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Verfahren zur Darstellung von in Lösung haltbaren Arsenoverbindungen.
Es wurde gefunden, dass sich die Gewinnung haltbarer Arsenverbindungen durch Vereinigung von Arsenobenzolderivaten, eisnehliesslich der Sulfoxylatverbindungen, mit Sulfoxylatverbindungen solcher Amine, die nicht Arsenobenzolderivate sind, erzielen lässt. Dabei wurde die bemerkenswerte Beobachtung gemacht, dass durch Vereinigung solcher Sulfoxylatverbindungen, wie beispielsweise derjenigen der Aminophenole und deren Alkyläther, auch ganz besondere neue biologische Wirkungen erzielt werden. Die biologische Veränderung besteht darin, dass die Dosis tolerata des Gemisches erheblich grösser, also die Giftigkeit bedeutend geringer ist, als sich aus der Dosis tolerata der Komponenten berechnet, ohne dass gleichzeitig der Heilwert wesentlich vermindert ist. So z.
B. ergab sich die überraschende Tatsache, dass bei der Vereinigung des l-Phenyl-p-arsenobenzol-5-pyrazolon-2. 3-dimethyl-
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trägliche Dosis nicht, wie man annehmen sollte, der Mittelwert der betreffenden Dosen der Komponenten, sondern eine fast viermal grössete Dosis tolerata einstellte. Ferner wurde die ebenfalls unerwartete Tatsache gefunden, dass trotz Beimischung der nicht auf Spirochäten wirkenden arsenfreien Sulfoxylatverbindungen dennoch die zur Heilung pro Kilogramm Tiergewicht notwendige annähernd absolute Gewichtsmenge gleichgeblieben, die Heilwirkung aber, auf den Arsengehalt breechnet, auf etwa das Vierfache gestiegen ist.
Grundsätzlich wichtig als Beweis für das Zustandekommen neuer, unerwarteter, chemotherapeutischer Wirkungen derartiger Präparate ist auch die Tatsache, dass Arsenobenzolderivate, die fast gar nicht auf Trypanosomen wirken, wie das 1-Phenyl-p-arsenobenzol-5-pyrazolon-2. 3-dimethyl- iminomethylensulfoxylat durch Vereinigung mit einer Lösung von dem gleichfalls gar nicht auf Trypanosomen wirkenden p-Oxyphenyleniminomethylensulfoxylat eine Wirkung auf Trypanosomen mit einem chemotherapeutischen Index von 1 : 3 erhalten.
Die Vereinigung der Komponenten kann entweder in der Weise erfolgen, dass man die trockenen Verbindungen mischt oder dass man Lösungen oder Suspensionen miteinander vereinigt und die Lösungsbzw. Suspensionsmittel durch Verdampfen entfernt.
Sulfoxylatverbindungen von Aminokörpern lassen sich beispielsweise durch kurzes Erwärmen der Aminoverbindung, z. B. o-Aminophenol oder Harnstoff mit formaldehydsulfoxylsaurem Natrium auf 70-80 gewinnen. (VgI. Reinking, DehnelundLabhardt, Ber., 38 (1905), S. 1069 ; Binz und Marx, Ber., 43 (1910), S. 2344), Sie stellen in Wasser leicht lösliche, an der Luft unbeständige Verbindungen dar, die auf Indigkarminlösung durch Reduktion entfärbend wirken. Sie sind mit Jodlösung titrierbar und verbrauchen 4 Moleküle Jod auf ein Molekül Sulfoxylat.
Beispiel 1 : Eine 10% igue Lösung von 4'-Arsenodi. 1-phenyl-2. 3-dimethylpyrazolon-4-imino- methylensulfoxylat (vgl. D. R. P. Nr. 313320), Dosis tolerata pro 20 g Maus = 1/100 g, wird hinzugegeben zu dem gleichen Volumen einer 10% igen Lösung von 1-0xyphenyleniminomethylensulfoxylat (Dosis tolerata = 1/220 g). Die Dosis tolerata (tol.) eines derartigen Gemisches berechnet sich für den Fall, dass keine chemische Einwirkung der Komponenten aufeinander stattgefunden hat, allgemein
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die Dosis tolerata des Gemisches ausdrückt in Gramm. Für den obigen Fall ergibt sich theoretisch toL = 1/150 g. In Wirklichkeit aber fand sich im Tierversuch tol. = 1/40 g, also eine starke Entgiftung.
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Weitere Beispiele sind im folgenden tabellarisch zusammengestellt, in den vorletzten Spalten stehen die Werte für die jeweilige Dosis tolerata, so wie sie sich aus der angegebenen Formel berechnet, und daneben die im Tierversuch gefundenen Werte.
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<tb>
<tb>
Gemisch <SEP> der
<tb> Bei- <SEP> Komponenten
<tb> spiel <SEP> Arsenoverbindungen <SEP> tol. <SEP> 1 <SEP> Arsenfreie <SEP> Komponenten <SEP> tol. <SEP> to1. <SEP> I <SEP> tol.
<tb>
Nr. <SEP> tol. <SEP> tol.
<tb> her. <SEP> gef.
<tb>
1 <SEP> em3 <SEP> einer <SEP> 10% <SEP> igen <SEP> Losung <SEP> des
<tb> Carbaminats <SEP> des <SEP> 4'-Arsenodi-1phenyl-2. <SEP> 3-dimethyl-4-amino-5- <SEP> 1/250 <SEP> 1 <SEP> cm2 <SEP> p-Aminophenol-
<tb> 2.. <SEP> pyrazolons <SEP> und <SEP> 1 <SEP> cm2 <SEP> einer <SEP> 1/300 <SEP> methylensulfoxylat <SEP> 1/200 <SEP> 1/250 <SEP> /50
<tb> 10% <SEP> igen <SEP> Losung <SEP> von <SEP> Bismethyl- <SEP> (10%ig)
<tb> aminotetraaminoarsenobenzolcarbaminat
<tb> 1 <SEP> g <SEP> des <SEP> Chlorhydrats <SEP> des <SEP> 4'-Arseno <SEP> 1/250 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> p-Aminophenol <SEP> mit
<tb> di.-1-phenyl-2. <SEP> 3-dimethyl-4- <SEP> als <SEP> 1 <SEP> g <SEP> formaldehydsulfoxyi-
<tb> 3.
<SEP> saurem <SEP> Na <SEP> kondensiert <SEP> 1/200 <SEP> 1/225 <SEP> 1/100
<tb> amino-5-pyrazolons, <SEP> mit <SEP> Soda <SEP> Chlor- <SEP> saurem <SEP> Na <SEP> kondensiert <SEP> 1/150
<tb> gefällt <SEP> hydrat <SEP> zu <SEP> HO.C6H4.NH.Ch2
<tb> .O.SONa
<tb> 2 <SEP> cm3 <SEP> einer <SEP> 5%igen <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 0.5 <SEP> cm2 <SEP> p-Aminophenol- <SEP> 1/280 <SEP> 1/200
<tb> 4. <SEP> Bismethylaminotetraamino <SEP> 1/300 <SEP> methylensulfoxylat <SEP> 1/200 <SEP> 1/270 <SEP> 1/175
<tb> arsenobenzolcarbaminat <SEP> (10%ig)
<tb> 1 <SEP> g <SEP> o-Aminophenol <SEP> mit
<tb> 1 <SEP> des <SEP> Chlorhydrats <SEP> des <SEP> 4'-Ar- <SEP> 1 <SEP> g <SEP> formaldehydsulfoxylg <SEP> senodi-l-phenyl-2. <SEP> 3-dimethyl-4- <SEP> 1/250 <SEP> saurem <SEP> Na <SEP> kondensiert <SEP> zu <SEP> 1/200 <SEP> 1/225 <SEP> 1/50
<tb> a.
<SEP> mino-5-pyrazolons, <SEP> mit <SEP> Soda <SEP> OH <SEP> 1/75
<tb> gefällt <SEP> #
<tb> NH,CH2.O.SONa
<tb> 0.5 <SEP> cm2 <SEP> einer <SEP> 10%igen <SEP> Lösung <SEP> des
<tb> Carbaminats <SEP> des <SEP> 4'-Arsenodi-1- <SEP> 0 <SEP> .5 <SEP> cm2 <SEP> o-Aminophenol-
<tb> 6. <SEP> phenyl-2.3-dimethyl-4-amino-5- <SEP> methylensulfoxylat <SEP> 1/200 <SEP> 1/180 <SEP> 1/30
<tb> pyrazolons <SEP> und <SEP> 0.5 <SEP> cm2 <SEP> einer <SEP> 1/100 <SEP> (10%ig)
<tb> 10% <SEP> igen <SEP> Losung <SEP> des <SEP> Sulfoxylats
<tb> der <SEP> gleichen <SEP> Verbindung
<tb> 2 <SEP> cm2 <SEP> 4.4'-Dimethylamino-3.3',
<tb> 7.5. <SEP> 5'-tetraamino <SEP> arsenobenzol- <SEP> 1/300 <SEP> 1 <SEP> cm2 <SEP> p-Anisidinmethy- <SEP> 1/75 <SEP> 1/187 <SEP> 1/150
<tb> carbaminat <SEP> (5% <SEP> ig)
<tb> 2 <SEP> cm2 <SEP> 4.4'-Dimethylamino-3.3',
<tb> 8.
<SEP> 5.5'-tetraaminoarsenobenzol- <SEP> 1/300 <SEP> 1 <SEP> cm3 <SEP> o-Anisidinmethy- <SEP> 1/25 <SEP> 1/162 <SEP> 1/100
<tb> carbaminat <SEP> (5%ig)
<tb> 1 <SEP> cm3 <SEP> 4'-Arsenodi-1-phenyl-2.
<tb>
9. <SEP> 3-dimethyl-5-pyrazolon-4-imino- <SEP> 1/100 <SEP> 1cm3 <SEP> p-Phenetidinmethy- <SEP> 1/100 <SEP> 1/100 <SEP> 1/60
<tb> methylensulfoxylat <SEP> (10%ig) <SEP> lensulfoxylat <SEP> (10%ig)
<tb> 2 <SEP> cm3 <SEP> einer <SEP> 10%igen <SEP> Lösung <SEP> des
<tb> 10. <SEP> Carbaminats <SEP> des <SEP> 4'-Arsenodi-l-. <SEP> 0.5 <SEP> cm3 <SEP> Äthylimino-
<tb> 10. <SEP> phenyl-2.3-dimethyl-4-amino-5- <SEP> 1/250 <SEP> methylensulfoxylat <SEP> 1/75 <SEP> 1/215 <SEP> 1/75
<tb> pyrazolons <SEP> (10%ig)
<tb> 11.
<SEP> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 10 <SEP> 1/250 <SEP> 0.5 <SEP> cm3 <SEP> Harnstoffmethy- <SEP> 1/25 <SEP> 1/205 <SEP> 1/60
<tb> lensulfoxylat <SEP> (10%ig)
<tb>
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Andere hier nicht aufgeführte biologische Versuche haben ergeben, dass trotz dieser Verminderung der Giftigkeit dennoch der Heilwert annähernd unvermindert geblieben, vor allem aber der chemotherapeutische Index unerwartet gestiegen ist. Hier liegt also eine neue, mit allen bisher bekannten chemotherapeutischen Massnahmen nicht erreichte, überraschende Tatsache vor.
Diese biologischen Befunde lassen darauf schliessen, dass sich aus den Arsenobenzolderivaten und den genannten Sulfoxylderivaten neue chemische Verbindungen gebildet haben. Das wird auch dadurch wahrscheinlich gemacht, dass es gelingt, wasserunlösliche Derivate des Arsenobenzols, beispielsweise 4. 4'-Dioxy-3.3'-diaminoarsenobenzol und 4'-Arsenodi-1-phenyl-2.3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon durch Zufügen der Sulfoxylate wasserlöslich zu machen, wie das aus den folgenden Beispielen hervorgeht.
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lauge in Lösung gebracht.
Leitet man jetzt Kohlendioxyd ein, so fällt kein Dioxydiaminoarsenobenzol aus, woraus man den Schluss ziehen kann, dass die angewandte Base in eine neue, wasserlösliche Ver-
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alkalischer Reaktion nach Zusatz des Kondensationsproduktes von 1 go-Aminophenol mit 19 Formal dehydsulfoxylat in 5.5 cm3 Wasser im Laufe von etwa einer halben Stunde.
Beispiel 14 : 5 g der gleichen Silberverbindung, wie im vorigen Beispiel, in 25 cm8 Wasser werden mit Kohlendioxyd gefällt. Der Niederschlag löst sich im Laufe von etwa einer halben Stunde nach Zusatz des Kondensationsproduktes von 5 g p-Aminophenol und 5 g Formaldehydsulfoxylat in 25 cm2 Wasser.
Beispiel 15 : 2 g salzsaures 4'-Arsenodi-1-phenyl-2. 3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon werden in
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Base fügt man eine Lösung p-Oxyphenyleniminomethylensulfoxylat (entstanden durch kurzes Erwärmen von 1 g p-Aminophenol mit 1 g Formaldehydsulfoxylat in 1.5 cm2 Wasser im Wasserbad,
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4'-Arsenodi-1-phenyl-2. 3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon löst sich sofort.
Beispiel 16 : 2 g salzsaures 4'-Arsenodi-1-phenyl-2. 3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon in 2 cm8
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