DE102012104530A1 - Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung - Google Patents

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Abstract

Eine biokompatible Zusammensetzung, die vernetzbares Serumalbumin, vernetzbares Serumprotein und/oder davon abgeleitete vernetzbare Derivate umfasst, und die zu einem hydrogelbildenden Material polymerisierbar ist, wird zur Verwendung in der Verhinderung pathologischer Verwachsungen vorgeschlagen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine biokompatible Zusammensetzung, die vernetzbares Serumalbumin, vernetzbares Serumprotein und/oder davon abgeleitete vernetzbare Derivate umfasst, und die zu einem hydrogelbildenden Material polymerisierbar ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein hydrogelbildendes Material, das durch Polymerisierung einer derartigen biokompatiblen Zusammensetzung erhalten wurde.
  • Eine derartige biokompatible Zusammensetzung sowie ein derartiges hydrogelbildendes Material sind in der DE 10 2007 034 580 A1 beschrieben.
  • Gemäß dieser Druckschrift werden die Zusammensetzung sowie das daraus polymerisierte Material für die Kultivierung von Zellen und Geweben verwendet.
  • Aus der DE 10 2008 008 071 A1 ist es bekannt, dass das aus der eingangs erwähnten DE 10 2007 034 580 A1 bekannte Material, wenn es auf vernetzbarem Serumalbumin oder Serumprotein basiert, als injizierbare biokompatible Zusammensetzung verwendet wird, um beispielsweise Knorpelwachstum zu unterstützen.
  • Aus der DE 10 2009 051 575 A1 ist es schließlich bekannt, dass derartige Hydrogele das Einsprossen von Blutgefäßen verhindern, also einen anti-angiogenen Effekt aufweisen.
  • Die bekannte biokompatible Zusammensetzung wird durch Zugabe eines SH-Vernetzers zu einem hydrogelbildenden Material polymerisiert, das auf den hydrophilen, beispielsweise albumin-basierten Komponenten beruht.
  • Unter einem ”Hydrogel” wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Wasser enthaltendes, aber selbst wasserunlösliches Polymer verstanden, dessen Moleküle chemisch zu einer dreidimensionalen Matrix verknüpft sind. Durch die eingebauten hydrophilen Komponenten quellen Hydrogele in Wasser unter Volumenzunahme, ohne dabei ihren stofflichen Zusammenhang zu verlieren.
  • In der vorliegenden Anmeldung werden die Begriffe ”Zusammensetzung” und ”Material” verwendet, wobei ”Zusammensetzung” für die polymerisierbare Vorläufer-Komponente des auspolymerisierten Materials verwendet wird. ”Material” oder ”Gel” steht dagegen für die unter Zuhilfenahme eines Vernetzers polymerisierte Zusammensetzung. Gleichwohl versteht sich, dass diese Begriffe nicht vollständig voneinander getrennt werden können, da die Zusammensetzung und das Material faktisch den gleichen Gegenstand meinen, zumal der Übergang von der Zusammensetzung zu dem Material kontinuierlich erfolgt. Dabei wird unter ”Gel” der halbfeste Zustand des Materials verstanden, der in Form eines dreidimensionalen, polymerisierten Netzwerkes vorliegt.
  • Aus der eingangs erwähnten DE 10 2009 051 575 ist es bekannt, dass die derart applizierte oder injizierte Zusammensetzung bzw. das auspolymerisierte Material gleichzeitig als Gewebeersatz bzw. Implantat dient und die Adhäsion und Proliferation von Endothelzellen daran inhibiert. Dadurch werden die Gefäßneubildung sowie eine Schwellung und Verdickung des Gewebes, in das die Zusammensetzung zum Ersatz eines erkrankten oder defizienten Gewebes eingebracht wird, vermieden und gleichzeitig das defiziente oder erkrankte Gewebe durch Resorption des Materials ersetzt.
  • Mit anderen Worten, bei der bekannten Verwendung werden die Zusammensetzung sowie das Material verwendet, um einerseits die Angiogenese gezielt zu inhibieren und andererseits das Wachstum von anderen Zellen, die nicht an der Angiogenese beteiligt sind, durch vorherige Einbringung in die Zusammensetzung/das Material gezielt zu fördern.
  • Die Zusammensetzung kann dabei auch erst in situ polymerisieren, das heißt die Zusammensetzung kann in flüssigem Zustand an die Stelle injiziert werden, wo der Gewebeersatz bzw. die Gewebeunterstützung stattfinden soll, und polymerisiert dann erst an dieser Stelle aus. Dadurch ist für die bekannte therapeutische Behandlung lediglich ein minimal-invasiver medizinischer Eingriff notwendig.
  • Andererseits kann die Zusammensetzung auch vor Einbringung in den Körper eines Patienten auspolymerisiert werden, und anschließend über einen chirurgischen Eingriff beispielsweise als Hydrogel implantiert werden.
  • Die bekannte Zusammensetzung ist biokompatibel und resorbierbar, weil sie auf Serumalbumin bzw. Serumprotein basiert, und sich das vernetzte Albumin nach der Einbringung in den Patienten innerhalb eines bestimmten Zeitraumes auflöst.
  • Beispielhafte Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung finden sich in der bereits erwähnten DE 10 2008 008 071 A , auf deren Inhalt diesbezüglich hiermit explizit Bezug genommen wird.
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben nun herausgefunden, dass eine derartige biokompatible Zusammensetzung, die vernetzbares Serumalbumin, vernetzbares Serumprotein und/oder davon abgeleitete vernetzbare Derivate umfasst, und die zu einem hydrogelbildenden Material polymerisierbar ist, zur Verwendung in der Verhinderung pathologischer Verwachsungen geeignet ist.
  • In ersten Experimenten konnten die Erfinder zeigen, dass ein derartiges, ursprünglich für die Knorpelregeneration konzipiertes Hydrogel nicht nur Angionese durch Endothelzellen verhindert, sondern auch Narbenbildung durch Fibroblasten. In einem ersten Schlüsselexperiment mit Abdominaltraumata in Ratten ergab sich, dass das bekannte Hydrogel eine effiziente Adhäsionsbarriere ist, durch die pathologische Verwachsungen zwischen verletzten Gewebeoberflächen vor allem im Bauchraum verhindert werden können.
  • Derartige Adhäsionsbarrieren werden im Stand der Technik eingesetzt, um das Verwachsen in Form einer pathologischen Narbenbildung zwischen verletzten Gewebeoberflächen einzuschränken oder vorzugsweise ganz zu verhindern.
  • Bindegewebige Narbenstrukturen stellen zunächst eine natürliche und auch notwendige endogene Wundversorgung dar. Probleme treten jedoch dann auf, wenn durch die Narbenbildung Gewebefunktionen gestört werden. Pathologische Folgen umfassen zum Beispiel die Beeinträchtigung von im Verletzungsbereich verlaufenden Nervenbahnen, was zur Ausbildung unerträglicher Schmerzen führen kann, im Darmbereich die Blockade des Nahrungsflusses, oder das Verwachsen von Wirbelkörpern.
  • Pathologische Narbenbildungen können dabei im Prinzip im gesamten Körper durch Tumore, Bestrahlungsbehandlungen, Verletzungen und operative Eingriffe auftreten. Diese Probleme treten vor allem bei humanen Patienten, aber auch bei anderen Säugetieren auf.
  • Die rein chirurgische Behandlung derartiger pathologischer Verwachsungen löst oft nur kurzfristig das Problem, bis sich eine neue Vernarbung ausbildet.
  • Um derartigen pathologischen Verwachsungen bzw. Narbenbildungen entgegenzuwirken, sind daher im Stand der Technik Implantate bekannt, die als Adhäsionsbarriere zwischen die Gewebebereiche eingebracht werden, die bei einem Heilungsprozess nicht vernarben oder zusammenwachsen sollen.
  • Nach Wissen der Erfinder sind zwei resorbierbare Membranen unter anderem für den Bauchbereich (Interceed® und Seprafilm®) und eines für die Wirbelsäulentherapie (Duragen®) marktbeherrschend. Die Basismaterialien dieser Produkte sind Collagen und Hyaluronsäure.
  • Zwei weitere Produkte mussten unter anderem wegen toxischer Nebenwirkungen wieder vom Markt genommen werden.
  • Darüber hinaus sind z. B. dickflüssige Lösungen als Abstandhalter mit umstrittener Wirksamkeit auf dem Markt verfügbar.
  • Obwohl die erfindungsgemäß verwendete biokompatible Zusammensetzung und das daraus polymerisierte hydrogelbildende Material sich bisher als Matrix für das Einwachsen von Zellen qualifiziert hat, konnten die Erfinder der vorliegenden Anmeldung überraschenderweise feststellen, dass das hydrogelbildende Material als Adhäsionsbarriere geeignet ist, also das Zusammenwachsen von Gewebeoberflächen verhindert, wenn es zwischen diesen Gewebeoberflächen aufgetragen wird.
  • Dabei ist es bevorzugt, wenn das Serumalbumin, das Serumprotein oder die davon abgeleiteten Derivate durch Gruppen funktionalisiert sind, die aus Maleimid-, Vinylsulfon-, Acrylat-, Alkylhalogenid-, Azirin-, Pyridyl-, Thionitrobenzolsäuregruppen, oder arylierenden Gruppen ausgewählt sind.
  • Unter ”Funktionalität” bzw. ”Funktionalisieren” ist vorliegend jeder – abgeschlossene – Vorgang zu verstehen, mit dem der Zusammensetzung – beispielsweise durch Hinzufügung von Gruppen an die vernetzbaren Komponenten der Zusammensetzung – eine Funktion verliehen wird, die sie normalerweise nicht besitzt.
  • Durch die Funktionalisierung mit Maleimidgruppen kann eine besonders gute Vernetzung des Polymers gewährleistet werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung werden unter Derivaten von Serumalbumin oder Serumprotein solche Polymere verstanden, die ausgehend von Serumalbumin oder Serumprotein durch Derivatisierung erzeugt werden, worunter beispielsweise die kovalente Anbindung weiterer biologischer Faktoren, Änderungen des Ladungs- oder Polarisierungszustandes sowie der Proteinstruktur verstanden wird.
  • Auf diese Weise können die vernetzbaren Komponenten in ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften sowie in ihrer biologischen Wirksamkeit so modifiziert werden, dass sie von dem Vernetzer isoliert entsprechend lange lagerbar sind und bei der Zusammenfügung mit dem Vernetzer die gewünschten Eigenschaften und Effekte aufweisen.
  • Die für die erfindungsgemäße Verwendung einzusetzende Zusammensetzung bzw. das hierauf basierende polymerisierte hydrogelbildende Material kann dabei Serumalbumin und/oder Serumproteine aufweisen, die von jedem Säugetier gewonnen werden, bzw. entsprechend für jedes Säugetier eingesetzt werden können, wobei humanes, Rinder-, Schaf-, Kaninchen-Serumalbumin bevorzugt sind, wobei die erfindungsgemäße Verwendung vorzugsweise bei Menschen mit einem auf humanem Serumalbumin basierenden Material eingesetzt wird.
  • Weiter von Vorteil ist dabei, dass der Grundstoff für die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung variabel ist, so kann einerseits kommerziell verfügbares Albumin, beispielsweise humanes Albumin, gereinigt oder rekombinant hergestellt, eingesetzt werden, sowie auch allogenes oder autologes Serum.
  • Dabei ist es bevorzugt, wenn die Zusammensetzung ein pharmakologisch wirksames Agens umfasst, das vorzugsweise ausgewählt ist aus zumindest einem der Folgenden: einem Antibiotikum, einem Zytostatikum, einem entzündungshemmendem Mittel, einem Stoffwechsel-Hormon, Agentien zur Gentherapie, Wachstumshormone, Differenzierungs- oder Modulationsfaktoren, Immunsuppresiva, immun-stimulierende Substanzen, Nucleinsäuren, Apoptose-induzierende Wirkstoffe, adhäsionsvermittelnde oder -hemmende Wirkstoffe, Rezeptoragonisten- und Rezeptorantagonisten, oder Mischungen davon.
  • Es versteht sich, dass die erfindungsgemäße Verwendung auch im Zusammenwirken mit biologischen oder pharmazeutisch aktiven Substanzen erfolgen kann. ”Biologisch aktive bzw. wirksame Substanz” und ”pharmazeutisch aktive bzw. wirksame Substanz” soll dabei jede natürliche oder synthetische Substanz bedeuten, die entweder einen biologischen oder pharmazeutischen Einfluss auf Zellen oder Gewebe haben kann, bzw. die Reaktionen auf oder in Zellen ausüben kann.
  • Dieser Einfluss kann dabei auf bestimmte Zellen und bestimmte Bedingungen beschränkt sein, ohne dass die Substanz ihre biologisch oder pharmazeutisch aktive Bedeutung verlieren würde. Die chemische Beschaffenheit der vorliegend verwendbaren Substanzen ist dabei nicht auf eine bestimmte (Verbindungs-)Klasse beschränkt, sondern kann vielmehr jede natürliche und synthetische Substanz mit einschließen, die von ihrer Natur aus und/oder in modifizierter Form irgendeine Wirkung auf biologische Zellen ausübt.
  • Besonders ist es bevorzugt, wenn die Zusammensetzung in situ zur Polymerisierung zu einem Hydrogel bildenden Material eingesetzt wird.
  • Hier ist von Vorteil, dass die Zusammensetzung erst dann auspolymerisiert, wenn sie in dem Körper des Patienten an die zu schützende Stelle gebracht wurde.
  • Die Zusammensetzung kann dabei in injizierbarer Form oder in sprühbarer Form eingesetzt werden, wobei sie vorzugsweise minimal-invasiv eingesetzt wird, obgleich es auch möglich ist, sie im Zusammenhang mit einem chirurgischen Eingriff einzusetzen.
  • Die Zusammensetzung wird dabei beispielsweise unmittelbar vor ihrer Applikation in den Körper mit einem Vernetzer vermischt und dann diese Mischung entweder als Flüssigkeit oder als Spray in den Körper des Patienten eingebracht, so dass die Polymerisierung erst in situ erfolgt. Es ist aber auch vorgesehen, die Zusammensetzung und den Vernetzer getrennt zu der zu schützenden Stelle im Körper des humanen oder tierischen Patienten zu führen und dort zu vermischen.
  • Bei dem hydrogelbildenden Material, das durch Polymerisierung der beschriebenen Zusammensetzung erhalten wurde, ist es besonders bevorzugt, wenn es durch Polymerisierung der Zusammensetzung mit einem Vernetzer erhalten wurde, wobei der Vernetzer vorzugsweise ein SH-Vernetzer ist.
  • Dabei kommt insbesondere der Vernetzer Bis-Thio-Polyethylenglycol in Betracht, der an beiden Enden eine SH-Gruppe trägt. Neben Bis-Thio-PEG kommen als Vernetzer generell auch andere Substanzen in Betracht, die SH-Gruppen tragen, insbesondere Polymere, und beispielsweise Dithio-PEG oder SH-modifiziertes Dextran, SH-modifizierter Polyvinylalkohol, SH-modifiziertes Polyvinylpyrrolidon, etc.
  • Diese hydrogelbildende Matrix kann vorzugsweise unmittelbar vor der chirurgischen oder minimal-invasiven Anwendung erzeugt und dann als Spray, als Implantat, als Flüssigkeit, als Pfropf oder als Gelfilm eingesetzt werden, Es wird also in den Körper eines Patienten eingebracht, nachdem es hergestellt wurde.
  • Das Material polymerisiert dabei entweder vor der Applizierung, während der Applizierung oder aber nach der Applizierung aus.
  • Dabei versteht es sich, dass bei einer Implantation des auspolymerisierten Hydrogels eine eher festere Konsistenz des Hydrogels bevorzugt ist, die eine praktikable Handhabung des Hydrogels ermöglicht bzw. erleichtert. Der Grad der Festigkeit bzw. die Fluideigenschaften des Hydrogels bzw. des Materials können dabei über den Vernetzungsgrad eingestellt werden, wobei das Hydrogel bzw. das Material umso fester ist, je stärker es vernetzt wird. Die Fluideigenschaften eines Gels liegen somit zwischen denen einer Flüssigkeit und denen eines Festkörpers.
  • Vor diesem Hintergrund betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Kit mit einem ersten Behälter, der die beschriebene Zusammensetzung umfasst, und mit einem zweiten Behälter, der einen Vernetzer für die Zusammensetzung umfasst, zur Verwendung in der Verhinderung pathologischer Verwachsungen, wobei das Kit vorzugsweise zur Verwendung in der in situ-Erzeugung eines hydrogelbildenden Materials geeignet ist.
  • Wenn sowohl die Zusammensetzung mit dem in der Regel funktionalisierten Serumalbumin, Serumprotein oder den davon abgeleiteten Derivaten in einem ersten Behälter und ein dafür geeigneter Vernetzer in einem zweiten Behälter bereitgestellt werden, können die Zusammensetzung sowie der Vernetzer so aufeinander abgestimmt werden, dass für die jeweils gewünschte Behandlung sich das geeignete Hydrogel ausbildet.
  • Dabei kann die Geschwindigkeit der Polymerisierung, die Viskosität, die Resorptionskinetik etc. so eingestellt werden, dass die in den beiden Behältern des Kits enthaltenen Komponenten getrennt oder gemeinsam als Flüssigkeit injizierbar oder sprühbar sind.
  • Mit der erfindungsgemäßen Verwendung des an sich bekannten Hydrogels ist insbesondere der Vorteil verbunden, dass es im flüssigen Zustand auf traumatisierte und intakte Gewebeoberflächen oder in Gewebe aufgetragen werden kann, die chirurgisch freigelegt sind.
  • Das Hydrogel kann aber auch problemlos minimal-invasiv eingesetzt werden, beispielsweise als Flüssigkeit oder als Spray.
  • Das entstehende Gel passt sich in jedem Fall sofort uneinheitlichen Gewebeoberflächen an, wobei es auch auf feuchten Gewebeoberflächen ausgebildet wird, ohne wesentlich zu verlaufen.
  • Dadurch können sehr dünne Hydrogel-Schichten auf den Gewebeoberflächen ausgebildet werden, denn schon Schichtdicken von weniger als 1 mm reichen aus, um pathologische Adhäsionen zu verhindern.
  • Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, dass die Hydrogel-Schichten schnell resorbiert werden, in der Regel innerhalb einer Verweildauer von etwa sieben Tagen, wobei das Hydrogel nicht eingekapselt wird, also nicht zu Sekundärfibrosen führt.
  • Zudem ist das Hydrogel hervorragend verträglich und löst keine Entzündungen oder pathologische Blutgefäßbildungen aus.
  • Gegenüber den eingangs erwähnten, aus dem Stand der Technik bekannten Adhäsionsbarrieren weist das erfindungsgemäß verwendete Hydrogel also insbesondere die Vorteile auf, dass es sehr gut verträglich ist, keine Entzündungen hervorruft, keine Vernarbung bewirkt, weil es abgebaut wird, anti-angiogen und gemäß neuerer Erkenntnis auch anti-neuritotroph wirkt, also keine Nerven-Einsprossung hervorruft.
  • Ferner ist das Hydrogel einfach zu handhaben, weil die beiden Komponenten erst kurz vor der Anwendung vermischt werden können, wobei die beiden Komponenten entweder gespritzt oder aufgesprüht werden. Zum Sprühen bzw. Einspritzen kann die Zusammenführung der Komponenten kurz vor oder an der zu schützenden Stelle im Körper oder auch distal zu dieser Stelle erfolgen.
  • An eine Adhäsionsbarriere müssen gewisse Forderungen auf Basis des Einsatzes durch den Chirurgen, den Einsatzort und die Funktionalität gestellt werden. Zunächst sollte eine Barriere biokompatibel, resorbierbar und nicht immunogen sein. Sie muss in der Lage sein, verletzte Oberflächen voneinander getrennt zu halten und die Fibrinstrangbildung zwischen den läsionierten Geweben zu verhindern. Für den Einsatz in der Klinik muss sie zudem einfach in der Handhabung und Applikation sein und auch für minimal-invasive Eingriffe geeignet sein.
  • Weiter sollte eine Barriere über den kritischen Zeitrahmen von sieben Tagen funktional sein, was bedeutet, dass sie an Ort und Stelle bleiben muss und noch nicht vollständig aufgelöst sein darf.
  • Die Applizierung sollte ohne Vernähen möglich sein, um keine neuen Adhäsionen zu provozieren.
  • All diese Anforderungen erfüllt das hier beschriebene Hydrogel in herausragender Weise.
  • Weitere Vorteile ergeben sich aus der Beschreibung und der beigefügten Zeichnung.
  • Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in den jeweils angegebenen Kombinationen, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
  • Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in der Zeichnung dargestellt und werden in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Es zeigen:
  • 1 ein Kit mit einem ersten Behälter, in dem sich als erste Komponente eine Zusammensetzung befindet, die vernetzbares Serumalbumin umfasst, und einem zweiten Behälter, in dem als zweite Komponente ein Vernetzer vorhanden ist, wobei nach Zusammenführung dieser beiden Komponenten die Zusammensetzung zu einem Hydrogel auspolymerisiert;
  • 2 eine Aufnahme eines Bauchraumes einer Ratte, sieben Tage nach postoperativ verhinderter Adhäsionsbildung;
  • 3 eine Positivkontrolle zu dem Versuch gemäß 2; und
  • 4 ein Diagramm, das die qualitative Auswertung für vier erfindungsgemäß behandelte Tiere sowie acht Kontrolltiere zeigt.
  • Beispiele:
  • A) Herstellung von Maleimid-modifiziertem Serumalbumin
  • Als ein Beispiel für die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung wird nachstehend die Herstellung von Maleimid-modifiziertem Serumalbumin beschrieben.
  • 250 mg humanes, Kaninchen- oder Schaf-Serumalbumin (Sigma-Aldrich) wurden in 5 ml 1 M Na-Borat (pH 8,2) gelöst. Dazu wurden 75 μl einer 260 mM N-Maleoyl-β-Alanin(Sigma-Aldrich Kat.-Nr 63285)-Lösung in PBS/Na-Borat (pH 8,2) (1:1) hinzugefügt, und für 90 min bei Raumtemperatur inkubiert. 106 mg 3-Maleimido-propionsäure-N-Hydroxysuccinimidester (SMP, Obiter Research, Urbana, IL, USA) in 950 μl Dimethylformamid (DMF) gelöst. Unlösliches Material wurde durch Zentrifugation abgetrennt. 500 μl des Überstandes wurden zu der Albuminlösung gegeben, die danach für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert wurde. Danach wurden 500 μl 3 M Natriumacetat (pH 4,7) dazu gegeben und dreimal gegen 1 Liter PBS auf Eis dialysiert. Das Dialysat wurde anschließend durch Ultrafiltration (YM-3 Membran, Millipore) auf ein Volumen von 3,5 ml konzentriert, filtersterilisiert und bei –80°C gelagert.
  • B) Herstellung des Hydrogels
  • Das so funktionalisierte Serumalbumin/-protein kann durch Zugabe von SH-Vernetzern polymerisiert werden. Dabei kommen insbesondere der Vernetzer Bis-Thio Polyethylenglykol in Betracht, der an beiden Enden eine SH-Gruppe trägt. Neben Bis-Thio-PEG kommen als Vernetzer generell Substanzen in Betracht, die SH-Gruppen tragen, insbesondere Polymere, und bspw. Dithio-PEG oder SH-modifiziertes Dextran, SH-modifiziertes Polyvinylalkohol, SH-modifiziertes Polyvinylpyrrolidon, etc.
  • Bis-Thio-PEG ist kommerziell erhältlich, verwendet wurde der Vernetzer mit einer Molmasse von 10000 g/mol. Liegt die Molmasse darunter, verringert dies die Gelbildung, bei höheren Massen geliert das Gel zu schnell, was eine ausreichende Vermischung der Substanzen unmöglich macht. Die beste Gelbildung wird erreicht, wenn SH-Gruppen des Vernetzers und Maleimidgruppen des Albumins in äquimolaren Konzentrationen vorliegen. Verwendet wurde jeweils eine Endkonzentration von 3 mM Maleimid und SH-Gruppen im Gel.
  • C) Bereitstellung der beiden Komponenten
  • In 1 ist ein Kit 10 dargestellt, dass einen ersten Behälter 11 mit einem verschließenden Deckel 12 und einen zweiten Behälter 14 mit einem verschließenden Deckel 15 umfasst. In dem ersten Behälter 11 befindet sich die mit 16 bezeichnete Zusammensetzung gemäß Beispiel A), und in dem zweiten Behälter 14 der mit 17 bezeichnete Vernetzer 17 aus Beispiel B).
  • Die Komponenten 16, 17 können so längere Zeit gelagert und getrennt oder nach Zusammenführung durch Sprühen oder Injizieren bzw. nach dem Auspolymerisieren als Flüssigkeit, Spray oder Gel appliziert werden.
  • D) Induzierte Bauchverletzung
  • Nachdem für das bekannte Hydrogel bereits bekannt war, dass es nicht toxisch ist und innerhalb von zwei Wochen oder früher resorbiert wird, musste somit die Funktion als Adhäsionsbarriere selbst überprüft werden.
  • Derartige Versuche beruhen bis heute ausschließlich auf der Verwendung von Tiermodellen. Die Tiere werden dabei einer adhäsionsinduzierenden Operation unterzogen, wobei hier verschiedene Operationstechniken etabliert sind.
  • Bei derartigen Versuchen werden häufig große Tierzahlen verwendet, da zum einen die Auslösung von Adhäsionen in den Kontrolltieren nicht standardisiert funktioniert, und zum anderen die mechanische Kontrolle bisher nicht standardisiert war.
  • In einem Pilotversuch wurden bei einer Ratte induzierte Bauchverletzungen hervorgerufen, indem einander gegenüberliegende Gewebeoberflächen des Bauchfells (Peritoneum) und des Darms einer Ratte mechanisch verletzt werden.
  • Innerhalb weniger Tage bildeten sich bei nicht weiter behandelten Tieren zwischen den beiden Gewebeoberflächen zuverlässig Adhäsionen aus, wie sie auch nach humanen Bauchraum-Operationen auftreten.
  • Zur Testung der neuen Adhäsionsbarriere wurde ein Hydrogel, wie es oben beschrieben wurde, zwischen die beiden verletzten Gewebe eingebracht. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Implantation wurden die Gewebe anschließend makroskopisch und histologisch analysiert.
  • Außerdem wurde die Stärke der Adhäsion mittels eines Zugexperimentes semiquantitativ bestimmt, wie es erstmals in der Dissertation von Frau Larissa Grupp, ”Untersuchungen von Reaktionen auf gelatinebasierte Implantate in verschiedenen Organsystemen” beschrieben wurde.
  • Bei den hier durchgeführten Versuchen wurden die Ratten zunächst mit einer Mischung aus Ketamin und Xylazin betäubt. Nach Ausfallen der Reflexe wurde das Tier in Rückenlage gebracht und die ventrale Seite rasiert.
  • Zur Öffnung der Bauchhöhe wurde zunächst ein ca. 4 cm langer Hautschnitt auf Höhe der durchscheinenden Linea alba gemacht. Anschließend wurde die Linea alba mit einer 4 cm langen Inzisur durchtrennt.
  • Für das hier beschriebene Pilotexperiment zur Testung des Hydrogels als Adhäsionsbarriere wurden vier Tiere operiert. Das Hydrogel wurde einseitig auf die Darmoberfläche aufgetragen. Die Analyse erfolgte sieben Tage später.
  • Aus der 2 ist zu erkennen, dass nach sieben Tagen postoperativ durch die Applikation des Hydrogels eine Adhäsionsbildung verhindert wurde.
  • Im Vergleich dazu zeigt die 3, dass nach sieben Tagen postoperativ Darm und Peritoneum miteinander verwachsen sind, wenn kein Hydrogel aufgetragen wurde.
  • In 3 ist zu erkennen, dass sich zwischen den Geweben neues Narbengewebe gebildet hat, es handelt sich um das durch einen Pfeil gekennzeichnete weißliche Gewebe zwischen Darm und Peritoneum.
  • Im Gegensatz dazu zeigt die 2, dass die Ausbildung einer Adhäsion sowie Angiogenese und Inflammation völlig verhindert wurden.
  • Hierzu war das Hydrogel (ein kleiner Rest erscheint als heller Fleck und ist mit einem schwarzen Pfeilkopf gekennzeichnet) mittig zu den drei Pfeilen (Narbenmaterialreste) auf das Bauchfell platziert. Zwischen dem experimentell verletzten Darm (nach rechts geklappt, weiter Pfeilkopf) und dem Bauchfell war die erfindungsgemäße Hydrogelschicht aufgetragen worden.
  • Bei der qualitativen Auswertung wurden die Gewebeoberflächen kontrolliert auseinandergezogen und der dabei nötige Kraftaufwand gemessen. Mit dem Hydrogel zwischen den verletzten Geweben trat bei 75% der operierten Tiere keine Adhäsion auf, bei dem vierten Tier war das Gel offenbar deplatziert worden.
  • Die exponierten Gewebeoberflächen zeigten keine Rötung, das Hydrogel war nicht von Gewebe umschlossen oder gar eingekapselt. Demnach kam es zu keiner inflammatorischen Reaktion.
  • Acht Kontrolltiere zeigten dagegen zu 100% Adhäsionen.
  • Bei der qualitativen Auswertung wird die Zugkraft in Gramm angegeben. 4 zeigt ein entsprechendes Diagramm für vier mit dem Hydrogel behandelte und acht Kontrolltiere.
  • Die behandelten Tiere sind durch auf der Spitze stehende Vierecke, die Kontrolltiere durch auf der Basis stehende Dreiecke gekennzeichnet.
  • Es ist zu erkennen, dass bei den Kontrolltieren im Mittel eine Adhäsionskraft von 40 g zu überwinden war, um die verletzten Gewebe voneinander zu trennen, während sich bei drei der vier behandelten Tiere das Gewebe ohne jeglichen Kraftaufwand voneinander trennen ließ.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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    • DE 102009051575 [0010]
    • DE 102008008071 A [0015]

Claims (21)

  1. Biokompatible Zusammensetzung, die vernetzbares Serumalbumin, vernetzbares Serumprotein und/oder davon abgeleitete vernetzbare Derivate umfasst, und die zu einem hydrogelbildenden Material polymerisierbar ist, zur Verwendung in der Verhinderung pathologischer Verwachsungen.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Serumalbumin, das Serumprotein oder die davon abgeleiteten Derivate durch Gruppen funktionalisiert ist, die aus Maleimid-, Vinylsulfon-, Acrylat-, Alkylhalogenid-, Azirin-, Pyridyl-, Thionitrobenzolsäuregruppen, oder arylierenden Gruppen ausgewählt sind.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Serumalbumin und das Serumprotein humanes Serumalbumin und humanes Serumprotein ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein pharmakologisch wirksame Agens umfasst, das ausgewählt ist aus zumindest einem der Folgenden: einem Antibiotikum, einem Zytostatikum, einem entzündungshemmendem Mittel, einem Stoffwechsel-Hormon, Agentien zur Gentherapie, Wachstumshormone, Differenzierungs- oder Modulationsfaktoren, Immunsuppresiva, immun-stimulierende Substanzen, Nucleinsäuren, Apoptoseinduzierende Wirkstoffe, adhäsionsvermittelnde oder hemmende Wirkstoffe, Rezeptoragonisten- und Rezeptorantagonisten, oder Mischungen davon.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in situ zur Polymerisierung zu einem hydrogelbildenden Material eingesetzt wird.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in injizierbarer Form eingesetzt wird.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in sprühbarer Form eingesetzt wird.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie minimalinvasiv eingesetzt wird.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie chirurgisch eingesetzt wird.
  10. Hydrogelbildendes Materials, das durch Polymerisierung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 erhalten wurde, zur Verwendung in der Verhinderung pathologischer Verwachsungen.
  11. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es durch Polymerisierung der Zusammensetzung mit einem Vernetzer erhalten wurde, vorzugsweise mit einem SH-Vernetzer.
  12. Material nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass es vor Einbringung in den Körper eines Patienten hergestellt wurde.
  13. Material nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es als Spray eingesetzt wird.
  14. Material nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es als Implantat eingesetzt wird.
  15. Material nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Flüssigkeit eingesetzt wird.
  16. Material nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Gelfilm eingesetzt wird.
  17. Material nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Pfropf eingesetzt wird.
  18. Material nach einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es minimalinvasiv eingesetzt wird.
  19. Material nach einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es chirurgisch eingesetzt wird.
  20. Kit mit einem ersten Behälter (11), der eine Zusammensetzung (16) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst, und mit einem zweiten Behälter (14), die einen Vernetzer (17) für die Zusammensetzung (16) umfasst, zur Verwendung in der Verhinderung pathologischer Verwachsungen.
  21. Kit nach Anspruch 20 zur Verwendung in der in situ Erzeugung eines hydrogelbildenden Materials.
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