DE4327923C2

DE4327923C2 - Gel aus Polyvinylalkohol und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE4327923C2
Application number: DE4327923A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Adolf Ding; Klaus-Dieter Prof Dr Vorlop
Original assignee: ARBO Medizin-Technologie GmbH
Current assignee: DING, WOLFGANG A., 38104 BRAUNSCHWEIG, DE VORLOP,
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1993-08-19
Publication date: 1997-01-09
Anticipated expiration: 2013-08-20
Also published as: DE4327923A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gels aus Polyvinylalkohol sowie ein nach diesem Verfahren hergestelltes Polyvinylalkohol-Gel.

Es ist bekannt, daß Polyvinylalkohol (PVA) enthaltende Lösungen beim Stehenlassen eine Viskositätserhöhung zeigen. Es ist auch bekannt, daß sich PVA-Lösungen zu einem Gel umwandeln lassen, wenn die Lösung eingefroren und anschließend wieder aufgetaut wird (FR 2 107 711 A). Die so hergestellten Gele weisen allerdings eine relativ geringe Festigkeit auf.

Durch EP 0 107 055 B1 ist es ferner bekannt, die Festigkeit der durch Gefrieren hergestellten PVA-Gele dadurch zu erhöhen, daß der Einfrier- und Auftauvorgang wenigstens einmal, vorzugsweise zwei- bis fünfmal wiederholt wird. Dabei wird eine PVA-Lösung mit einem Verseifungsgrad von 95 mol-%, vorzugsweise von 8 mol-% verwendet. Die obere Grenz temperatur für das Gefrieren der Lösung beträgt -3°C, die Abkühlrate kann zwischen 0,1°C/min und 50°C/min liegen, die Auftaurate zwischen 1°C/min bis 50°C/min. Das eingesetzte PVA hat einen Polymerisierungsgrad vom mindestens 700. Die Konzentration des PVA in der Lösung sollte über 6 Gew.-% liegen und liegt vorzugsweise zwischen 6 und 25 Gew.-%. Das durch das mehrfach wiederholte Einfrieren und Auftauen hergestellt PVA-Gel hat eine gute mechanische Festigkeit und einen hohen Wassergehalt, der auch unter mechanischer Belastung beibe halten wird. Das hergestellte Gel ist hochelastisch, nicht toxisch und läßt sich für viele, insbesondere medizinische Anwendungen einsetzen. Dem Gel können verschiedene Substanzen und Materialien beigemischt werden, die einerseits die Festig keit erhöhen können, z. B. Glycol, Glycerin, Saccharose, Glucose, Agar, Gelatine, Methylcellulose usw. Durch Zugabe von Wirkstoffen, wie beispielsweise Heparin, können medizinische Anwendungen verwirklicht werden, bei denen der Wirkstoff kontinuierlich und gleichmäßig über lange Zeit aus dem Gel abgegeben wird. Das Gel kann ferner mit Mikroorganismen und Enzymen versetzt werden, um ein biologisch aktives System zu schaffen.

Durch die US-PS 4 663 358 ist es bekannt, der wäßrigen Polyvinylalkohollösung organische Lösungsmittel hinzuzufügen, um so den Gefrierpunkt der Lösung abzusenken. Dadurch wird erreicht, daß bei Gelierungstemperaturen, die unter -10°C, vorzugsweise bei etwa -20°C, liegen, ein Gefrieren des Wassers vermieden wird, wodurch ein homogeneres und damit transparenteres Gel erreicht wird. Die niedrige Gelie rungstemperatur wird für die Bildung feinkristalliner Gele durchgeführt, die eine ausreichende mechanische Festigkeit haben.

Die Verwendung der PVA-Gele in der Praxis wird häufig dadurch behindert, daß das Herstellungsverfahren aufwendig und zeitraubend ist und das hergestellte Gel hinsichtlich seiner Homogenität Nachteile aufweist.

Ausgehend von der Problemstellung, diese Nachteile zu vermindern, weist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Gels aus PVA die folgenden Ver fahrensschritte auf:

- Verwendung einer PVA- Lösung mit einem Hydrolysegrad von 99 mol-%
- Zugabe von 10-60 Gew.-% eines nichtwässerige OH- bzw. NH₂-Gruppen enthaltenden gelösten Zusatzstoffes und
- Durchführung der Gelierung bei Temperaturen < 0°C unter Vermeidung eines Gefriervorganges.

Erfindungsgemäß wird das PVA-Gel somit ohne eine Absenkung der Temperatur auf unter 0°C hergestellt. Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Gele dennoch eine Stabilität auf, die mit der maximalen Stabilität, die durch wiederholte Ge frier- und Auftauvorgänge erzielbar ist, vergleichbar ist. Dieses überraschende Ergebnis wird durch die Zugabe wenigstens eines Zusatzstoffes erzielt, der nichtwäßrige OH- bzw. NH₂-Gruppen enthält. Es ist an sich bekannt, einer PVA-Lösung vor dem Gelieren derartige Zusatzstoffe, wie Glycerin, Glykol, Saccharose oder Glucose hinzuzufügen, um die Festigkeit zu verbessern. Es ist jedoch überraschend, daß erfindungsgemäß durch Zugabe dieser oder anderer geeigneter Zusatzstoffe, wie beispielsweise Harnstoffe, die Gelierung zu vergleichbar festen Gelen gelingt, wenn bei Gelierungstemperaturen über 0°C gearbeitet wird.

Das erfindungsgemäß hergestellte Gel weist eine gute Homogeni tät auf, da Gefriervorgänge vermieden werden. Aufgrund der hohen Homogenität gelingt es, ein Gel mit einer guten Trans parenz herzustellen. Dies ist beispielsweise für die Verwen dung eines PVA-Gels zur Herstellung von Kontaktlinsen von er heblicher Bedeutung.

Die Gelierung des erfindungsgemäßen PVA-Gel kann in einer Form vorgenommen werden, um dem Gel eine gewünschte Form zu verlei hen. Es ist aber auch möglich, eine vorläufige Formgebung durch eine schnelle, auf einem anderen Mechanismus beruhende Gelierung durchzuführen, um die Gelierung des PVA innerhalb der so hergestellten Form vorzunehmen. Ein Beispiel hierfür ist die Zugabe von Natriumalginat zur PVA-Lösung und Eintrop fen der Lösung in ein Calciumchloridbad. Durch die bekannte Vernetzungsreaktion von Natriumalginat mit den Calciumionen entstehen Kugeln, in denen PVA-Lösung fixiert ist. Innerhalb dieser Kugeln kann das PVA-Gel gelieren.

Die Gelierung kann erfindungsgemäß bei Raumtemperatur vorge nommen werden. Es ist aber auch möglich, den Gelierungsprozeß durch eine Abkühlung und eine kontrollierte Temperaturanhebung zu beschleunigen.

Es ist für die Stabilität des hergestellten Gels vorteilhaft, wenn das PVA zu praktisch 100% verseift ist. Dies kann da durch sichergestellt werden, daß die PVA-Lösung vor der Gelie rung vollständig nachverseift wird.

Die Konzentration der PVA-Lösung kann zwischen 5 und 25 Gew.-% liegen. Der die nichtwäßrigen OH-Gruppen enthaltende gelöste Zusatzstoff kann einen Anteil zwischen 10 und 60 Gew.-%, bevor zugt einen Anteil zwischen 30 und 40 Gew.-%, aufweisen.

Soll eine Temperaturabsenkung vorgenommen werden, kann zu gleich eine Formgebung erfolgen, indem die Temperaturabsenkung durch Eintropfen der PVA-Lösung in eine temperierte, hydropho be Flüssigkeit erfolgt. Die anschließende Temperaturerhöhung wird vorzugsweise mit einer Temperaturanstiegsrate von 3°C pro Stunde vorgenommen.

Aus dem hergestellten Gel wird der Zusatzstoff, beispielsweise Glycerin, vorzugsweise herausgewaschen, so daß das Gel keinen Glycerinanteil mehr enthält.

Durch Zugabe von wirksamen Stoffen oder Materialien in die PVA-Lösung können diese in dem Gel eingeschlossen werden, so daß die Herstellung von Biokatalysatoren, Systemen zur kontrollierten kontinuierlichen Abgabe von Wirkstoffen usw. realisiert werden können.

Eine besondere Ausbildung des Gels zu einem unmittelbar ver wendbaren Produkt ist dadurch möglich, daß das Gel in Schich ten mit unterschiedlichen Festigkeiten hergestellt wird. Die Einstellung der unterschiedlichen Festigkeiten kann durch un terschiedlich Konzentrationen der PVA-Lösung, durch unter schiedliche Konzentrationen des Zusatzstoffes sowie durch un terschiedlich starke Abkühlungen und/oder unterschiedlich schnelle Temperaturanstiegsraten hergestellt werden.

Zur Herstellung eines solchen Produktes kann beispielsweise eine Gelierform mit entfernbaren Zwischenwänden verwendet wer den.

Ist erwünscht, ein erfindungsgemäßes Gel mit klebenden Eigen schaften herzustellen, gelingt dieses - ohne Störung der Ge lierung - durch Zusätze von Polyvinylpyrrolidon, Karaya, Stär ke o. ä. Das erfindungsgemäße Gel kann unter anderem im medi zinischen Bereich als temporärer Hautersatz, Kühlauflage, Im plantat, Abdeckung mit einer anästhesierenden Wirkung, Knor pelersatz oder als Wirkstoffdosierer verwendet werden.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 60 ml Wasser, 40 ml Glycerin und 6,8 g einer PVA-Suspension (Mowiol 28.99 der Hoechst AG) werden mit 1,8 ml einer 15 Gew.-%igen NaOH-Lösung zur nachträglichen Hydrolyse des PVA versetzt und eine Stunde lang auf 90°C erhitzt, damit sich alles PVA löst und komplett hydrolisiert. Die Lösung wird neutralisiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird mit einer Spritze einen temperierten Reaktor getropft, in dem sich auf 1°C temperiertes Silikonöl geringer Viskosität befindet. Nachdem die PVA-Hydrogelperlen viereinhalb Stunden bei 1°C zum Gelieren in Silikonöl belassen wurden, bleiben sie weitere 17 Stunden bei langsam ansteigender Temperatur zum Aushärten im Öl. Hierbei entstehen elastische, durchscheinende diskrete PVA-Hydrogelperlen mit einem Durchmesser von ca. 2 bis 3 mm.

Beispiel 2

Eine Lösung aus 10% PVA-Suspension (Mowiol 28.99 mit einem Vernetzungsgrad von 1500), 45% Glycerin und 45% Wasser wird mit 0,4 g NaOH versetzt und 15 Minuten bei 120°C auto klaviert. Diese Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neu tralisiert und auf 30°C abgekühlt. Die Lösung kann in belie bige Formen gegossen werden.

Nach 6 bis 10 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur ist das Gel ausgehärtet und kann in kleine Würfel zerschnitten werden. Aus den Würfeln kann das Glycerin durch mehrmaliges Waschen ent fernt werden.

Beispiel 3

Bei der Herstellung gemäß Beispiel 2 wird vor dem Eingießen der neutralisierten Lösung in die Formen 10% eines Biokataly sators zugesetzt, so daß die hergestellten Würfel nach dem Auswaschen des Glycerins direkt als Katalysator eingesetzt werden können.

Beispiel 4

Die mit dem Biokatalysator (z. B. Bäckerhefe) gemäß Beispiel 3 versetzte Lösung wird zusammen mit Na-Alginat in ein Vernet zerbad, bestehend aus CaCl₂ getropft. Es entstehen unmittelbar beim Eintropfen Ca-Alginat-Perlen, die 6 bis 10 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.

Die in den Beispielen verwendete PVA-Suspension (Mowiol 28.99) weist einen Verseifungsgrad von < 99% auf. Wird in den Bei spielen 1 bis 4 die Nachverseifung mit NaOH nicht durchge führt, also die PVA-Lösung mit dem Verseifungsgrad von < 99% verwendet, entsteht eine Festigkeit der hergestellten Perlen, die etwa nur noch 70% der Festigkeit der nachverseiften PVA-Lösung aufweist. Als Festigkeit wird dabei eine der Druckver formung der Perlen entgegengerichtete Gegenkraft gemessen.

Zum Vergleich des E-Moduls und der maximalen Dehnung wurden vier PVA-Gelproben hergestellt, nämlich
A: 7% PVA (Mowiol 28.99), 3fach gefrostet, Durchmesser 2,3 mm
B: 7% PVA (Mowiol 28.99), 3fach gefrostet, Durchmesser 3,8 mm
C: 7% PVA (Mowiol 28.99), 3fach gefrostet, Durchmesser 5,5 mm
D: 7% PVA (Mowiol 28.99), mit 30% Glycol, bei Raumtemperatur geliert, Durchmesser 5,0 mm.

Die Gelstränge wurden mit Gewichten belastet und dadurch ge längt. Bei einer Dehnung bis 25%, also auf 125% der Ur sprungslänge, haben sich alle PVA-Gelstränge rein elastisch verhalten. Bei stärkeren Ausdehnungen setzt zunehmend eine plastische, irreversible Längenänderung ein. Erst bei einer Dehnung um die drei- bis dreieinhalbfache Länge zerreißen alle PVA-Gelstränge. Der bei der Dehnung im rein elastischen Be reich gemessene Elastizitätsmodul ist für alle vermessenen PVA-Gelstränge (A-D) 0,03 bis 0,04 N/mm². Der E-Modul von technischem Gummi liegt zwischen 1 und 5 N/mm², Polyethylen besitzt hingegen ein Elastizitätsmodul von 100 N/mm². Da klei ne E-Module eine hohe Dehnfähigkeit bedeuten, besitzen die PVA-Gele eine hohe Elastizität.

Das bei Raumtemperatur gelierte Gel D steht dabei den dreifach gefrosteten Gelen A,B,C nicht nach.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Gels aus Polyvinylalkohol (PVA) mit folgenden Verfahrensschritten:

- Verwendung einer PVA-Lösung mit einem Hydrolysegrad von 99 Gew.-%
- Zugabe von 10-60 Gew.-% eines nichtwäßrige OH- bzw. NH₂-Gruppen enthaltenden gelösten Zusatzstoffes
- Durchführung der Gelierung bei Temperaturen < 0°C.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Gelie rung in einer Form durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Gelierung bei Raumtemperatur vorgenommen wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die PVA. Lösung vor der Gelierung vollstän dig nachverseift wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 unter Verwendung von Glycerin, Glycol oder Sac charose als Zusatzstoff.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der Anteil des Zusatzstoffes zu 20 bis 50 Gew.-% bestimmt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem der Anteil des Zusatzstoffes 30 bis 40 Gew.-% beträgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei dem zur Durchführung der Gelierung eine Tempe raturabsenkung vorgenommen wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem die Tempe rarurabsenkung durch Eintropfen der PVA-Lösung in eine temperierte, hydrophobe Flüssigkeit erfolgt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, bei dem eine anschließende Temperaturerhöhung auf Raumtem peratur mit einer Temperaturanstiegsrate von 3°C/h vorgenommen wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem der Zusatzstoff nach der Gelierung aus dem Gel herausgewaschen wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem vor der Gelierung wirksame Stoffe oder Materialien zum Einschluß in das Gel hin zugege ben werden.

13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem vor der Gelierung biologisch aktive Zellen oder Enzyme hinzugegeben werden.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, in dem das Gel in Schichten unterschiedlicher Festig keiten hergestellt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die unter schiedlichen Festigkeiten durch unterschiedliche Konzentrationen der PVA-Lösung hergestellt wer den.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, bei dem unterschiedliche Festigkeiten durch unterschiedli che Konzentrationen des Zusatzstoffes hergestellt werden.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, bei dem unterschiedliche Festigkeiten durch unter schiedlich starke Abkühlungen und/oder unter schiedliche hohe Temperaturanstiegs raten herge stellt werden.

18. Polyvinylalkohol-Gel, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.

19. Polyvinylalkohol-Gel nach Anspruch 18 mit ein geschlossenen biologisch aktiven Substanzen, wie Zellen oder Enzyme.

20. Polyvinylalkohol-Gel nach Anspruch 18 mit ein geschlossenen medizinischen Wirkstoffen.