CH716648A2 - Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis. - Google Patents

Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis. Download PDF

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CH716648A2
CH716648A2 CH01085/20A CH10852020A CH716648A2 CH 716648 A2 CH716648 A2 CH 716648A2 CH 01085/20 A CH01085/20 A CH 01085/20A CH 10852020 A CH10852020 A CH 10852020A CH 716648 A2 CH716648 A2 CH 716648A2
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chitosan
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hydrogel
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CH01085/20A
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Xu Wenhua
Dong Yanhan
Zhang Lixia
Fan Yuqiao
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Univ Qingdao
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis. Zuerst wird Chitosan in Essigsäurelösung gelöst; ein wärmeempfindliches Hydrogel auf Chitosan-Basis wird mit einem 4D-Biodrucker gedruckt und nach Lösungsmittelextraktion lyophilisiert, um lyophilisiertes Chitosan zu erhalten; anschließend wird wässrige β-Natriumglycerophosphat-Lösung mit ultrareinem Wasser und β-Natriumglycerophosphat hergestellt und danach wird wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung mit ultrareinem Wasser hergestellt und wässrige β-Natriumglycerophosphat-Lösung wird in die wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung gegeben und gut vermischt, um ein Gemisch herzustellen; schließlich wird das lyophilisierte Chitosan mit dem Gemisch vernetzt, um das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zu erhalten.

Description

Beschreibung
TECHNISCHES GEBIET
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft das technische Gebiet der Produktion und Herstellung medizinischer Materialien und bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis. Das Verfahrenbesteht in der Herstellung eines wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan-Basis zur Heilung von Alkaliverätzungenauf Grundlage von 4D-Drucktechnologie.
HINTERGRUND
[0002] Es gibt eine Vielzahl von Hornhautverletzungen. Insbesondere ist es schwierig, chemische Schäden klinisch zu behandeln. Eine Alkaliverätzung der Hornhaut ist eine relativ schwere chemische Verletzung, die Hornhautepithelnekrose und -defekte, Hornhaut- und Bindehautschmelze und -Perforation, Symblepharon usw. verursacht; außerdem könnenschwer erkrankte Patienten, begleitet von der Bildung zahlreicher neuer Kapillargefäße, an Hornhautblindheit leiden. Bislang wird diese Erkrankung prinzipiell mit Keratoplastik oder Amnionmembrantransplantation klinisch behandelt. Erstere ist jedoch mit zwei großen Problemen verbunden: Fehlen eines Spenders und immunologische Abstoßung. Für Letztere kann die Hornhaut als Basalmembran aufgrund der Zersetzung durch nach schwerer Hornhautverletzung in verwundeten Geweben wie etwa Alkaliverätzung angesammelte Kollagenasen leicht eine Autolyse entwickeln, sodass Patienten einen schlechteren Ausgang haben, selbst wenn sie sich mehreren Transplantationen unterzogen haben. Dementsprechend sind die Reparatur von Hornhautepitheldefekten und die Verringerung der Hornhautneovaskularisation und Narbenbildung ein drängendes Problem, das gelöst werden muss.
[0003] Mit Biogel unterstützte limbale Stammzellen, die durch Gewebezüchtungsverfahren hergestellt werden, haben Auswirkungen auf die Wundheilung der Hornhaut, doch eine unregelmäßige Netzstruktur und eine ungleichmäßige Porengröße, die sich unter REM auf der Geloberfläche zeigen, wirken sich direkt auf die Einschlusseffizienz limbaler Stammzellen aus. Beispielsweise umfasst ein Herstellungsverfahren für ein temperaturempfindliches Chitosan-Gel mit Tilmicosin-Einschluss-Verbindung, das in der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201610837528.3 offenbart ist, die folgenden Schritte:(1) Abwiegen von Chitosan, Lösen des Chitosans in 0,1 mol/1 Salzsäure und ausreichendes Rühren der Salzsäure bis zum vollständigen Lösen des Chitosans, um eine 10-mg/ml- bis 20-mg/ml-Chitosan-Lösung zu erhalten; Lösen von Natriumglycerophosphat in entionisiertem Wasser, um eine 0,2-g/ml- bis 1,0-g/ml-Natriumglycerophosphat-Lösung zu erhalten;Zutropfen der Natriumglycerophosphat-Lösung zu der Chitosan-Lösung zum Vermischen; Einstellen des pH-Werts (Potenzial von Wasserstoff) der gemischten Lösung auf 7,1 bis 7,4; gleichmäßiges Rühren der erhaltenen gemischten Lösung bei der Temperatur von 4 °C, um ein temperaturempfindliches Chitosan-Gel zu erhalten; (2) Abwiegen von HP-ß-CD ineinem Mörser, Abwiegen von Wasser in einem Massenverhältnis von Wasser zu HP-ß-CD von (2-5): 1, um das HP-ß-CD zulösen; Abwiegen von Tilmicosin in einem Mörser in einem Massenverhältnis von HP-ß-CD zu Tilmicosin von 2:1, Mischenund Mahlen bei 20 °C über 30 min. hinweg, um weiße Pulver zu erhalten, und Sieben durch ein 80-Mesh-Sieb, um eineTilmicosin-Einschluss-Verbindung zu erhalten; (3) Zugeben des temperaturempfindlichen Chitosan-Gels, das in Schritt (1)erhalten wurde, in einen konischen Kolben, Abwiegen der Tilmicosin-Einschluss-Verbindung, die in Schritt (2) erhaltenwurde, in dem konischen Kolben und gleichmäßiges Rühren der Tilmicosin-Einschluss-Verbindung und des temperaturempfindlichen Chitosan-Gels in einem Magnetrührer bei normaler Temperatur, um das temperaturempfindliche ChitosanGel mit Tilmicosin-Einschluss-Verbindung zu erhalten. Die Massenfraktion an Tilmicosin in dem temperaturempfindlichenChitosan-Gel mit Tilmicosin-Einschluss-Verbindung beträgt 9,9 % bis 10 %. Das temperaturempfindliche Chitosan-Gel mitTilmicosin-Einschluss-Verbindung wird bei 4 °C gelagert.
[0004] Am 25. Februar 2013 zeigte Skylar Tibbits vom Massachusetts Institute of Technology bei der TED2013, die in Kalifornien, USA, abgehalten wurde, den Teilnehmern eine 4D-Drucktechnologie anhand eines vollständigen Experiments und erläuterte die Technologie mit Hilfe des Experiments. Genauer gesagt kann mit Blick auf den sogenannten 4D-Druck ein selbstverformendes Material lediglich unter bestimmten Bedingungen (wie etwa Temperatur, Feuchtigkeitusw.) automatisch in die entsprechende Form gemäß einem Produktdesign gefaltet werden, ohne an komplexe elektromechanische Ausrüstung angeschlossen zu sein. 4D-Druck ist eine Technologie, die einen 3D-Drucker zum Druckenverformbarer Materialien verwendet. Die 4D-Drucktechnologie wurde auf dem technischen Gebiet der Gelherstellungeingeführt. Ein 4D-Druckverfahren zur programmierbaren Verformung durch Hydrogel, das in der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201810208715.4 offenbart ist, umfasst die folgenden Schritte: (1) Zugeben einer gemischten Lösung von Acrylamid und Acrylsäure zu einem Temperaturinitiator und einem Proinitiator und Aufbewahren in einem Inkubator, um eine Poly-(Acryl-co-Acrylamid)-Copolymer-Lösung zu erhalten; Zugeben einer gemischten Lösung von Acrylsäure undN-Isopropylacrylamid zu einem Temperaturinitiator und einem Proinitiator und Aufbewahren im Inkubator, um eine Poly-(Acrylamid-co-N-lsopropylacrylamid)-Copolymer-Lösung zu erhalten; (3) Mischen der Poly-(Acryl-co-Acrylamid)-Copolymer-Lösung mit der Poly-(Acrylamid-co-N-lsopropylacrylamid)-Copolymer-Lösung, um gemischte Lösungen von Poly(Acryl-co-Acrylamid)- und Poly-(Acrylamid-co-N-lsopropylacrylamid)-Copolymer in zwei Verhältnissen zu erhalten, wobeieine Lösung mit hohem Anteil an Poly-(Acrylamid-co-N-lsopropylacrylamid)-Copolymer-Komponente als salzempfindliches Material zum Antreiben der Verformung verwendet wird und die andere als Bindemittel von Poly-(Acryl-co-Acrylamid)Copolymer-Lösung für salzempfindliche gemischte Lösung verwendet wird; (4) Verwenden einer 3D-Druckplattform, Extrudieren des Poly-(Acryl-co-Acrylamid)-Copolymers und der gemischten Lösung von Poly-(Acryl-co-Acrylamid)- und
Poly-(Acrylamid-co-N-lsopropylacrylamid)-Copolymer auf ein Glassubstrat, um jeweils eine entsprechende Raumformstruktur gemäß den vorab eingestellten Druckparametern zu erhalten; (5) Platzieren der gedruckten Raumstruktur in einer Fe(lll)-Eisenlösung des Inkubators zum Vernetzen und anschließend Platzieren des in der Fe(lll)-Eisenlösung getränktenGels in einer entionisierten wässrigen Lösung des Inkubators zum weiteren Vernetzen, um eine Gelstruktur im Gleichgewicht zu erhalten; und (6) Verformen der Gelstruktur im Gleichgewicht in konzentriertem Salzwasser, um eine vorab designte Formstruktur zu erhalten. Ein Verfahren zum Herstellen eines temperaturgesteuerten programmierbaren intelligenten 4D-Druckmaterials, das in der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201810280579.X offenbart ist, umfasst die folgendenSchritte: (I) Herstellung von wärmeempfindlichem intelligentem 4D-Hydrogelmaterial von hoher Dichte: a) Zusammensetzung aus Rohmaterialien des wärmeempfindlichen intelligenten 4D-Hydrogelmaterials von hoher Dichte: Verwendung vonN-Isopropylacrylamid als Monomer, synthetischem XLG-Magnesiumlithiumsilikat als Vernetzungsmittel, Kaliumpersulfatals Initiator, N,N,N',N'-Tetraethylethylendiamin als Katalysator und Holz-Nanocellulose als verstärkte Phase, wobei einMolverhältnis von Monomer:lnitiator:Katalysator 100:0,370:0,638 beträgt, eine Konzentration der Holz-Nanocellulose 3 bis5 mg/ml beträgt und eine Massenfraktion des Vernetzungsmittels 3 Gew.-% bis 3,5 Gew.-% beträgt; b) Mischen: Abwiegender Rohmaterialien in dem für Schritt a) beschriebenen Mischverhältnis; Rühren der Holz-Nanocellulose in einem Eis/Wasser-Bad über 30 bis 40 min hinweg und anschließend Behandeln im Ultraschallbad über 10 bis 15 min hinweg; anschließend Zugeben von synthetischem XLG-Magnesiumlithiumsilikat und Rühren über 60 bis 65 min hinweg; anschließend Zugeben von N-Isopropylacrylamid und Rühren über 120 bis 130 min hinweg; schließlich Zugeben von Kaliumpersulfat undN,N,N',N'-Tetraethylethylendiamin nacheinander und Rühren über 5 bis 6 min hinweg; c) Einspritzen des gut gemischtenMaterials aus Schritt b) in eine zusammengebaute Matrize, Ausstreichen, Verschließen der Matrize und Stehenlassen der Matrize bei 25 bis 27 °C über 24 bis 26 h hinweg zum Formen. (II) Synthese eines temperaturgesteuerten programmierbaren intelligenten 4D-Druckmaterials: a) Zusammensetzung aus Rohmaterialien des wärmeempfindlichen intelligenten4D-Hydrogels von geringer Dichte: Verwendung von N-Isopropylacrylamid als Monomer, synthetischem XLG-Magnesiumlithiumsilikat als Vernetzungsmittel, Kaliumpersulfat als Initiator, N,N,N',N'-Tetraethylethylendiamin als Katalysator undHolz-Nanocellulose als verstärkte Phase, wobei ein Molverhältnis von Monomer:lnitiator:Katalysator 100:0,370:0,638 beträgt, eine Konzentration der Holz-Nanocellulose 0 bis 2 mg/ml beträgt und eine Massenfraktion des Vernetzungsmittels3 Gew.-% bis 3,5 Gew.-% beträgt; b) Mischen: Abwiegen der Rohmaterialien in dem für Schritt a) beschriebenen Mischverhältnis; Rühren der Holz-Nanocellulose in einem Eis/WasserBad über 30 bis 40 min hinweg und anschließend Behandelnim Ultraschallbad über 10 bis 15 min hinweg; anschließend Zugeben von synthetischem XLG-Magnesiumlithiumsilikat undRühren über 60 bis 65 min hinweg; anschließend Zugeben von N-Isopropylacrylamid und Rühren über 120 bis 130 minhinweg; schließlich Zugeben von Kaliumpersulfat und N,N,N',N'-Tetraethylethylendiamin nacheinander und Rühren über5 bis 6 min hinweg; c) Einspritzen des gut gemischten wärmeempfindlichen intelligenten 4D-Hydrogels von geringer Dichteaus Schritt b) in eine zusammengebaute Matrize, Platzieren über dem wärmeempfindlichen intelligenten 4D-Hydrogel vonhoher Dichte, Ausstreichen, Verschließen der Matrize und Stehenlassen der Matrize bei 25 bis 27 °C über 24 bis 26 h hinweg zum Formen. Bisher wird das temperaturgesteuerte programmierbare intelligente 4D-Druckmaterial erfolgreichhergestellt. Ein Herstellungsverfahren für ein selbstkombiniertes 4D-Hydrogel-Druckmaterial, das in der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201910141257.1 offenbart ist, umfasst die folgenden Schritte: I, Synthetisieren von CD-Acrylamid: Lösen von Cyclodextrinen (CDs) mit Seitengruppen, die durch Aminogruppen substituiert sind, in einer schwachen basischen Lösung, Einstellen der Lösung auf pH-Wert 8 bis 10 mit einem basischen anorganischen Stoff, Zugeben von Anhydriden,Rühren bei 40 bis 80 °C über 4 bis 8 h hinweg, Abdampfen von 90 % bis 95 % des Wassers aus der Lösung, anschließend Waschen mit organischem Lösungsmittel I, Zentrifugieren, Sammeln des Niederschlags und Vakuumtrocknen, um CDAcrylamid zu erhalten, wobei es sich bei den Cyclodextrinen mit Seitengruppen, die durch Aminogruppen substituiert sind, in Schritt I um 6-Amino-a-CD, 3-Amino-a-CD oder 6-Amino-ß-CD handeln kann; II, Synthetisieren von Azoacrylamid: Lösenvon Azobenzolen und Aminen in organischem Lösungsmittel II, anschließend Erwärmen auf 20 bis 50 °C und Zugeben von Anhydriden, um eine gemischte Lösung zu erhalten; anschließend Rühren der gemischten Lösung bei 60 bis 65 °C über 3 bis 5 h hinweg, Filtrieren, Entfernen von Niederschlägen, Konzentrieren der Filtrate unter Vakuum und Umkristallisieren mit organischem Lösungsmittel III, um Azoacrylamid zu erhalten, wobei es sich bei den Azobenzolen um p-Aminoazobenzol oder auf Azobenzol basierendes Polyacrylamid handeln kann und es sich bei den Aminen um Triethanolamin oder Trimethylamin handeln kann; III, Radikalpolymerisieren in ein Gel: Geben eines Radikalpolymerisationsmonomers, des in Schritt I erhaltenen CD-Acrylamids, des in Schritt II erhaltenen Azoacrylamids und eines Monomers zum Intensivierender Kettenrigidität in organisches Lösungsmittel IV, gutes Verrühren, Erwärmen auf 60 bis 80 °C, Zugeben eines Initiators, Umsetzen unter Rühren bei 60 bis 80 °C über 15 bis 20 h hinweg, Beenden des Rührens und anschließend Aufbewahren bei 60 bis 65 °C über 1 bis 5 h hinweg, um das selbstkombinierte 4D-Hydrogel-Druckmaterial zu erhalten, wobei es sichbei dem Radikalpolymerisationsmonomer um Acrylsäure, Acrylamid oder Methacrylat handeln kann und es sich bei dem Monomer zum Intensivieren der Kettenrigidität um N-Vinylcarbazol oder Styrol handeln kann. Dementsprechend ist dieEntwicklung eines Herstellungsverfahrens für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zur Verbesserungder Einschlusseffizienz limbaler Stammzellen von großer sozialer Bedeutung und hohem praktischem Wert.
KURZDARSTELLUNG
[0005] Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Defekte im Stand der Technik zu überwinden und ein Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zu entwickeln, um ein wärmeempfind
liches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis herzustellen, das die Einschlusseffizienz limbaler Stammzellen effektiv verbessertund die Hornhautepithelrekonstruktion bei Alkaliverätzung fördert.
[0006] Um die obige Aufgabe zu lösen, umfasst das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis die folgenden Schritte:
(1) bei Raumtemperatur Abwiegen von Chitosan, Lösen des Chitosans in Essigsäurelösung, Rühren bis zum vollständigen Lösen des Chitosans, um eine Chitosan-Lösung zu erhalten; Verwenden eines 4D-Biodruckers, um die Chitosan-Lösung in ein wärmeempfindliches Hydrogel auf Chitosan-Basis mit einer Porengröße von 50 bis 100 pm gemäßvorab eingestellten Druckparametern zu drucken, und Formen des wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan-Basisnach Bedarf; Lyophilisieren nach Lösungsmittelextraktion, um lyophilisiertes Chitosan zu erhalten;
(2) Einfüllen von ultrareinem Wasser und ß-Natriumglycerophosphat in einen Wasserbadkessel bei 60 bis 70 °C; nachAuflösung des ß-Natriumglycerophosphats natürliches Abkühlen auf Raumtemperatur, um eine wässrige ß-Natriumglycerophosphat-Lösung zu erhalten;
(3) Herstellen einer wässrigen Carboxymethylchitosan-Lösung mit ultrareinem Wasser bei Raumtemperatur, Zutropfender in Schritt (2) erhaltenen wässrigen ß-Natriumglycerophosphat-Lösung in die wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung und gutes Vermischen, um ein Gemisch zu erhalten; und
(4) Vernetzen des in Schritt (1) erhaltenen lyophilisierten Chitosans mit dem in Schritt (3) erhaltenen Gemisch über
1 bis 2 min hinweg, um das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis mit gleichmäßiger Porengröße zu erhalten.
[0007] In der vorliegenden Erfindung beträgt eine Molkonzentration der in Schritt (1) beschriebenen Essigsäurelösung 0,2 Mol/I und liegt eine Konzentration der Chitosan-Lösung im Bereich von 2,2 Gew.-% bis 6,7 Gew.-%; liegt eine Konzentration der wässrigen ß-Natriumglycerophosphat-Lösung im Bereich von 6 Gew.-% bis 8 Gew.-%; liegt eine Konzentrationder in Schritt (3) hergestellten wässrigen Carboxymethylchitosan-Lösung im Bereich von 2,2 Gew.-% bis 6,7 Gew.-%;betragen die Konzentrationen des Chitosans, des Carboxymethylchitosans und des ß-Natriumglycerophosphats in demin Schritt (4) hergestellten wärmeempfindlichen 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%, 10 Gew.-%bis 30 Gew.-% bzw. 60 Gew.-% bis 80 Gew.-%.
[0008] In der vorliegenden Erfindung kann das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis in einer sterilen Umgebung bei 4 bis 15 °C über 6 bis 12 Monate hinweg ausbewahrt werden.
[0009] Nach dem Einschließen limbaler Stammzellen wird das in der vorliegenden Erfindung hergestellte wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis auf die Oberfläche einer alkaliverätzen Hornhaut aufgetragen und setzt limbaleStammzellen frei, um eine Wunde zu heilen und zu behandeln.
[0010] Im Vergleich zum Stand der Technik wendet die vorliegende Erfindung 4D-Biodrucktechnologie auf die Herstellung des wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan-Basis an; die Verwendung des wärmeempfindlichen Hydrogels aufChitosan-Basis mit gleichmäßiger Porengröße als Transplantationsgerüst für limbale Stammzellen kann die Einschlusseffizienz limbaler Stammzellen effektiv verbessern und die Hornhautepithelrekonstruktion bei Alkaliverätzung fördern. Mit Wissenschaft und verlässlichen Prinzipien davon löst die vorliegende Erfindung das Problem, dass herkömmliche wärmeempfindliche Hydrogele ungleichmäßige Porengrößen aufweisen, und verbessert die Einschlusseffizienz und -fähigkeitlimbaler Stammzellen; die vorliegende Erfindung hat eine enorme theoretische Bedeutung und weist umfassende Anwendungsperspektiven auf dem Gebiet der Hornhautwundheilung auf, wodurch Patienten geholfen wird, die eine Heilung von Alkaliverätzungen der Hornhaut in der klinischen Medizin benötigen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
[0011]
FIG. 1 veranschaulicht die Struktur des in Schritt (1) von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung beschriebe
nen Chitosans.
FIG. 2 veranschaulicht die Struktur eines in Schritt (4) von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung beschrie
benen wärmeempfindlichen 4D-Hydrogels auf Chitosan-Basis.
FIG. 3 veranschaulicht den Zustand eines in Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung beschriebenen wärme
empfindlichen 4D-Hydrogels auf Chitosan-Basis, das limbale Stammzellen einschließt, in 40-facherVergrößerung.
FIG. 4 veranschaulicht den Zustand des in Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung beschriebenen wärme
empfindlichen 4D-Hydrogels auf Chitosan-Basis, das limbale Stammzellen einschließt, in 10-facherVergrößerung.
FIG. 5 veranschaulicht den Vergleich der Wirksamkeit limbaler Stammzellen, die in herkömmliches wärme
empfindliches Hydrogel eingeschlossen sind, gegenüber Stammzellen, die in wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis eingeschlossen sind, bei der Behandlung von Kaninchen mit Alkaliverätzungen der Hornhaut.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
[0012] Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detailliert unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen und konkrete Beispiele beschrieben.
Beispiel 1:
[0013] Ein Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis, das durch das Beispielbereitgestellt wird, umfasste die folgenden Schritte:
(1) bei Raumtemperatur Abwiegen von Chitosan, Lösen des Chitosans in 0,2 Mol/I Essigsäurelösung, Rühren über
12 h hinweg bis zum vollständigen Lösen des Chitosans, um eine 4,4-Gew.-%-Chitosan-Lösung zu erhalten; Druckender Chitosan-Lösung in rundes wärmeempfindliches Hydrogel auf Chitosan-Basis mit einer Porengröße von 50 bis100 pm gemäß vorab eingestellten Druckparametern (Lochabstand 600 pm, Schichthöhe 100 pm, Betttemperatur 25 °C, Druckgeschwindigkeit 15 mm/s, Düsendurchmesser 0,3 mm und Ausgabe 0,1 g/min) mit einem UN-4DBI-C014D-Biodrucker; Lyophilisieren nach Lösungsmittelextraktion, um lyophilisiertes Chitosan zu erhalten, wie in FIG. 1 dargestellt;
(2) Einfüllen von ultrareinem Wasser und ß-Natriumglycerophosphat in einen Wasserbadkessel bei 65 °C; nach Auflösung des ß-Natriumglycerophosphats natürliches Abkühlen auf Raumtemperatur, um eine wässrige 7-Gew.-%-ß-Natriumglycerophosphat-Lösung zu erhalten;
(3) Herstellen einer 4,4-Gew.-%-Carboxymethylchitosan-Lösung mit ultrareinem Wasser bei Raumtemperatur, Zutropfen der in Schritt (2) erhaltenen wässrigen ß-Natriumglycerophosphat-Lösung in die wässrige CarboxymethylchitosanLösung und gutes Vermischen, um ein Gemisch zu erhalten; und
(4) Vernetzen des in Schritt (1) erhaltenen lyophilisierten Chitosans mit dem in Schritt (3) erhaltenen Gemisch über
1 bis 2 min hinweg, um ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis mit gleichmäßiger Porengröße zu erhalten, wie in FIG. 2 dargestellt, wobei die Konzentrationen des Chitosans, des Carboxymethylchitosans und des ßNatriumglycerophosphats in dem wärmeempfindlichen 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis 18 Gew.-%, 18 Gew.-% bzw.
64 Gew.-% betrugen.
Beispiel 2:
[0014] Dieses Beispiel bezieht sich auf ein Verfahren, in dem das in Beispiel 1 hergestellte wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis limbale Stammzellen einschließt:
(1) Das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis wurde in einer Petrischale platziert und diese wurde vollständig darin getränkt, um ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zum Einschließen zu erhalten.
(2) Limbale Stammzellen wurden getrennt, kultiviert und zur weiteren Kultivierung in das in Schritt (1) erhaltene wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zum Einschließen gegeben.
(3) Nach 24 h Kultivierung wurde der Zustand der in wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis eingeschlossenen limbalen Stammzellen unter einem Mikroskop mit 40- bzw. 10-facher Vergrößerung untersucht.
Beispiel 3:
[0015] Dieses Beispiel bezieht sich auf einen Vergleichstest zur Wirksamkeit limbaler Stammzellen, die in wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis eingeschlossen sind, gegenüber Stammzellen, die in herkömmliches wärmeempfindliches Hydrogel eingeschlossen sind, bei der Behandlung von Kaninchen mit Alkaliverätzungen der Hornhaut.
(1) Die Hornhaut lebender Kaninchen wurde Alkaliverätzungen unterzogen, um Tiermodelle für Alkaliverätzungen zu erhalten.
(2) Die in Schritt (1) erhaltenen Tiermodelle für Alkaliverätzungen wurden mit Stammzellen, die in herkömmliches wärmeempfindliches Hydrogel eingeschlossen waren, behandelt, um Modelle für die Behandlung mit herkömmlichem wärmeempfindlichem Hydrogel zu erhalten.

Claims (7)

(3) Die in Schritt (1) erhaltenen Tiermodelle für Alkaliverätzungen wurden mit in Beispiel 1 hergestellten Stammzellen, die in wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis eingeschlossen waren, behandelt, um Modelle für die Behandlung mit wärmeempfindlichem 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis zu erhalten. (4) Die Wirksamkeit beider Modelle wurde jeweils 28 Tage nach der Behandlung untersucht. Wie in FIG. 5 dargestellt, nehmen die Hornhautwundbereiche (weiße Bereiche in der Figur) jeder Gruppe nach dem Alkaliverätzungsvorgang im Laufe der Zeit allmählich ab; darüber hinaus weist die Gruppe, die mit wärmeempfindlichem 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis behandelt wurde, eine wesentlich bessere heilende Wirkung als sowohl die Gruppe mit herkömmlichemwärmeempfindlichem Hydrogel als auch die ungeheilte Gruppe auf. Patentansprüche
1. Herstellungsverfahren für ein wärmeempfindliches 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis, umfassend die folgenden Schritte:
(1) bei Raumtemperatur Abwiegen von Chitosan, Lösen des Chitosans in Essigsäurelösung, Rühren bis zum vollständigen Lösen des Chitosans, um eine Chitosan-Lösung zu erhalten; Verwenden eines 4D-Biodruckers, um dieChitosan-Lösung in ein wärmeempfindliches Hydrogel auf Chitosan-Basis mit einer Porengröße von 50 bis 100 pmgemäß vorab eingestellten Druckparametern zu drucken, und Formen des wärmeempfindlichen Hydrogels auf Chitosan-Basis nach Bedarf; Lyophilisieren nach Lösungsmittelextraktion, um lyophilisiertes Chitosan zu erhalten;
(2) Einfüllen von ultrareinem Wasser und ß-Natriumglycerophosphat in einen Wasserbadkessel bei 60 bis 70 °C; nachAuflösung des ß-Natriumglycerophosphats natürliches Abkühlen auf Raumtemperatur, um eine wässrige ß-Natriumglycerophosphat-Lösung zu erhalten;
(3) Herstellen einer wässrigen Carboxymethylchitosan-Lösung mit ultrareinem Wasser bei Raumtemperatur, Zutropfen der in Schritt (2) erhaltenen wässrigen ß-Natriumglycerophosphat-Lösung in die wässrige Carboxymethylchitosan-Lösung und gutes Vermischen, um ein Gemisch zu erhalten; und
(4) Vernetzen des in Schritt (1) erhaltenen lyophilisierten Chitosans mit dem in Schritt (3) erhaltenen Gemisch über 1 bis 2 min hinweg, um das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis mit gleichmäßiger Porengröße zuerhalten.
2. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach Anspruch 1, wobei eine Molkonzentration der Essigsäurelösung in Schritt (1) 0,2 Mol/1 beträgt und eine Konzentration der Chitosan-Lösung imBereich von 2,2 Gew.-% bis 6,7 Gew.-% liegt.
3. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach Anspruch 1, wobei eine Konzentration der wässrigen ß-Natriumglycerophosphat-Lösung im Bereich von 6 Gew.-% bis 8 Gew.-% liegt.
4. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach Anspruch 1, wobei eine Konzentration der in Schritt (3) hergestellten wässrigen Carboxymethylchitosan-Lösung im Bereich von 2,2 Gew.-% bis6,7 Gew.-% liegt.
5. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach Anspruch 1, wobei die Konzentrationen des Chitosans, des Carboxymethylchitosans und des ß-Natriumglycerophosphats in dem in Schritt(4) hergestellten wärmeempfindlichen 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%, 10 Gew.-% bis30 Gew.-% bzw. 60 Gew.-% bis 80 Gew.-% betragen.
6. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach einem der Ansprüche 1 bis5, wobei das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis in einer sterilen Umgebung bei 4 bis 15 °C über6 bis 12 Monate hinweg aufbewahrt werden kann.
7. Herstellungsverfahren für das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach einem der Ansprüche 1 bis5, wobei das wärmeempfindliche 4D-Hydrogel auf Chitosan-Basis nach dem Einschließen limbaler Stammzellen aufdie Oberfläche einer alkaliverätzten Hornhaut aufgetragen wird und limbale Stammzellen freisetzt, um eine Wunde zu heilen und zu behandeln.
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