DE102009042036A1

DE102009042036A1 - Lichthärtende, biokompatible und biologisch abbaubare Polymermischung

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Publication number: DE102009042036A1
Application number: DE102009042036A
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Weiss; Albrecht Dr. Berg; Ralf Dr. Wyrwa; Mathias Dr. Schnabelrauch
Original assignee: Verein Zur Foerderung Von Innovationen Durch Forschung Entwicklung und Technologietransfer Ev (verein Innovent Ev); VER ZUR FOERDERUNG VON INNOVATIONEN DURCH FORSCHUNG ENTWICKLUNG und TECHNOLOGIETRANSFER E V VEREIN I; Verein Zur Forderung Von Innovationen Durch Forschung Entwicklung und Technologietransfer Ev (verein Innovent Ev)
Current assignee: Verein Zur Foerderung Von Innovationen Durch Forschung Entwicklung und Technologietransfer Ev (verein Innovent Ev); VER ZUR FOERDERUNG VON INNOVATIONEN DURCH FORSCHUNG ENTWICKLUNG und TECHNOLOGIETRANSFER E V VEREIN I; Verein Zur Forderung Von Innovationen Durch Forschung Entwicklung und Technologietransfer Ev (verein Innovent Ev)
Priority date: 2009-09-17
Filing date: 2009-09-17
Publication date: 2011-03-31
Anticipated expiration: 2029-09-18
Also published as: DE102009042036B4; DE102009042036A8

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Stoffgemisch zur Erzeugung von biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymeren und Netzwerken aus diesen Polymeren, bestehend aus drei Komponenten A, B und C, wobei die Komponente A eine organische, polymerisierbare Verbindung ist und die Verbindung Substituenten mit zur Ausbildung von kovalenten Bindungen geeigneten Doppelbindungen aufweist, die aus einer Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatreste umfassenden Gruppe ausgewählt sind, wobei die Komponente B aus als Initiator für sowohl die Polymerisataionsreaktionen der Polymerbildung als auch deren Vernetzung wirkende Komponente B aus magnetischen, spinellartigen Nanopartikeln besteht, deren Struktur aus der Gruppe der Spinelle, inverser Spinelle und Defektspinelle ausgewählt ist oder die eine spinellähnliche Struktur besitzen, sowie dass die magnetischen, spinellartigen Nanopartikel vorzugsweise aus ausgewählten Elementen aus der Gruppe Eisen, Mangan, Magnesium, Titan, Zink oder Sauerstoff gebildet sind und wobei die Komponente C weitere organisch und/oder anorganische Stoffe beinhaltet. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Stoffgemisches.

Description

Die Erfindung betrifft ein Stoffgemisch zur Erzeugung von biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymeren und Netzwerken aus diesen Polymeren zur Klebung und Fixierung von Hart- und Weichgeweben sowie zur Fixierung von Implantaten und für die Verwendung als Gewebsersatzmaterial.
Zur Beseitigung von Beschädigungen oder Verletzungen des Hart- bzw. Weichgewebes des menschlichen Körpers werden verschiedene Verfahren zur Rekonstruktion angewendet. Knochenteile werden durch Biopolymere oder tierisches bzw. humanes Knochengewebe ersetzt und gegebenenfalls durch haftvermittelnde Biopolymere verklebt. Weichgewebe werden ebenfalls verklebt oder durch gewebetypähnliche Biopolymere ersetzt. Die Gewebsersatzmaterialien sollen dabei nach und nach abgebaut und durch körpereignes Gewebe ersetzt werden.
Polymere sind Makromoleküle, die aus einzelnen, distinkten Einheiten, den Monomeren, aufgebaut sind. Diese Monomere stellen eigenständige Stoffmoleküle dar, deren chemische Struktur unter entsprechenden Reaktionsbedingungen die Ausbildung kovalenter Bindungen zwischen einer Vielzahl von Monomeren erlaubt. Monomere können dabei auch Moleküle oder Molekülgemische sein, die aus jeweils mehreren einzelnen Einheiten bestehen.
Die chemische Reaktion zur Verknüpfung einzelner Monomere erfolgt in der Regel unter Abgabe eines kleinen Moleküls, zumeist Wasser, und wird als Polykondensation oder Polymerisation bezeichnet. Kennzeichnend für diese Reaktion ist, dass ein einmaliger Energieeintrag ausreicht, um die Verknüpfung einer großen Anzahl von Monomeren zu initiieren. Sind die Polymere aus natürlicherweise in Lebewesen vorkommenden Monomeren aufgebaut und können die Polymere durch biologische Prozesse wieder abgebaut werden, spricht man von Biopolymeren. Biopolymere gehören zu den organischen Verbindungen, bei denen das Grundgerüst der Monomere hauptsächlich aus miteinander verknüpften Kohlenstoffatomen besteht, an die vornehmlich Wasserstoff aber auch andere Substituenten gebunden sein können.
Eine der wichtigsten Mechanismen zur Initiation von Polymerisationsreaktionen ist die radikalische Polymerisation. Durch Wärme oder Lichteinwirkung wird dabei eine Elektronenpaarbindung eines Moleküls aufgebrochen. Weisen die dabei entstehenden Atome, Moleküle oder Ionen ungepaarte Elektronen auf, spricht man von einem Radikal. Solche Radikale sind sehr reaktiv. Treffen Radikale auf Doppelbindung(-en)-tragende Moleküle, kann eine der Doppelbindungen aufgebrochen werden. Eines der Elektronen der Doppelbindung geht in eine neue Elektronenpaarbindung, zumeist mit dem angreifenden Radikal, über. Das zweite Elektron steht nun als ungepaartes Elektron zur Verfügung, wodurch nun das Molekül selbst zum Radikal wird. Das ungepaarte Elektron wird zu einer endständigen Gruppe, an der sich zuvor eine Doppelbindung befunden hat, verschoben, so dass die radikalische Polymerisation von dieser endständigen Gruppe aus sukzessive weiter voranschreiten kann. Das Molekül-Radikal bricht die Doppelbindung in einem weiteren Molekül und geht mit diesem eine kovalente Bindung ein. Moleküle, die eine für die Polymerisation geeignete chemische Struktur aufweisen werden als „polymerisierbar” bezeichnet. Das Wachstum der Ketten erfolgt dabei weitgehend linear und wird durch Kombination zweier Radikale, Disproportionierung oder dem Verbrauch aller polymerisierbaren Moleküle (= Monomere) beendet.
Neben dem Wachstum der aus Monomeren gebildeten Ketten, der Polymere, ist es für die Ausbildung von räumlichen Netzwerken auch notwendig, die einzelnen Polymerketten seitlich miteinander zu vernetzen. Dies geschieht vornehmlich, neben Prozessen wie der Verzweigung wachsender Polymerketten, dadurch, das die eingesetzten Monomere, Oligomere oder Polymere zusätzliche Substituenten tragen, die Doppelbindungen aufweisen. Solche Substituenten sind vorzugsweise Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatreste [Ifkovits et al., (2007) Tissue Engineering 13: 2369–2385]. Die Vernetzung erfolgt ebenfalls durch radikalische Polymerisation.
Oligomere sind kurze Polymere, die aus wenigen, je nach Definition meist zwischen 10 und 30, Monomeren bestehen. Der Begriff der Polymere umfasst zwar auch die Oligomere, er wird aber meist für eine unbestimmte, große Anzahl miteinander verknüpfter Monomere benutzt.
Zur Erzeugung von Radikalen unter Anwesenheit lebender Gewebe werden im Wesentlichen zwei Verfahren benutzt. Zum einen werden Radikale chemisch erzeugt, zum anderen wird die auf fotochemischen Prozessen beruhende Radikalbildung eingesetzt.
In beiden Fällen werde weitere, nicht biokompatible Substanzen mit meist hoher Toxizität verwendet. Bei der chemischen Erzeugung von Radikalen wird ein System aus einem Radikalbildner wie Azo-bis(isobutyronitril) oder Dibenzoylperoxid sowie einem tertiären Amin wie z. B. N,N-Dimethyl-4-toluidin verwendet. Die eingesetzten Substanzen und die resultierenden Reaktionsprodukte sind meist cytotoxisch [Vazquez et al. (1998) Polymer International 46: 241–250]. Ebenso sind die bei der Fotopolymerisation verwendeten Initiatoren, also durch Lichteinwirkung einer bestimmter Wellenlänge chemisch aktivierbare Stoffe oder Stoffgemische, toxisch. Zudem muss bei der Behandlung von Gewebedefekten im Körper mit UV-Strahlung gearbeitet werden.
Es gibt weiterhin Entwicklungen, bei denen Nanopatikel für die Fotopolymerisation eingesetzt werden. Meist handelt es sich dabei um Oxide sowie mit Fremd-Ionen dotierte Oxide von Zink, Titan oder Halbleitern sowie um mit Farbstoffen beschichtete Nanopartikel [Stroyuk et al. (2004) Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry 162: 339–351]. Außerdem wurde auch schon α-Fe₂O₃ verwendet [Stroyuk et al. (2007) Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry 192: 98–104]. Nachteilig war dabei die hohe benötigte Bestrahlungsenergie (Hg-Dampflampe mit 1000 W) sowie der Umstand, dass die α-Fe₂O₃-Nanopartikel erst über einen längeren Zeitraum (ca. 3 Wochen) durch Alterung unter Ausbildung kristalliner Bereiche zur Fotopolymerisation fähig waren.
Aufgrund der Toxizität der zur radikalischen Polymerisation verwendeten Initiatoren besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer Stoffgemische und Verfahren zur Erzeugung von Polymeren und aus diesen gebildeten Netzwerken, ohne den Einsatz(cyto-)toxisch wirkender Stoffe oder dem Auftreten solcher toxischer Stoffe während des biologischen Abbaus der Polymere.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Stoffgemisch vorzuschlagen, das für die Erzeugung von Polymeren und Netzwerken aus diesen Polymeren geeignet ist, deren Initiatoren fotochemisch aktivierbar und frei von cytotoxischen Substanzen und Reaktionsprodukten sind. Zudem sollen die Initiatoren auch durch solche Wellenlängen und Energieeinträge aktivierbar sein, die sich nicht negativ auf anwesendes, lebendes Gewebe auswirken. Es ist weiterhin Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Stoffgemisches vorzuschlagen.
Die Aufgabe wird durch ein Stoffgemisch gelöst, mit dem biokompatible, biologisch abbaubare Polymere und Netzwerke aus diesen Polymeren erzeugt werden können, wobei sowohl die Polymerisationsreaktionen der Polymerbildung als auch deren Vernetzung durch mindestens einen als Initiator wirkenden und mittels Strahlung aktivierten Stoffes ausgelöst wird. Das Stoffgemisch besteht aus drei Komponenten A, B und C. Die Komponente A ist eine organische, polymerisierbare Verbindung, welche Substituenten mit, zur Ausbildung von kovalenten Bindungen geeigneten, Doppelbindungen aufweist. Diese Substituenten sind aus einer Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatreste umfassenden Gruppe ausgewählt.
Es wurde überraschend gefunden, dass bei Zusatz geringer Mengen von magnetischen, spinellartigen Nanopartikeln eine spontane Polymerisation von Alkenen (früher: Olefine) (z. B. (meth-)acrylatrest-tragender Oligomere) und anderer organischer Polymere bereits unter der Einwirkung von Tageslicht erfolgte. Die Verwendung dieser magnetischen, spinellartigen Nanopartikel als Initiatoren für die Polymerisationsreaktion stellt den Kern der Erfindung dar.
Als fotochemisch aktivierbarer Initiator wirkt Komponente B. Sie besteht aus magnetischen Nanopartikeln, wobei die Struktur der Nanopartikel aus der Gruppe der Spinelle, inverser Spinelle und Defektspinelle ausgewählt ist oder die Nanopartikel eine spinellähnliche Struktur besitzen. Vorzugsweise sind die Nanopartikel aus Elementen gebildet, die aus der Gruppe: Eisen, Mangan, Magnesium, Titan, Zink und Sauerstoff ausgewählt sind.
Die Komponente C umfasst weiter organische und/oder anorganische Stoffe, die als Lösungsmittel, Hilfs-, Füll- und Zuschlagstoffe dem erfindungsgemäßen Stoffgemisch zugesetzt werden.
Alle in den Komponenten A und B eingesetzten Stoffe des Stoffgemisches entfalten sowohl während der chemischen Reaktionen der Polymerisation als auch während eines biologischen Abbaus keine toxischen Wirkungen.
Die Komponente A besteht aus Monomeren einer organischen, polymerisierbaren, chemischen Verbindung, wobei die Monomere vorzugsweise aus der Gruppe der Polysaccharide, Gelatine, Chitosane und/oder Hyaluronsäuren und deren Derivate ausgewählt sind. Dabei kann nur ein Typ von Monomeren eingesetzt werden oder aber ein Gemisch unterschiedlicher Monomertypen vorliegen. In ersterem Fall entsteht durch die Polymerisation der Monomere ein Polymer, das aus gleichen Monomeren aufgebaut ist und als Homopolymer bezeichnet wird. Im zweiten Fall entsteht ein sogenanntes Copolymer.
Die Monomere tragen an mindestens einem Kohlenstoffatom des Grundgerüstes einen Substituenten, der eine polymerisierbare Doppelbindung aufweist. Solche Substituenten können die oben genannten Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatreste sein, die mittels bekannter Verfahren mit den Monomeren verknüpft werden.
Neben den genannten Substituenten können weitere Gruppen wie beispielsweise Ester-, Amid- und/oder Säurereste vorhanden und kovalent gebunden sein. Diese Substituenten beeinflussen die Eigenschaften der Monomere und der entstehenden Oligomere und Polymere beispielsweise in Hinblick auf deren Löslichkeit, Flexibilität oder Porosität. So kann die Porosität der Netzwerke durch substituierte Porogene wie z. B. Natrumchlorid oder Natriumhydrogencarbonat beeinflusst werden. Vorzugsweise werden solche Substituenten gebunden, die eine Lösung der Moleküle in wässrigem Milieu gestattet.
Die Monomere des erfindungsgemäßen Stoffgemisches können verschiedene polymerisierbare und/oder sonstige Substituenten tragen. Art, Anzahl und sterische Anordnung der Substituenten kann auch zwischen den einzelnen Monomeren variieren.
Der Gehalt von Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatresten soll zwischen 1 bis 50%, vorzugsweise aber zwischen 2 bis 30% betragen. Die Prozentangaben beziehen sich dabei auf die Bindungsstellen eines Moleküls (Mono-, Oligo,- oder Polymer), die potentiell für die Bindung von Substituenten zur Verfügung stehen.
Anstatt einzelner Monomere kann die Komponente A auch Oligomere beinhalten, deren Monomere vorzugsweise aus einer Gruppe umfassend Milchsäure, Glykolsäure und ε-Hydroxycapronsäure ausgewählt werden und die endständige Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Vinyl-, Acrylat- und/oder Methacrylatreste, tragen.
Die Oligomere können auch weitere Substituenten tragen, die beispielsweise Ester-, Amid- und/oder Säurereste sein können. Auch die Oligomere können verschiedene polymerisierbare und/oder sonstige Substituenten tragen. Art, Anzahl und sterische Anordnung der Substituenten kann auch zwischen den einzelnen Oligomeren variieren.
Es liegt weiterhin im Rahmen der Erfindung, wenn die Komponente A bereits polymerisierte, langkettige Moleküle (Polymere) enthält, die durch eine Polymerisationsreaktion zu einem Netzwerk verknüpft werden sollen.
Die Komponente B besteht aus magnetischen, spinellartigen Nanopartikeln. Unter der Bezeichnung „spinellartig” werden hier alle Kristallstrukturen zusammengefasst, die als Spinell, inverser Spinell oder Defektspinell bezeichnet werden. Außerdem fallen auch Strukturen darunter, die keiner der drei genannten kristallographischen Bezeichnungen exakt entspricht, diesen jedoch ähnlich sind.
Magnetische, spinellartige Nanopartikel sind beispielsweise Fe^II(Fe^III)O₄ (Magnetit; ein Spinell), γ-Fe₂O₃ (spinellähnlich), Mangan-Zink-Spinellen, Mangan-Zink-Ferrite wie z. B. (Mn, Zn)O·Fe₂O₃, Defektspinelle der Zusammensetzung Fe_3-xMn_xO₄ (Manganferrite), Mn₃O₄ (Hausmannit; Spinell), Magnesium-Zink-Ferrite wie z. B. (Mg, Mn, Zn)O·Fe₂O₃ (Spinell), Eisen-Titan-Spinelle der Zusammensetzung Fe_3-xTi_xO₄ und/oder α-Mn₂O₃·Fe₂O₃. Es können nur ein Typ oder aber Mischungen der magnetischen, spinellartigen Nanopartikel in dem Stoffgemisch eingesetzt werden. Ferner können auch nicht-ferromagnetische Stoffe beigemischt sein.
In einer vorteilhaften Ausführung wird ein Gemisch von γ-Fe₂O₃ und α-Fe₂O₃ verwendet.
Die magnetischen, spinellartigen Nanopartikel der Komponente B können durch die Bestrahlung mit Licht mit Wellenlängen zwischen 200 und 1100 nm aktiviert und infolgedessen die Polymerisationsreaktion initiiert werden.
Der Kerndurchmesser, d. h. der Durchmesser der Nanopartikel ohne eine gegebenenfalls vorhandene Hydrathülle, der verwendeten magnetischen, spinellartigen Nanopartikel liegt in einem Bereich von 3 bis 100 nm, bevorzugt aber in einem Bereich von 5 bis 20 nm.
Die magnetischen, spinellartigen Nanopartikel können weiterhin durch eine stabilisierende Hüllschicht umgeben sein, die z. B. einen oxidativen Abbau der Nanopartikel verlangsamt. Die stabilisierende Hüllschicht kann durch Stoffe oder Stoffgemische gebildet werden, die aus der Gruppe der Monocarbonsäuren, der mehrwertigen Carbonsäuren und deren Derivate, der Polysaccharide und deren Derivate, der Amine und Polyamine, der Porphyrine, der Catechole und der Metalle ausgewählt sind.
Weiterhin können in die stabilisierende Hüllschicht ein oder mehrere Farbstoffe eingelagert werden, die für bestimmte Wellenlängen im Bereich zwischen 200 und 1100 nm absorbierend sind. Farbstoffe sind beispielsweise Eosin oder Chinone wie Campherchinon.
In weiteren Ausführungen können die Farbstoffe auch frei in dem Stoffgemisch vorliegen. Sie gehören dann der Komponente C an.
Durch die Verwendung der genannten magnetischen, spinellartigen Nanopartikel können als wesentlicher Vorteil cytotoxische Wirkungen vermieden werden. Die magnetischen, spinellartigen Nanopartikel sind biokompatibel und liefern beim Abbau im Körper lebensnotwendiges Eisen, Zink, Mangan und/oder Magnesium. Eisen ist z. B. ein wesentlicher Bestandteil des Hämoglobins, spielt aber auch bei anderen zellulären Prozessen eine wichtige Rolle. Zink ist ein zentraler Bestandteil der Carboanhydrasen und anderer Enzyme. Ebenso ist Mangan ein wichtiger Bestandteil einiger Enzyme und spielt z. B. bei der Insulinsynthese der Bauchspeicheldrüse ein Rolle. Magnesium ist ein Element, welches täglich in großen Mengen zugeführt werden muss. Es ist an etwa 300 Enzymreaktionen beteiligt. Der normale Serumspiegel beim Menschen beträgt 0,8 bis 1,1 mmol/l, d. h. im Körper eines Erwachsenen befinden sich rund 20 g Magnesium. Das nicht toxische Titan kann ebenfalls im menschlichen Körper nachgewiesen werden, wobei aber die physiologische Wirkung weitgehend unklar ist. Titan und dessen Legierungen werden regelmäßig für Implantate verwendet.
Die Komponente C dient dazu, dem Stoffgemisch solche Stoffe hinzuzufügen, die für die Initiation und den Ablauf der Polymerisationsreaktion sowie die gewünschte Ausprägung des Reaktionsproduktes von Bedeutung sind bzw. diese unterstützen.
So können dem Stoffgemisch durch die Komponente C z. B. Amine wie Triethylamin und/oder Triethanolamin und/oder basische Aminosäuren wie Lysin und/oder Arginin als Kokatalysatoren zugesetzt werden.
Ferner kann die Komponente C anorganische, nanodisperse Calciumverbindungen, beispielsweise Calciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Calciumsulfat und/oder Hydroxylapatit enthalten. Statt der Calciumverbindungen können auch anorganische, nanodisperse Siliziumverbindungen wie z. B. Kieselsäuren enthalten sein. Es sind weiterhin auch Mischungen nanodisperser Calcium- und Siliziumverbindungen verwendbar.
Die Komponente C kann weiterhin Farbstoffe enthalten, die für Wellenlängen zwischen 200 und 1100 nm absorbierend sind. Solche Farbstoffe wirken als Koinitiatoren bei der Initiation der Polymerisationsreaktion.
Ein wesentlicher Aspekt der Komponente C ist es, wässrige und/oder organische Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische zu beinhalten. Dabei können die Mischungen von wässrigen und organischen Lösungsmitteln in Verhältnissen von 0,1 bis 99,9% (v/v) vorliegen.
In den Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen werden die Komponenten A und B aufgenommen.
Die Konzentration der polymerisierbaren Moleküle der Komponente A im Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch beträgt zwischen 10 und 100 Masse-%, vorzugsweise aber zwischen 40 und 100 Masse-% (w/v). Es kann bei Vorliegen entsprechend reaktiver Komponenten A und B auch auf die Verwendung der Komponente C verzichtet werden.
Die Eigenschaften des erfindungsgemäßen Stoffgemisches lassen weitere vorteilhafte Anwendungen desselben zu. So kann aufgrund der magnetischen Eigenschaften des Stoffgemisches und des erzeugten Netzwerkes die Qualität einer Gewebeklebung, des Haltes eines Implantates sowie der räumliche und zeitliche Verlauf des Abbaus durch den Körper mittels nicht-invasiver, magnetresonanz-basierter Methoden wie z. B. der Magnetresonanztomographie untersucht werden.
Weiterhin kann das Stoffgemisch sowie das erzeugte Netzwerk durch magnetische Wechselfelder erwärmt werden, wodurch einerseits eine Stimulation des umgebenden Gewebes erreicht wird, andererseits der Abbau der Polymere und des Netzwerkes reguliert werden kann.
Das erfindungsgemäße Stoffgemisch kann weiterhin zur Herstellung strukturierter Hydrogele unter Anwendung der 2-Photonen-Polymerisation verwendet werden.
Die Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zur Herstellung von Polymeren und Polymernetzwerken unter Verwendung des erfindungsgemäßen Stoffgemisches gelöst, bei dem eine organische Verbindung, wie sie für die Komponente A beschrieben wurde, zur Verfügung gestellt und nachfolgend mit den Komponenten B und C, homogen vermischt wird. Anschließend wird das Stoffgemisch mit Licht einer Wellenlänge zwischen 200 und 1100 nm bestrahlt und ausgehärtet.
Die Herstellung der magnetischen, spinellartigen Nanopartikel und der stabilisierenden Hüllschicht erfolgt nach den für Chemiker bekannten Methoden.
Die magnetischen, spinellartigen Nanopartikeln werden vorzugsweise als wässrige Lösung dem erfindungsgemäßen Stoffgemisch zugegeben und zwar so, dass die Komponente B in einer Menge von 0,1 bis 20 Masse-% mit der Komponente A vermengt wird.
Eine Vermischung der Komponenten kann manuell oder maschinell durch geeignete Vorrichtungen, wie Rührwerke oder Knetvorrichtungen, erfolgen.
Sind die magnetischen, spinellartigen Nanopartikel von einer stabilisierenden Hüllschicht umgeben und sind in dieser Farbstoffe enthalten, die für bestimmte Wellenlängen zwischen 200 und 1100 nm absorbieren, ergibt sich äußerst vorteilhaft eine Steuerbarkeit der Polymerisationsreaktionen. Dabei kann durch die Kombination der drei Faktoren: i) Art der die stabilisierende Hüllschicht aufbauenden Moleküle, ii) Wellenlänge des für die Bestrahlung verwendeten Lichtes und iii) Einwirkungsdauer der Bestrahlung, ein steuernder Einfluss auf den Reaktionsablauf genommen werden.
Bevorzugt werden Wellenlängen von 254 und/oder den Bereichen 365 bis 420 nm und 650 bis 820 nm eingesetzt.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Komponente A sowohl verdünnt als auch unverdünnt eingesetzt werden. Wird die Komponente A verdünnt, so erfolgt dies mittels eines wässrigen und/oder organischen Lösungsmittels.
Als organische Lösungsmittel der Komponente A werden vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethanol, Methanol, Chloroform und/oder Dichlormethan verwendet.
Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Komponenten A, B und C hergestellt und können gelagert werden. Kurz vor der Verwendung des Stoffgemisches werden alle drei Komponenten vermischt und entweder in eine Form gegeben oder auf bzw. in das Gewebe appliziert. Dabei kann das Stoffgemisch zum Verschluss von Wunden dienen, zum Kleben von Geweben oder es kann in bestehende Defektbereiche des Gewebes eingebracht werden. Solche Defektbereiche können beispielsweise chirurgisch oder traumatisch entfernte Hart- und/oder Weichgewebsbereiche sein. Ist das Stoffgemisch ausreichend viskos, kann eine Modellierung im Gewebe erfolgen. Durch Bestrahlung mit einer den Initiator aktivierenden Wellenlänge wird die radikalische Polymerisationsreaktion initiiert und ein Netzwerk aus Polymeren gebildet.
Bei Anwendungen, die eine Erzeugung des Netzwerkes in vitro erlauben, können bei Bedarf Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Ethanol, Methanol, Chloroform oder Dichlotmethan eingesetzt werden. Nach erfolgter Polymerisation wird der durch das Netzwerk gebildete Formkörper bevorzugt mit Wasser oder einer gewebeverträglichen Flüssigkeit gewaschen und alle noch ungebundenen Monomere, Radikale, Lösungsmittelreste und sonstigen Rückstände entfernt. Die so erzeugten Formkörper können bei Bedarf nachbearbeitet werden und zur Versorgung von Gewebsdefekten operativ in den Körper gebracht werden.
Wird das Stoffgemisch in vivo polymerisiert, werden vorzugsweise Lösungsmittel wie Wasser oder Dimethylsulfoxid verwendet. Bei der erfolgenden Polymerisationsreaktion werden ungebundene Reste und überschüssiges Lösungsmittel an die Oberfläche des entstehenden Formkörpers gedrängt, wo diese abgenommen, z. B. abgetupft, werden können.
Aufgrund der kurzen Zeiten, die das erfindungsgemäße Stoffgemisch für den Abschluss seiner Polymerisationsreaktion benötigt, kann auch eine in vivo versorgte Gewebsverletzung oder ein im Gewebe erzeugtes Implantat oder ein Gewebsersatz schnell wieder verschlossen werden. In Abhängigkeit von den Eigenschaften des erzeugten Netzwerkes wie der Porosität, dringen Zellen, Gewebe und Körperflüssigkeiten ein und das Netzwerk wird durchwachsen. Dabei unterliegt das Netzwerk im Idealfall in dem Maße einem Abbau durch den Körper, wie es durch körpereigenes Gewebe ersetzt wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Polymere und Netzwerke aus diesen können sowohl aus Monomeren oder aus vorliegenden Oligomeren und Polymeren erzeugt werden. In dem nachfolgenden Ausführungsbeispiel werden Monomere zu Polymeren verknüpft. Zudem erfolgt die Verbindung dieser Polymere zu einem Netzwerk.
Ausführungsbeispiel 1
Die Komponente A besteht in einem ersten Ausführungsbeispiel aus Dianhydro-D-glucitolbis[di(lactoyl)methacrylat] und 10% (w/w) 2-Hydroxyethylmethacrylat; die Komponente B aus Magnetit-Nanopartikeln und die Komponente C aus einer 5%-igen (w/v) wässrigen Ethanolaminlösung und Wasser zur Aufnahme der Komponente B.
Es werden 9 μl eines Monomergemisches, bestehend aus Dianhydro-D-glucitolbis[di(lactoyl)methacrylat] und 10% (w/w) 2-Hydroxyethylmethacrylat, unter Zusatz von 1 μl einer 5%-igen (w/v) wässrigen Ethanolaminlösung mit 1 μl einer wässrigen Magnetit-Nanopartikellösung (22,6 mg Fe/ml) auf einem Objektträger vermischt. Das Gemisch wird unter einer Tisch-UV-Lampe bei 366 nm für 10 min bestrahlt. Der Monomeransatz ist nach 5 min ausgehärtet.
Ein als Blindprobe verwendeter Ansatz des reinen Monomergemisches zeigte selbst nach 10 min Bestrahlung keine Änderung der Viskosität.
In den nachstehenden drei Ausführungsbeispielen werden Netzwerke ausgehend von bereits bestehenden Polymeren gebildet.
Die Komponente A besteht dabei im Beispiel 2 aus Gelatine (10% Methacrylatreste, kaltwasserlöslich), in den Beispielen 3 und 4 aus Aminodextran (15% Methacrylatreste).
Die Komponente B ist in den Beispielen 2 und 3 durch eine wässrige Magnetit-Nanopartikellösung (22,6 mg Fe/ml) gegeben, während im Beispiel 4 die ebenfalls in wässriger Lösung vorliegenden Magnetit-Nanopartikeln (24,1 mg Fe/ml) mit Dextran beschichtet sind.
Die Komponente C beinhaltet die Lösungsmittel Wasser und Dimethylsulfoxid.
Ausführungsbeispiel 2
9 μl einer wässrigen 50%-igen (w/v) Gelatinelösung (10% Methacrylatreste, kaltwasserlöslich) werden mit 1 μl einer wässrigen Magnetit-Nanopartikellösung (22,6 mg Fe/ml) auf einem Objektträger vermischt. Das Gemisch wird unter einer Tisch-UV-Lampe bei 366 nm für 10 min bestrahlt. Der Monomeransatz ist nach 5 min ausgehärtet.
Ausführungsbeispiel 3
9 μl einer 50%-igen (w/v) Aminodextranlösung (15% Methacrylatreste) in Wasser/Dimethylsulfoxid (9:1 v/v) werden mit 1 μl einer wässrigen Magnetit-Nanopartikellösung (22,6 mg Fe/ml) auf einem Objektträger vermischt. Dabei tritt bei Tageslicht eine sofortige Vernetzung auf.
Ausführungsbeispiel 4
9 μl einer 50%-igen (w/v) Aminodextranlsöung (15% Methacrylatreste) in Wasser/Dimethylsulfoxid (9:1 v/v) werden mit 1 μl einer wässrigen Lösung aus mit Dextran beschichteten Magnetit-Nanopartikeln (24,1 mg Fe/ml) auf einem Objektträger vermischt. Die Vernetzung des Polymers beginnt bei Tageslicht erst nach 3 min und ist 4,5 min abgeschlossen.
Auch in den Beispielen 2 bis 4 zeigten die jeweiligen Komponenten A auch nach 10-minütiger Exposition keine Änderungen ihrer Viskosität.
Das erfindungsgemäße Stoffgemisch erlaubt die Erzeugung von biokompatiblen und biologisch abbaubaren Polymeren sowie von Netzwerke aus diesen Polymeren. Dabei sind die als Photoinitiatoren verwendeten magnetischen, spinellartigen Nanopartikel ohne cytotoxische Wirkungen biologisch abbaubar. Ein weiteres großes Anwendungsgebiet liegt in der in vitro und in vivo Erzeugung von Gewebsersatz in Form von Implantaten. Die Erfindung ist deshalb in erster Linie für die Versorgung von Wunden, insbesondere zur Behandlung von Gewebsdefekten geeignet. Dabei können Gewebe miteinander verklebt werden, was für eine Wundversorgung beispielsweise während eines chirurgischen Eingriffes, nutzbar ist.
Es ist besonders vorteilhaft, dass sowohl die Eigenschaften der erzeugten Netzwerke als auch der Prozess der Polymerisationsreaktionen durch eine geeignete Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Stoffgemisches gesteuert werden können. Zudem kann auch post-operativ der Behandlungserfolg mit bekannten Mitteln wie der Ultraschalluntersuchung, aber auch mittels magnetresonanz-basierten Technologien kontrolliert werden. Darüber hinaus ist es sogar möglich, durch veränderliche Magnetfelder einen gezielten Stimulus in das dem Netzwerk benachbart liegende oder bereits in dieses einwachsendes Gewebe zu richten. Selbst die Abbauraten des Netzwerkes können durch solche Stimuli post-operativ und optional beeinflusst werden.
Die Erfindung kann bei Menschen und anderen Säugetieren, sowie bei anderen Wirbeltieren, Anwendung finden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Ifkovits et al., (2007) Tissue Engineering 13: 2369–2385 [0006]
Vazquez et al. (1998) Polymer International 46: 241–250 [0009]
Stroyuk et al. (2004) Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry 162: 339–351 [0010]
Stroyuk et al. (2007) Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry 192: 98–104 [0010]

Claims

Stoffgemisch zur Erzeugung von biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymeren und Netzwerken aus diesen Polymeren, bestehend aus – drei Komponenten A, B, und C, – wobei die Komponente A eine organische, polymerisierbare Verbindung ist und die Verbindung Substituenten mit, zur Ausbildung von kovalenten Bindungen geeigneten, Doppelbindungen aufweist, die aus einer Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatreste umfassenden Gruppe ausgewählt sind, – wobei die Komponente B aus als Initiator für sowohl die Polymerisationsreaktionen der Polymerbildung als auch deren Vernetzung wirkende Komponente B aus magnetischen, spinellartigen Nanopartikeln besteht, deren Struktur aus der Gruppe der Spinelle, inverser Spinelle und Defektspinelle ausgewählt ist oder die eine spinellähnliche Struktur besitzen sowie, dass die magnetischen, spinellartigen Nanopartikel vorzugsweise aus ausgewählten Elementen aus der Gruppe Eisen, Mangan, Magnesium, Titan, Zink und Sauerstoff gebildet sind und – wobei die Komponente C weitere organisch und/oder anorganische Stoffe beinhaltet.
Stoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A aus Monomeren der organischen, polymerisierbaren Verbindung besteht, wobei die Monomere vorzugsweise aus der Gruppe der Polysaccharide, Gelatine, Chitosane und/oder Hyaluronsäuren und deren Derivate ausgewählt sind.
Stoffgemisch nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A nur einen Typ von Monomeren aufweist und durch eine Polymerisation ein Homopolymer entsteht.
Stoffgemisch nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A verschiedene Typen von Monomeren aufweist und durch eine Polymerisation ein Copolymer entsteht.
Stoffgemisch nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A aus Monomeren mit unterschiedlichen Anzahlen von Substituenten, ausgewählt aus einer Vinyl-, Acrylat- und Methacrylatreste umfassenden Gruppe, zusammengesetzt ist.
Stoffgemisch nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 50%, vorzugsweise 2 bis 30%, der für die Bindung von Substituenten verfügbaren Bindungsstellen der Monomere Vinyl-, Acrylat- und/oder Methacrylatreste tragen.
Stoffgemisch nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Monomere weitere, aus einer Ester-, Amid- und/oder Säurereste umfassenden Gruppe ausgewählte, Substituenten tragen.
Stoffgemisch nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A aus zu Polymeren verbundenen Monomeren besteht.
Stoffgemisch nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A aus Oligomeren besteht, die vorzugsweise aus Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Milchsäure, Glykolsäure und ε-Hydroxycapronsäure, aufgebaut sind, wobei die Oligomere endständige Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Vinyl-, Acrylat- und/oder Methacrylatreste, tragen.
Stoffgemisch nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Oligomere weitere, aus einer Ester-, Amid- und/oder Säurereste umfassenden Gruppe ausgewählte, Substituenten tragen.
Stoffgemisch nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen, spinellartigen Nanopartikel einen Kerndurchmesser im Bereich 3 bis 100 nm, vorzugsweise in einem Bereich von 5 bis 20 nm aufweisen.
Stoffgemisch nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisationsreaktionen durch Bestrahlung mit Wellenlängen zwischen 200 und 1100 nm initiiert werden.
Stoffgemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen, spinellartigen Nanopartikel von einer stabilisierenden Hüllschicht umgeben sind.
Stoffgemisch nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die stabilisierende Hüllschicht durch Stoffe gebildet werden, die aus der Gruppe der Monocarbonsäuren, der mehrwertigen Carbonsäuren und deren Derivate, der Polysaccharide und deren Derivate, der Amine und Polyamine, der Porphyrine, der Catechole und/oder der Metalle ausgewählt sind.
Stoffgemisch nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die stabilisierende Hüllschicht mindestens einen Farbstoff trägt, der für bestimmte Wellenlängen im Bereich zwischen 200 und 1100 nm absorbierend ist.
Stoffgemisch nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass auf die Komponente C verzichtet wird.
Stoffgemisch nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente C Amine und/oder basische Aminosäuren als Kokatalysatoren enthält.
Stoffgemisch nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente C anorganische, nanodisperse Calciumverbindungen, vorzugsweise ausgewählt aus einer Gruppe umfassend Calciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Calciumsulfat und/oder Hydroxylapatit enthält.
Stoffgemisch nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente C anorganische, nanodisperse Siliziumverbindungen, vorzugsweise Kieselsäuren, enthält.
Stoffgemisch nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente C ein Gemisch anorganischer, nanodisperser Calcium- und Siliziumverbindungen enthält.
Stoffgemisch nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente C Farbstoffe enthält, die für bestimmten Wellenlängen im Bereich zwischen 200 und 1100 nm absorbierend sind.
Stoffgemisch nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente C wässrige und/oder organische Lösungsmittel beinhaltet, wobei Mischungen von wässrigen und organischen Lösungsmitteln in Verhältnissen von 0,1 bis 99,9% (v/v) vorliegen können.
Stoffgemisch nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der polymerisierbaren Moleküle im Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch 10–100 Masse-%, vorzugsweise 40–100 Masse-% (w/v) beträgt.
Verfahren zur Herstellung von Polymeren und Polymernetzwerken unter Verwendung der Komponenten A, B und C gemäß der Ansprüche 1 bis 23, mit den Schritten der – Bereitstellung einer organischen Komponente A, – der homogenen Vermischung der Komponente A mit einer Komponente B im Beiseins einer Komponente C, – der Bestrahlung des Stoffgemisches mit Licht einer Wellenlänge zwischen 200 und 1100 nm.
Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisationsreaktionen durch die Art der die magnetischen und spinellartigen Nanopartikel der Komponente B stabilisierenden Hüllschicht, welche für bestimmte Wellenlängen zwischen 200 und 1100 nm absorbierende Farbstoffe enthält, sowie durch die Dauer der Bestrahlung mit diesen Wellenlängen, gesteuert werden können.
Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisationsreaktionen der Komponente A durch Bestrahlung mit Licht, vorzugsweise ausgewählt aus der Wellenlänge 254 und/oder den Bereichen 365 bis 420 nm und 650 bis 820 nm erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A unverdünnt verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A in einem wässrigen und/oder organischen Lösungsmittel gelöst und verdünnt wird.
Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Lösungsmittel vorzugsweise Mittel aus einer Gruppe umfassend Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethanol, Methanol, Chloroform und/oder Dichlormethan ausgewählt werden.
Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung der Komponente B in einer Menge von 0,1 bis 20 Masse-% mit der Komponente A vermengt wird.
Verfahren nach Anspruch 27 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass der Abbau sowohl der Polymere als auch des Netzwerkes durch induktive Erwärmung dieser gesteuert werden kann.
Verwendung des Stoffgemisches nach Ansprüchen 1 bis 23 zur Abbildung der räumlichen Verteilung und Dichte eines aus dem Stoffgemisch bestehenden Netzwerkes mittels nicht-invasiver, magnetresonanz-basierter Verfahren.
Verwendung des Stoffgemisches nach Ansprüchen 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass durch induktive Erwärmung das umgebende Gewebe stimuliert wird.
Verwendung des Stoffgemisches nach den Ansprüchen 18 bis 20 zur Herstellung von Knochenregenerationsmaterial.
Verwendung des Stoffgemisches nach den Ansprüchen 1 bis 23 als Material zum Ersatzstoff von Weichgewebe.
Verwendung des Stoffgemisches nach den Ansprüchen 1 bis 23 als Klebstoff für Hart- und Weichgewebe.
Verwendung des Stoffgemisches nach den Ansprüchen 1 bis 23 zur Herstellung strukturierter Hydrogele unter Anwendung der 2-Photonen-Polymerisation.