AT346333B

AT346333B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoimidazoloisochinolinderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT346333B
Application number: AT316077A
Authority: AT
Inventors: Kalman Chem Ing Takacs; Laszlo Dr Szekeres; Kalman Chem Ing Dr Harsany; Gyula Dr Papp; Andras Dr Neszmelyi; Eva Chem Ing Benedek
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1972-06-30
Filing date: 1977-05-04
Publication date: 1978-11-10
Also published as: ATA316077A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren Säureadditionssalzen, worin A eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy-Gruppe, D eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder eine 7 bis 10   KohlenstoffatomeenthaltendeAralkyt-Gruppe   bedeuten. 



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Resistenz gegen das Koronardurchströmen vermindern, das Durchströmen fördern, den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels vermin- 
 EMI1.2 
 
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin A und D die obige Bedeutung haben, bei einer Temperatur über 1000C in einem Lösungsmittel oder in einer Schmelze erhitzt werden und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in Säureadditionssalze   übergeführt   werden oder gegebenenfalls die Basen der allgemeinen Formel (I) aus Salzen freigesetzt werden. 



   Als Lösungsmittel werden Xylol oder Tetralin verwendet. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von über   100 C.   In wässerigem   Alkalihydroxyd   erfolgt die Reaktion beim Kochen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch die Bischler-Napieralski Reaktion hergestellt werden, indem man die entsprechenden   N- (2-Phenyläthyl)- !,   2,   4-oxadiazolon-5,     3-yl-acetamid-Derivate   cyclisiert. 



   Die pharmakologischen Untersuchungen werden an narkotisierten Hunden (Numbutal 25 mg/kg i.   v.)   mit Hilfe der folgenden Methoden durchgeführt. 



   1. Den Arteriendruck beeinflussender Effekt. 



   Der   Arterienmitteldruck   wurde in der Kopfschlagader der Hunde in blutiger Weise mit Hilfe eines
Messinstrumentes mit einem Elektromanometer gemessen und die gemessenenwerte wurden auf einem
Multiscriptor stetig registriert. Die Resultate sind in der Tabelle I zusammengefasst. 



   2. Koronarerweiternder Effekt. 



   Das Koronardurchströmen wurde mit einem   Thermodilutions-Prozess   gemessen, welcher auf der Ba.- sis einer stationären andauernden kalten Flüssigkeitsinfusion die in den Sinus Coronarius gerichtet ist,   funktioniert   (Szekeres L., Papp J. Gy.,   Fischer E., :   Acta Physiol. Acad. Sei. Hung.   SS,   115,   Ü. 969 und wurde   mit der Hilfe eines ebenfalls in den Sinus Coronarius eingeführten Thermoelements auf einem Mierograph stetig registriert und in ml/min 100 g   ausgedrückt.   Die Koronarresistenz wur- de In einer selbst gewählten Einheit auf Basis des Quotienten des Artelienmitteldrucks in mm   Hg   und des Koronar-Durchströmens, das im Sinus Coronarius gemessen wurde (ml/min/100 g), angegeben. 



   Die Resultate sind in der Tabelle II zusammengefasst. 



   3. Die Herzoxygenisation beeinflussender Effekt. 



   Während der   erwähntenHundversuche   wurde gleichzeitig mit der Messung   des Koronardurchströmens   auch die Sauerstoffsättigung des Blutmusters stetig registriert, welches von dem Sinus Coronarius durch die   Messküvette   des Oxymeters mit peristaltisclher Pumpe mit stationärer Geschwindigkeit um- gesaugt und in die brachiale Vene zurückgeführt wurde. Daneben wurde auch die   Sauerstoffsättigung   

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 des arteriellen Blutes bestimmt und mit Manometer wurde der Haemoglobingehalt des Blutes eben- falls bestimmt. Mit diesen Angaben wurde der Sauerstoffverbrauch der linken Herzkammer berech- net   (ml/100   g/min).

   Um den oxydativen Stoffwechsel des Herzmuskels und die genügende Sauerstoff- versorgung zu charakterisieren, wurde auch der Quotient 02   Angebot/02   Angebot berechnet. (Weitere
Einzelheiten   s. :   Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E. : European J. Pharmacol., 2, 1 [1967].) Die
Resultete sind in der Tabelle m zusammengefasst. 



  4. Den Wirkungsgrad der Arbeit der linken Herzkammer beeinflussender Effekt. 



   Nach Szekeres, L., Papp, J. Gy., Fischer, E. : (Acta Physi/Acad. Sei. Hung. 33,115, [1969]) wurden mit der "kalte Flüssigkeits-Infusions"-Methode das Minutenvolumen und der Arterienmittel- druck registriert und dadurch die Arbeit der linken Herzkammer berechnet, weiter wurde-wie schon beschrieben - der 02 -Verbrauch der linken Herzkammer berechnet-und dadurch auf der Basis des
Quotienten : Arbeit der linken Herzkammer (mkg/min) : -Verbrauch der linken Herzkammer   (ml/min/100   g) wurde auch das Mass des den Wirkungsgrad der Arbeit der linken Herzkammer beein- flussenden Effektes bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle IV zusammengefasst. 



  5. Toxizität. 



   Die Untersuchungen der akuten Toxizität wurden an Ratten von einem Körpergewicht von 150 bis 200 g durchgeführt. Die Dosis wurde innerhalb maximal 5 s in einem Volumen von 0,2 ml/100 g in die
Schwanzvene gespritzt. Der    LDso -Wert   und die Toleranzgrenzen wurden mit der Methode Litchfield und Wilcoxon auf der Basis der Zahl der während 24 h verstorbenen Tiere (J. Pharmacol. exp. 



     Ther.   96,   [1949]   ausgewertet. 



   Tabelle I 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> n <SEP> *) <SEP> Arterien-Druck
<tb> mg/kg
<tb> i. <SEP> v. <SEP> Grundwert <SEP> Veränderter <SEP> Differenz <SEP> 
<tb> mmHg <SEP> WertmmHg <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 127 <SEP> IM-18
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 124 <SEP> 92 <SEP> -26
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 105 <SEP> 67 <SEP> -36
<tb> 
 *) Zahl der Tiere
Tabelle II 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> n <SEP> *) <SEP> Koronardurchströmen <SEP> Koronarresistenz
<tb> mg/kg <SEP> ml/min/100 <SEP> g <SEP> mmHg/ml/min/100 <SEP> g
<tb> 1. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  Grund- <SEP> Verän- <SEP> Diff. <SEP> Grund- <SEP> Verän- <SEP> Diff. <SEP> 
<tb> wert <SEP> derter <SEP> % <SEP> wert <SEP> derter <SEP> %
<tb> Wert <SEP> Wert
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 24 <SEP> 87 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 1,86 <SEP> 1,46 <SEP> -22
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 82 <SEP> 100 <SEP> +22 <SEP> 1,90 <SEP> 1, <SEP> 31-31
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 84 <SEP> 108 <SEP> +29 <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> 0, <SEP> 71 <SEP> -47 <SEP> 
<tb> 
 *) Zahl der Tiere 

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 Tabelle III 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> n <SEP> *) <SEP> 02 <SEP> Verbrauch <SEP> der <SEP> C <SEP> Angebot02 <SEP> Vermg/kg <SEP> linken <SEP> Herzkammer <SEP> brauch
<tb> 1. <SEP> v. <SEP> ml/min/100 <SEP> g
<tb> Grund- <SEP> Verän- <SEP> Diff. <SEP> Grund- <SEP> Verän- <SEP> Diff.

   <SEP> 
<tb> wert <SEP> derter <SEP> % <SEP> wert <SEP> derter <SEP> %
<tb> Wert <SEP> Wert
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> -18 <SEP> 1, <SEP> 48 <SEP> 1, <SEP> 68 <SEP> +14
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 5-20 <SEP> 1, <SEP> 51 <SEP> 1,93 <SEP> +28
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 8, <SEP> 7-1, <SEP> 77 <SEP> 2, <SEP> 12 <SEP> +20 <SEP> 
<tb> 
   *) Zahl   der Tiere
Tabelle IV 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> n <SEP> *) <SEP> Wirkungsgrad <SEP> der <SEP> Arbeit <SEP> der <SEP> linken
<tb> mg/kg <SEP> Vorkammer
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  Grundwert <SEP> Veränderter <SEP> Differenz <SEP> 
<tb> Wert <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 0, <SEP> 49 <SEP> +40
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 36 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> +28
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP> +22
<tb> 
 *) Zahl der Tiere 
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze können in der Pharmazie in der Form von den Wirkstoff und nicht-toxische, inerte, pharmazeutisch verwendbare, organische oder anorganische Träger enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden in fester Form (z. B. Tabletten, Tabletten mit Filmüberzug, Dragées,   Enterosolventdragées,   Pillen, Kapseln) oder in flüssiger Form,   z. B.   



  Suspension, Lösung oder Emulsion formuliert. Als Träger können Talkum, Stärke, Gelatine, Wasser, Polyalkylenglykol usw. verwendet werden. Die Präparate können gegebenenfalls andere Hilfsmittel, z. B. Netzmittel,   Emulgierungs- oder   Suspensionsmittel und solche Salze und Puffer enthalten, die den Osmosedruck verändern und den Zerfall erleichtern und/oder können weitere pharmazeutisch aktive Substanzen enthalten. 
 EMI3.3 
 l :Analyse : C15H19n3O2 . H2O 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> %
<tb> C <SEP> 61,83 <SEP> 62, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> H <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> 
<tb> N <SEP> 14,39 <SEP> 14,56
<tb> 
   Beispiel 2 : 2 g 3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl-4-benzyl-#2-1,2,4-oxadiazo-   lin-5-on werden auf einem Metallbad geschmolzen.

   Nach Abkühlung wird das Produkt aus Benzol umkristallisiert und es werden 1, 2 g 3-Benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo[5,1-a]isochinolinerhalten. 



    Fp. : 135 C.    

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 Der   LD-Wert fiir   das erhaltene Produkt beträgt 17 mg/kg. 



  Analyse   : C20 H21 N P2   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> %
<tb> C <SEP> 71, <SEP> 62 <SEP> 71, <SEP> 52 <SEP> 
<tb> H <SEP> 6, <SEP> 31 <SEP> 5, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> N <SEP> 12, <SEP> 53 <SEP> 12, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> 
 
Im NMR-Spektrum des Produktes erscheint das Proton in Stellung 1 bei 6,85 ppm. 



   Bei spi el 3 : 10 ml Xylol werden zu   1, 5 g 3- (6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isochinolyl)-methyl-4-     -benzyl-2-1, 2, 4-oxadiazolin-5-on   gegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss 2 h lang gekocht. Nach 
 EMI4.2 
 sierter Form erhalten, das Produkt ist Identisch mit dem Produkt des Beispiels 2. 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoimidazolisochinolinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 und deren Säureadditionssalzen, worin A eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe, D eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder eine 7 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltende Aralkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI4.4 
 worin A und D die obige Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur über 1000C in einem Lösungsmittel oder in einer Schmelze erhitzt werden und   erwünschtenfalls   die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in Säureadditionssalze übergeführt werden oder gegebenenfalls die Basen der allgemeinen Formel (I) aus Salzen freigesetzt werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Xylol oder Tetralin verwendet wird.