen der in Schritt (2) erhaltenen wässrigen B-Natriumglycerophosphat- Lösung in die wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung und gutes Vermischen, um ein Gemisch zu erhalten; und (4) Vernetzen des in Schritt (1) erhaltenen lyophilisierten Chitosans mit dem in Schritt (3) erhaltenen Gemisch über 1 bis 2 min hinweg, um das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis mit gleichmäßiger Porengröße zu erhalten. In der vorliegenden Erfindung beträgt eine Molkonzentration der in Schritt (1) beschriebenen
Essigsäurelösung 0,2 Mol/l und liegt eine Konzentration der Chitosan-Lösung im Bereich von 2,2 Gew.-% bis 6,7 Gew.-%; liegt eine Konzentration der wässrigen B-Natriumglycerophosphat- Lösung im Bereich von 6 Gew.-% bis 8 Gew.-%; liegt eine Konzentration der in Schritt (3) hergestellten wässrigen Carboxymethylchitosan-Lösung im Bereich von 2,2 Gew.-% bis 6,7 Gew.-%; betragen die Konzentrationen des Chitosans, des Carboxymethylchitosans und des ß- Natriumglycerophosphats in dem in Schritt (4) hergestellten wärmeempfindlichen 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%, 10 Gew.-% bis 30 Gew.-% bzw. 60 Gew.-% bis 80 Gew.-%.
In der vorliegenden Erfindung kann das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis in einer sterilen Umgebung bei 4 bis 15 °C über 6 bis 12 Monate hinweg ausbewahrt werden.
Nach dem Einschließen limbaler Stammzellen wird das in der vorliegenden Erfindung hergestellte wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis auf die Oberfläche einer alkaliverätzen Hornhaut aufgetragen und setzt limbale Stammzellen frei, um eine Wunde zu heilen und zu behandeln.
Im Vergleich zum Stand der Technik wendet die vorliegende Erfindung 4D- Biodrucktechnologie auf die Herstellung des wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan-Basis an; die Verwendung des wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan-Basis mit gleichmäßiger Porengröße als Transplantationsgerüst für limbale Stammzellen kann die Einschlusseffizienz limbaler Stammzellen effektiv verbessern und die Hornhautepithelrekonstruktion bei Alkaliverätzung fördern. Mit Wissenschaft und verlässlichen Prinzipien davon löst die vorliegende Erfindung das Problem, dass herkömmliche wärmeempfindliche Hydrogele ungleichmäßige Porengrößen aufweisen, und verbessert die Einschlusseffizienz und -fähigkeit limbaler Stammzellen; die vorliegende Erfindung hat eine enorme theoretische Bedeutung und weist umfassende Anwendungsperspektiven auf dem Gebiet der Hornhautwundheilung auf, wodurch Patienten geholfen wird, die eine Heilung von Alkaliverätzungen der Hornhaut in der klinischen Medizin benötigen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN FIG. 1 veranschaulicht die Struktur des in Schritt (1) von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung beschriebenen Chitosans.
FIG. 2 veranschaulicht die Struktur eines in Schritt (4) von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung beschriebenen wärmeempfindlichen 4D-Hydrogels auf Chitosan-Basis.
FIG. 3 veranschaulicht den Zustand eines in Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung beschriebenen wärmeempfindlichen 4D-Hydrogels auf Chitosan-Basis, das limbale Stammzellen einschließt, in 40-facher Vergrößerung.
FIG. 4 veranschaulicht den Zustand des in Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung beschriebenen wärmeempfindlichen 4D-Hydrogels auf Chitosan-Basis, das limbale Stammzellen einschließt, in 10-facher Vergrößerung.
FIG. 5 veranschaulicht den Vergleich der Wirksamkeit limbaler Stammzellen, die in herkömmliches wärmeempfindliches Hydrogel eingeschlossen sind, gegenüber Stammzellen, die in wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis eingeschlossen sind, bei der Behandlung von Kaninchen mit Alkaliverätzungen der Hornhaut.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detailliert unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen und konkrete Beispiele beschrieben.
Beispiel 1: Ein Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis, das durch das Beispiel bereitgestellt wird, umfasste die folgenden Schritte: (1) bei Raumtemperatur Abwiegen von Chitosan, Lösen des Chitosans in 0,2 Mol/l Essigsäurelösung, Rühren über 12 h hinweg bis zum vollständigen Lösen des Chitosans, um eine 4,4-Gew.-%-Chitosan-Lösung zu erhalten; Drucken der Chitosan-Lösung in rundes wärmeempfindliches Hydrogel auf Chitosan-Basis mit einer Porengröße von 50 bis 100 um gemäß vorab eingestellten Druckparametern (Lochabstand 600 um, Schichthöhe 100 um, Betttemperatur -25 °C, Druckgeschwindigkeit 15 mm/s, Düsendurchmesser 0,3 mm und Ausgabe 0,1 g/min) mit einem UN-4DBI-C01-4D-Biodrucker; Lyophilisieren nach Lösungsmittelextraktion, um Iyophilisiertes Chitosan zu erhalten, wie in FIG. 1 dargestellt; (2) Einfüllen von ultrareinem Wasser und P-Natriumglycerophosphat in einen Wasserbadkessel bei 65°C; nach Auflösung des B-Natriumglycerophosphats natürliches Abkühlen auf Raumtemperatur, um eine wässrige 7-Gew.-%-B-Natriumglycerophosphat-Lôsung zu erhalten; (3) Herstellen einer 4,4-Gew.-%-Carboxymethylchitosan-Lösung mit ultrareinem Wasser bei Raumtemperatur, Zutropfen der in Schritt (2) erhaltenen wässrigen B-Natriumglycerophosphat- Lösung in die wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung und gutes Vermischen, um ein Gemisch zu erhalten; und (4) Vernetzen des in Schritt (1) erhaltenen lyophilisierten Chitosans mit dem in Schritt (3) erhaltenen Gemisch über 1 bis 2 min hinweg, um ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis mit gleichmäBiger Porengrôfe zu erhalten, wie in FIG. 2 dargestellt, wobei die Konzentrationen des Chitosans, des Carboxymethylchitosans und des B-Natriumglycerophosphats in dem wärmeempfindlichen 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis 18 Gew.-%, 18 Gew.-% bzw. 64 Gew.-% betrugen.
Beispiel 2:
Dieses Beispiel bezieht sich auf ein Verfahren, in dem das in Beispiel 1 hergestellte wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis limbale Stammzellen einschließt: (1) Das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis wurde in einer Petrischale platziert und diese wurde vollständig darin getränkt, um ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zum Einschließen zu erhalten. (2) Limbale Stammzellen wurden getrennt, kultiviert und zur weiteren Kultivierung in das in Schritt (1) erhaltene wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zum Einschließen gegeben. (3) Nach 24 h Kultivierung wurde der Zustand der in wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis eingeschlossenen limbalen Stammzellen unter einem Mikroskop mit 40- bzw. 10- facher Vergrößerung untersucht.
Beispiel 3: Dieses Beispiel bezieht sich auf einen Vergleichstest zur Wirksamkeit limbaler Stammzellen, die in wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis eingeschlossen sind, gegenüber Stammzellen, die in herkömmliches wärmeempfindliches Hydrogel eingeschlossen sind, bei der Behandlung von Kaninchen mit Alkaliverätzungen der Hornhaut. (1) Die Hornhaut lebender Kaninchen wurde Alkaliverätzungen unterzogen, um Tiermodelle für Alkaliverätzungen zu erhalten. (2) Die in Schritt (1) erhaltenen Tiermodelle für Alkaliverätzungen wurden mit Stammzellen, die in herkömmliches wärmeempfindliches Hydrogel eingeschlossen waren, behandelt, um Modelle für die Behandlung mit herkömmlichem wärmeempfindlichem Hydrogel zu erhalten. (3) Die in Schritt (1) erhaltenen Tiermodelle für Alkaliverätzungen wurden mit in Beispiel 1 hergestellten Stammzellen, die in wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis eingeschlossen waren, behandelt, um Modelle für die Behandlung mit wärmeempfindlichem 4D- Hydrogel auf Chitosan-Basis zu erhalten. (4) Die Wirksamkeit beider Modelle wurde jeweils 28 Tage nach der Behandlung untersucht.
Wie in FIG. 5 dargestellt, nehmen die Hornhautwundbereiche (weiße Bereiche in der Figur) jeder Gruppe nach dem Alkaliverätzungsvorgang im Laufe der Zeit allmählich ab; darüber hinaus weist die Gruppe, die mit wärmeempfindlichem 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis behandelt wurde, eine wesentlich bessere heilende Wirkung als sowohl die Gruppe mit herkömmlichem wärmeempfindlichem Hydrogel als auch die ungeheilte Gruppe auf.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis, umfassend die folgenden Schritte: (1) bei Raumtemperatur Abwiegen von Chitosan, Lösen des Chitosans in Essigsäurelösung, Rühren bis zum vollständigen Lösen des Chitosans, um eine Chitosan-Lösung zu erhalten; Verwenden eines 4D-Biodruckers, um die Chitosan-Lösung in ein wärmeempfindliches Hydrogel auf Chitosan-Basis mit einer Porengröße von 50 bis 100 um gemäß vorab eingestellten Druckparametern zu drucken, und Formen des wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan- Basis nach Bedarf; Lyophilisieren nach Lösungsmittelextraktion, um lyophilisiertes Chitosan zu erhalten; (2) Einfüllen von ultrareinem Wasser und P-Natriumglycerophosphat in einen Wasserbadkessel bei 60 bis 70 °C; nach Auflösung des B-Natriumglycerophosphats natürliches Abkühlen auf Raumtemperatur, um eine wässrige B-Natriumglycerophosphat-Lösung zu erhalten; (3) Herstellen einer wässrigen Carboxymethylchitosan-Lösung mit ultrareinem Wasser bei Raumtemperatur, Zutropfen der in Schritt (2) erhaltenen wässrigen B-Natriumglycerophosphat- Lösung in die wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung und gutes Vermischen, um ein Gemisch zu erhalten; und (4) Vernetzen des in Schritt (1) erhaltenen lyophilisierten Chitosans mit dem in Schritt (3) erhaltenen Gemisch über 1 bis 2 min hinweg, um das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis mit gleichmäßiger Porengröße zu erhalten.
2. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach Anspruch 1, wobei eine Molkonzentration der Essigsäurelôsung in Schritt (1) 0,2 Mol/l beträgt und eine Konzentration der Chitosan-Lösung im Bereich von 2,2 Gew.-% bis 6,7 Gew.-% liegt.
3. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach Anspruch 1, wobei eine Konzentration der wässrigen B-Natriumglycerophosphat-Lösung im Bereich von 6 Gew.-% bis 8 Gew.-% liegt.
4. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach Anspruch 1, wobei eine Konzentration der in Schritt (3) hergestellten wässrigen Carboxymethylchitosan-Lösung im Bereich von 2,2 Gew.-% bis 6,7 Gew.-% liegt.
5. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach Anspruch 1, wobei die Konzentrationen des Chitosans, des Carboxymethylchitosans und des ß- Natriumglycerophosphats in dem in Schritt (4) hergestellten wärmeempfindlichen 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%, 10 Gew.-% bis 30 Gew.-% bzw. 60 Gew.-% bis 80 Gew.-% betragen.
6. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis in einer sterilen Umgebung bei 4 bis 15 °C über 6 bis 12 Monate hinweg aufbewahrt werden kann.
7. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach dem EinschlieBen limbaler Stammzellen auf die Oberfläche einer alkaliverätzten Hornhaut aufgetragen wird und limbale Stammzellen freisetzt, um eine Wunde zu heilen und zu behandeln.
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