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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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und deren Säureadditionssalzen, worin A eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy-Gruppe, D eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder eine 7 bis 10 KohlenstoffatomeenthaltendeAralkyt-Gruppe bedeuten.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Resistenz gegen das Koronardurchströmen vermindern, das Durchströmen fördern, den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels vermin-
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin A und D die obige Bedeutung haben, bei einer Temperatur über 1000C in einem Lösungsmittel oder in einer Schmelze erhitzt werden und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in Säureadditionssalze übergeführt werden oder gegebenenfalls die Basen der allgemeinen Formel (I) aus Salzen freigesetzt werden.
Als Lösungsmittel werden Xylol oder Tetralin verwendet. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von über 100 C. In wässerigem Alkalihydroxyd erfolgt die Reaktion beim Kochen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch die Bischler-Napieralski Reaktion hergestellt werden, indem man die entsprechenden N- (2-Phenyläthyl)- !, 2, 4-oxadiazolon-5, 3-yl-acetamid-Derivate cyclisiert.
Die pharmakologischen Untersuchungen werden an narkotisierten Hunden (Numbutal 25 mg/kg i. v.) mit Hilfe der folgenden Methoden durchgeführt.
1. Den Arteriendruck beeinflussender Effekt.
Der Arterienmitteldruck wurde in der Kopfschlagader der Hunde in blutiger Weise mit Hilfe eines
Messinstrumentes mit einem Elektromanometer gemessen und die gemessenenwerte wurden auf einem
Multiscriptor stetig registriert. Die Resultate sind in der Tabelle I zusammengefasst.
2. Koronarerweiternder Effekt.
Das Koronardurchströmen wurde mit einem Thermodilutions-Prozess gemessen, welcher auf der Ba.- sis einer stationären andauernden kalten Flüssigkeitsinfusion die in den Sinus Coronarius gerichtet ist, funktioniert (Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E., : Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. SS, 115, Ü. 969 und wurde mit der Hilfe eines ebenfalls in den Sinus Coronarius eingeführten Thermoelements auf einem Mierograph stetig registriert und in ml/min 100 g ausgedrückt. Die Koronarresistenz wur- de In einer selbst gewählten Einheit auf Basis des Quotienten des Artelienmitteldrucks in mm Hg und des Koronar-Durchströmens, das im Sinus Coronarius gemessen wurde (ml/min/100 g), angegeben.
Die Resultate sind in der Tabelle II zusammengefasst.
3. Die Herzoxygenisation beeinflussender Effekt.
Während der erwähntenHundversuche wurde gleichzeitig mit der Messung des Koronardurchströmens auch die Sauerstoffsättigung des Blutmusters stetig registriert, welches von dem Sinus Coronarius durch die Messküvette des Oxymeters mit peristaltisclher Pumpe mit stationärer Geschwindigkeit um- gesaugt und in die brachiale Vene zurückgeführt wurde. Daneben wurde auch die Sauerstoffsättigung
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des arteriellen Blutes bestimmt und mit Manometer wurde der Haemoglobingehalt des Blutes eben- falls bestimmt. Mit diesen Angaben wurde der Sauerstoffverbrauch der linken Herzkammer berech- net (ml/100 g/min).
Um den oxydativen Stoffwechsel des Herzmuskels und die genügende Sauerstoff- versorgung zu charakterisieren, wurde auch der Quotient 02 Angebot/02 Angebot berechnet. (Weitere
Einzelheiten s. : Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E. : European J. Pharmacol., 2, 1 [1967].) Die
Resultete sind in der Tabelle m zusammengefasst.
4. Den Wirkungsgrad der Arbeit der linken Herzkammer beeinflussender Effekt.
Nach Szekeres, L., Papp, J. Gy., Fischer, E. : (Acta Physi/Acad. Sei. Hung. 33,115, [1969]) wurden mit der "kalte Flüssigkeits-Infusions"-Methode das Minutenvolumen und der Arterienmittel- druck registriert und dadurch die Arbeit der linken Herzkammer berechnet, weiter wurde-wie schon beschrieben - der 02 -Verbrauch der linken Herzkammer berechnet-und dadurch auf der Basis des
Quotienten : Arbeit der linken Herzkammer (mkg/min) : -Verbrauch der linken Herzkammer (ml/min/100 g) wurde auch das Mass des den Wirkungsgrad der Arbeit der linken Herzkammer beein- flussenden Effektes bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle IV zusammengefasst.
5. Toxizität.
Die Untersuchungen der akuten Toxizität wurden an Ratten von einem Körpergewicht von 150 bis 200 g durchgeführt. Die Dosis wurde innerhalb maximal 5 s in einem Volumen von 0,2 ml/100 g in die
Schwanzvene gespritzt. Der LDso -Wert und die Toleranzgrenzen wurden mit der Methode Litchfield und Wilcoxon auf der Basis der Zahl der während 24 h verstorbenen Tiere (J. Pharmacol. exp.
Ther. 96, [1949] ausgewertet.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> n <SEP> *) <SEP> Arterien-Druck
<tb> mg/kg
<tb> i. <SEP> v. <SEP> Grundwert <SEP> Veränderter <SEP> Differenz <SEP>
<tb> mmHg <SEP> WertmmHg <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 127 <SEP> IM-18
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 124 <SEP> 92 <SEP> -26
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 105 <SEP> 67 <SEP> -36
<tb>
*) Zahl der Tiere
Tabelle II
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> n <SEP> *) <SEP> Koronardurchströmen <SEP> Koronarresistenz
<tb> mg/kg <SEP> ml/min/100 <SEP> g <SEP> mmHg/ml/min/100 <SEP> g
<tb> 1. <SEP> v. <SEP>
<tb>
Grund- <SEP> Verän- <SEP> Diff. <SEP> Grund- <SEP> Verän- <SEP> Diff. <SEP>
<tb> wert <SEP> derter <SEP> % <SEP> wert <SEP> derter <SEP> %
<tb> Wert <SEP> Wert
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 24 <SEP> 87 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 1,86 <SEP> 1,46 <SEP> -22
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 82 <SEP> 100 <SEP> +22 <SEP> 1,90 <SEP> 1, <SEP> 31-31
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 84 <SEP> 108 <SEP> +29 <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> 0, <SEP> 71 <SEP> -47 <SEP>
<tb>
*) Zahl der Tiere
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Tabelle III
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> n <SEP> *) <SEP> 02 <SEP> Verbrauch <SEP> der <SEP> C <SEP> Angebot02 <SEP> Vermg/kg <SEP> linken <SEP> Herzkammer <SEP> brauch
<tb> 1. <SEP> v. <SEP> ml/min/100 <SEP> g
<tb> Grund- <SEP> Verän- <SEP> Diff. <SEP> Grund- <SEP> Verän- <SEP> Diff.
<SEP>
<tb> wert <SEP> derter <SEP> % <SEP> wert <SEP> derter <SEP> %
<tb> Wert <SEP> Wert
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> -18 <SEP> 1, <SEP> 48 <SEP> 1, <SEP> 68 <SEP> +14
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 5-20 <SEP> 1, <SEP> 51 <SEP> 1,93 <SEP> +28
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 8, <SEP> 7-1, <SEP> 77 <SEP> 2, <SEP> 12 <SEP> +20 <SEP>
<tb>
*) Zahl der Tiere
Tabelle IV
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> n <SEP> *) <SEP> Wirkungsgrad <SEP> der <SEP> Arbeit <SEP> der <SEP> linken
<tb> mg/kg <SEP> Vorkammer
<tb> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
Grundwert <SEP> Veränderter <SEP> Differenz <SEP>
<tb> Wert <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 0, <SEP> 49 <SEP> +40
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 36 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> +28
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP> +22
<tb>
*) Zahl der Tiere
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze können in der Pharmazie in der Form von den Wirkstoff und nicht-toxische, inerte, pharmazeutisch verwendbare, organische oder anorganische Träger enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden in fester Form (z. B. Tabletten, Tabletten mit Filmüberzug, Dragées, Enterosolventdragées, Pillen, Kapseln) oder in flüssiger Form, z. B.
Suspension, Lösung oder Emulsion formuliert. Als Träger können Talkum, Stärke, Gelatine, Wasser, Polyalkylenglykol usw. verwendet werden. Die Präparate können gegebenenfalls andere Hilfsmittel, z. B. Netzmittel, Emulgierungs- oder Suspensionsmittel und solche Salze und Puffer enthalten, die den Osmosedruck verändern und den Zerfall erleichtern und/oder können weitere pharmazeutisch aktive Substanzen enthalten.
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l :Analyse : C15H19n3O2 . H2O
EMI3.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> %
<tb> C <SEP> 61,83 <SEP> 62, <SEP> 11 <SEP>
<tb> H <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP>
<tb> N <SEP> 14,39 <SEP> 14,56
<tb>
Beispiel 2 : 2 g 3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl-4-benzyl-#2-1,2,4-oxadiazo- lin-5-on werden auf einem Metallbad geschmolzen.
Nach Abkühlung wird das Produkt aus Benzol umkristallisiert und es werden 1, 2 g 3-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo[5,1-a]isochinolinerhalten.
Fp. : 135 C.
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Der LD-Wert fiir das erhaltene Produkt beträgt 17 mg/kg.
Analyse : C20 H21 N P2
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> %
<tb> C <SEP> 71, <SEP> 62 <SEP> 71, <SEP> 52 <SEP>
<tb> H <SEP> 6, <SEP> 31 <SEP> 5, <SEP> 98 <SEP>
<tb> N <SEP> 12, <SEP> 53 <SEP> 12, <SEP> 42 <SEP>
<tb>
Im NMR-Spektrum des Produktes erscheint das Proton in Stellung 1 bei 6,85 ppm.
Bei spi el 3 : 10 ml Xylol werden zu 1, 5 g 3- (6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isochinolyl)-methyl-4- -benzyl-2-1, 2, 4-oxadiazolin-5-on gegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss 2 h lang gekocht. Nach
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sierter Form erhalten, das Produkt ist Identisch mit dem Produkt des Beispiels 2.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoimidazolisochinolinderivaten der allgemeinen Formel
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und deren Säureadditionssalzen, worin A eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe, D eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder eine 7 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltende Aralkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin A und D die obige Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur über 1000C in einem Lösungsmittel oder in einer Schmelze erhitzt werden und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in Säureadditionssalze übergeführt werden oder gegebenenfalls die Basen der allgemeinen Formel (I) aus Salzen freigesetzt werden.