AT338445B

AT338445B - Verfahren zur herstellung von neuen cardenoliden und bufadienoliden

Info

Publication number: AT338445B
Application number: AT442474A
Authority: AT
Inventors: K Meyer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-07-24
Filing date: 1974-05-29
Publication date: 1977-08-25
Also published as: ATA442474A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cardenoliden und Bufadienoliden der Formel
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worin A eine Gruppierung der Formel Ai A,AoderA
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stoff bedeutet, und deren Salzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin A, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, die vorzugsweise in ss-Stellung stehende Aminogruppe alkanoyliert und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in ein Salz überführt.

Die Alkanoylierung kann durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Alkanoylderivat, z. B. einem Anhydrid oder Halogenid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Alkalihydroxyden oder-carbonaten, erfolgen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken positiv inotrop auf die Herzmuskulatur. Die Latenzzeit wie auch die Wirkungsdauer sind kürzer als bei klinisch verwendeten Herzglykosiden.

Beispiel l : A) Herstellung des Ausgangsstoffes a) 450 mg Digitoxigenon werden mit 450 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 900 mg Natriumacetat und 45 ml 96%igem Äthanol 30 min bei 220C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 250 ml Chloroform ver-

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5- 20 (22)-enolid liefert.

Die Aufarbeitung der Mutterlauge an Aluminiumoxyd (Aktivität II) mit Benzol/Chloroform (4:1 und 3 : 2) liefert ein Gemisch von 3&alpha;- und 3ss-Acetamido-14-hydroxy-5ss-card-20(22)-enolid, das aus Aceton- Äther kristallisiert, Kristalle vom Doppelschmelzpunkt 174 bis 179 und 245 bis 2600 C liefert.

) Beispiel 4 : A) Herstellung des Ausgangsstoffes : a) 7 g Oleandrigenin werden in 28 ml Pyridin gelöst, auf 0 C abgekühlt und mit der abgekühlten Lösung von 4,7 g Tosylchlorid in 17, 5 ml Pyridin versetzt und 4 Tage bei 0 C stehengelassen. Durch allmähliches Zufügen von Wasser und Eis und Reiben (bzw. Animpfen) des sich ausscheidenden Öls lässt sich ein kristalli-
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Nach dem Trocknen über Na2 SO, Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton-Äther kristallisiert.

Man erhält etwa 8, 8 g kristallines 16ss-Acetoxy-14-hydroxy-3ss-tosyl-
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amid gelöst, mit 6 g fein gepulvertem NaN versetzt und 17 h bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser versetzt, mit Essigsäure schwach sauer gemacht und hierauf dreimal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen wäscht man zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet über Na SO, Nitriert und dampft im Vakuum ein.

Das schwerflüchtige Dimethylformamid lässt sich zum grössten Teil durch mehrmaliges Aufnehmen des Rückstandes in Benzol und Verjagen desselben im Vakuum entfer-
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5(in Chloroform). c) 500 mg 30 !-Azido-16ss-acetoxy-14-hydroxy-5p, 14ss-card-20 (22)-enolid werden in 25 ml Äthanol und 10ml Wasser gelöst und nach Zusatz von 250 mg 5% Pd/CaCO3 sowie 25 Tropfen Triäthylamin 11/2h bei 200C hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit verdünnter HCl und wenig Wasser aufgenommen (PH etwa 3), die saure Lösung dreimal mit je 30 ml Chloroform ex- trahiert. Die saure, wässerige Lösung wird mit verdünnter NH-Lösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert.

Die Extrakte wäscht man mit wenigWasser, trocknet über Na SO, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand, 460 mg rohes Amin, wird in 2 ml trockenem Chloroform gelöst und mit so viel bei 200C mit trockenem HCI-Gas gesättigtem Chloroform versetzt, bis die Lösung leicht sauer (PH etwa 5) reagiert. Das ausgefallene Hydrochlorid nutscht man ab, wäscht es mit Chloroformund
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B) 1050 mg 3&gamma;-Amino-16ss-acetoxy-14-hydroxy-5ss,14ss- card-20(22) - enolid-hydrochlorid löst man in 10 ml Pyridin, fügt 7 ml Acetanhydrid zu und lässt 30 min bei 220C stehen. Hierauf versetzt man mit Wasser, lässt weitere 30 min stehen und dampft im Vakuum unter mehrmaligem Hinzufügen von Benzol zur Trockne ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an 30 g SiO.

Mit Chloroform-Methanol (90 : 1) las-
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1 g 3a !-Acetylamino-16ss-aoetoxy-14-hydroxy-5ss, 146-card-20 (22)-enoIidBeispiel 5 : A) Herstellung des Ausgangsstoffes a) 9 g rohes 3-epi-Oleandrigenin werden in 200 ml Pyridin gelöst, mit 8 g Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt und bei +30C stehengelassen. Nach 20 h wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Chloroform-Äther (1 : 3) aufgenommen und im Scheidetrichter mit Eis und verdünnter HC1 so lange geschüttelt, bis alles Pyridin entfernt ist. Die organische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Na SO getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton-Äther erhält man 16ss-Acetoxy-
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14-hydroxy-3o'-tosyloxy-5ss, 14ss-card-20 (22)-enolid. Schmelzpunkt 154 bis 156 C.filtriert, das Filtrat mit 200 ml Wasser versetzt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Aufarbeitung des Extraktes liefert 0, 24 g rohes Azid, das an 700 g SiO chromatographiert wird. Man
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Dioxan, gibt eine Lösung von 125 mg NH4 Cl in 5 ml Wasser zu und versetzt mit 6 g frisch amalgamierten Aluminium-Spänen. [6 g Aluminium-Späne werden mit 40 ml 10o/oigem NaOH gerade zugedeckt. Sobald nach kurzem Erwärmen eine starke H2-Entwicklung einsetzt,wird vom NaOH abgegossen. Man wäscht die Späne mehrmals sorgfältig mit destilliertem Wasser und schliesslich mit reinem Äthanol. Hierauf fügt man 40 ml Hgel -Lösung (2%) zu und schwenkt das Gefäss während 30 sec um.

Hierauf wird abdekantiert. Man wäscht

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Vakuum(19 : 1) chromatographiert. Man erhält 12-Aceoxy-3&gamma;,14-dihydroxy-5ss,14ss-card-20(22)-enlid vom Schmelzpunkt 200 bis 203 C (aus Aceton-Äther).
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30 ml Chloroform extrahiert, die Extrakte dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Na2 SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält 1, 6 g Rohprodukt, das an 60 g Si02 mit Essigester-Cyclohexan (1 : 1) chromatographiert wird und 1, 0 g reines 12ss-Acetoxy-3ss-azido-14-hydroxy-5ss,14ss-card-20(22)-enolid liefert. c) 300 mg 12ss-Acetoxy-3ss-azido-14-hydroxy-5ss, 14ss-card-20 (22)-enolid werden in 50 m1 Äthanol gelöst und mit 150 mg Pd/CaC03 (5%) 11/2 h in H2-Atmosphäre bei 200C geschüttelt. Hierauf wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit verdünnter HCI bis zu einem PH von etwa 3 bis 4 versetzt und die saure Lösung dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert.

Die sauren, wässerigen Lösungen werden mit verdünnter NH -Lösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na2 SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft und liefert 293 mg Rohprodukt. Dieses löst man in 2 ml trockenem Chloroform und gibt unter Umschwenken so viel bei 20 C mit trockenem HCl-Gas gesättigtes Chloroform zu, bis die Lösung
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dreimalthanol).

B) 100 mg 12ss-Acetoxy-3ss-amino-14-hydroxy-5ss,14ss-card-20(22)-enolid-hydrochlorid werden in 1 ml Pyridin gelöst, mit 0, 5 ml Acetanhydrid versetzt und 30 min bei 200C stehengelassen. Pyridin und Acetan- hydrid werden durch Versetzen mit Benzol und Verdampfen desselben im Vakuum (mehrmals wiederholt)
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gibt aus Aceton-Äther das 3ss-Acetamino-12ss-acetoxy-14-hydroxy-5ss, 14ss-card-- 20 (22)-enolid vom Schmelzpunkt 241 bis 257 C ;[&gamma;]20@= + 53,1 ¯ 3 (in Chloroform).

Beispiel 9 : A) Herstellung des Ausgangsstoffes a) 2 g Digoxin werden in 10 ml Pyridin gelöst, auf -10 C abgekühlt, bei -10 C mit 3 g Chloressigsäureanhydrid versetzt, 10 min bei -10 C gerührt und anschliessend sofort mit 20 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden der Reihe nach mit 2 N Salzsäure gewaschen, bis alles Pyridin entfernt ist, hierauf kurz mit 7 ml 10%iger KHCO3-Lösung
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Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wird das rohe Acylierungsprodukt in 60 ml Methanol, 15 ml Aceton und 15 ml Dioxan gelöst, mit 30 ml 2 N H SO versetzt und 35 min unter Rückfluss gekocht. Hierauf fügt man 100 ml Wasser zu und dampft im Vakuum auf rund 100 ml ein.

Die ausgefallenen Kristalle werden in Chloroform gelöst, die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2 SO getrocknet. Nitriert und im Vakuum verdampft. Man erhält 1, 1 g 12ss-Chloracetoxy-3ss,14-dihydroxy-5ss,14ss-card-20(22)-enolid. Schmelzpunkt 269 bis 275 C (aus Chloroform-Methanol-Aceton). b) 2 g 12ss-Chloracetoxy-3ss,14-dihydroxy-5ss,14ss-card-20(22)-enolid werden mittels Chromsäure in Ace- ton/Dioxan zum 3-Keton dehydriert. Dieses wird in 63 m1 Methanol gelöst, mit 2 g KHC03 in 40 ml Wasser versetzt und 16h bei 200C stehengelassen.

Hierauf entfernt man das Methanol im Vakuum und extrahiert
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Naschmilzt. c) 1, 4 g 12ss, 14-Dihydroxy-3-oxo-5ss,14ss-card-20(22)-enolid werden in 25 ml Pyridin gelöst, auf -10 C abgekühlt, innerhalb von 30 min mit 10 ml eines auf-10 abgekühlten 2 : 1-Gemisches von 98%iger Amei- sensäure und Acetanhydrid versetzt und 16 h bei C stehengelassen. Man extrahiert mit Chloroform und
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- Lösung2430C. d) 300 g 12ss-Formyloxy-3&gamma;,14-dihydroxy-5ss,14ss-card-20(22)-enolid werden in 50 ml Methanol gelöst,
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e) 1, 7 g 3&gamma;,12ss, 14-Trihydroxy-5ss,14ss-card-20(22)-enolid werden in 20 ml Pyridin gelöst, mit 1, 7 g ; Tosylchlorid versetzt und 4 Tage bei 23 C stehengelassen.

Nach Zufügen von 20 ml Wasser wird 2 h bei 200 C gehalten und hierauf dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit 2 N HCl
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Abschnitt c), beschrieben, gibt 40 mg Neutralteil und 200 mg rohes Amin, aus dem, wie in Beispiel 8, Abschnitt c), angegeben, das Hydrochlorid erhalten wird. Das 3ss-Amino-12ss, 14-dihydroxy-5ss,14ss-card-20(22)- -enolid-hydrochlorid schmilzt bei 290 bis 3000C (unter Zers. ). [&gamma;]20@ = +230 (in Methanol).

B) 300 mg 3ss-Amino-12ss,14-dihydroxy-5ss, 14ss-card-20(22)-enolid-hydroxhlorid werden in 3 ml Pyridin gelöst auf -10 C abgekühlt, mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 20 min bei -10 C stehengelassen. Hierauf werden 7 ml 2 N Salzsäure zugesetzt. Es wird fünfmal mit je 15 ml Chloroform-Äthanol (4 : 1) extrahiert.
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Na2Beispiel 10 : A) Herstellung des Ausgangsstoffes a) 0, 8 g 12-O-Acetyldigoxigenin werden in 10 ml Pyridin gelöst, mit 1, 3 g Tosylchlorid versetzt und 4 Tage bei 200C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 8, Abschnitt b), beschrieben. Die rohe Tosylverbindung wird in 7 ml Dimethylformamid mit 500 mg NaN3 3 h bei 70 C gerührt und dann auf-
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1, 48beschrieben, gibt 30 mg Neutrales und 130 mg Base, die in das Hydrochlorid übergeführt wird. Das 3a-Ami- no-12ss, 14-dihydroxy-5ss, 14ss-card-20(22)-enolid-hydroxhlorid schmilzt bei 290 bis 3000C (Zers.) ;[&gamma;]20D = +22, 4 2 (in Methanol).

B) 50 mg 3&gamma;-Amino-12ss,14-dihydroxy-5ss,14ss-card-20(22)-enolid-hydroxhlorid werden in 1,0 ml Pyridin
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5 ml Acetanhydridstehengelassen. Nach Zufügen von 50 ml Wasser und 500 mg Na-acetat wird vom Aceton befreit. Die verbleibende wässerige Lösung wird mit 5 ml 2 N H2 SO versetzt und viermal mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Na2So4 getrocknet, filtriert und eingedampft.

Man erhält 4, 15 g 14-Hydrox-3-oxo-5ss,14ss-bufa-20(22)-dienolid in Prismen vom Doppel-Schmelzpunkt 205/ 232 bis 2380C (aus Aceton). b) 1 g Bufalin werden in 4 ml Pyridin gelöst, auf 0 C abgekühlt, mit der eiskalten Lösung von 0, 7 g To- sylchlorid in 2, 5 ml Pyridin versetzt und 50 h bei 0 C stehengelassen.

Hierauf wird Eis zugegeben, 2 h bei i 200C gehalten und mit 50 ml Chloroform-Äther (l : 3) aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander
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2 ml Acetanhydrid 30 min bei 200C stehengelassen und hierauf im Vakuum unter mehrmaligem Versetzen mit Benzol vom Pyridin undAcetanhydridbefreit. Der Rückstand gibt aus Aceton 250 mg 3a-Acetylamino-14-hy-
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143-bufa-20 (22)-dienolid ; flache Prismen vom Schmelzpunkt 164 bis 166 C ; Mp = + 24 2 Chloroform).

Beispiel 13 : A) Herstellung des Ausgangsstoffes a) 4 g Bufalon Beispiel 12, Absatz a)] werden in 100 ml Dioxan-Wasser (4 : 1) gelöst, mit der Lösung von 1, 5 g NABE 4 in 100 ml Dioxan-Wasser (4 : 1) versetzt und 30 min bei 200C gerührt. Hierauf wird mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum vom Dioxan befreit, die verbleibende wässerige Lösung fünfmal mit je 20 ml Chloroform extrahiert und dieses wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3, 35 g 3-epi-Bufalin; prismatische Nadeln vom Doppel-Schmelzpunkt 2570/260 bis 272 , (aus Methanol-Äther). b) 3, 25 g 3-epi- Bufalin werden in 70 ml Pyridin gelöst, auf 0 C abgekühlt, mit der eiskalten Lösung von 2, 8 g Tosylchlorid in 10 ml Pyridin versetzt und bei -30C stehengelassen.

Nach 65 h wird mit 100 g Eis versetzt, 2 h bei 200C belassen, hierauf mit 200 ml Chloroform-Äther (1 : 4) aufgenommen und mit 2 N Hel, Wasser, gesättigter KHCO-Lösung und Wasser gewaschen, über Na2 SO 4 getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,68 g 14-Hydroxy-3&gamma;-tosyloxy-5ss,14ss-bufa-20(22)-dienolid als gallertigen Rückstand. c) 4 g rohes 14-Hydroxy-3&gamma;-tosyloxy-5ss,14ss-bufa-20(22)-dienolid werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst, mit 3 g fein gepulvertem NaNa versetzt und 26 h bei 60 C gerührt. Hierauf wird mit Essigsäure neutralisiert und 200 ml Wasser zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen.

Das Filtrat wird erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Der Trockenrückstand wird mitdem
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chromatographiert. Man erhält 3ss-Azido-14-hydroxy-5ss, 148-bufa-2860C (aus Chloroform-Aceton). [a]D = +1, 5 : ! : 20 (in Chloroform).

Beispiel 14 : A) Herstellung des Ausgangsstoffes a) 2, 03 g Uzarigenin werden in 500 ml Aceton gelöst und analog Beispiel 12, Abschnitt a), dehydriert.

Man erhält 1, 5 g Uzarigenon, Prismen vom Schmelzpunkt 267 bis 2770C. 1, 48 g Uzarigenonwerden in 50 ml Methanol unter Erwärmen gelöst, mit der Lösung von 1, 2 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1, 5 g kristallinem Na-acetat in 7, 5 ml Wasser versetzt und unter Rückfluss gekocht. Nach 30 min wird abfiltriertund das Filtrat mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird isoliert und liefert total 1, 5 g rohes 14-Hydroxy-3-(hy- droxyimino)-5&gamma;-14ss-card-20(22)-enolid. Aus Methanol Kristallblättchen vom Schmelzpunkt 296 bis 303 C (Zers. ). b) 1, 5 g 14-Hydroxy-3-(hydroxyimio)-5&gamma;,14ss- card- 20(22) - enolid werden in 100 ml Dioxan, 120 ml Äthanol, 40 ml Methanol und 45 ml Wasser heiss gelöst.

Nach dem Abkühlen auf 20 C werden 30 gfrisch
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NHschrieben. Das rohe Amin wird in 15 ml trockenem Chloroform gelöst und tropfenweise mit bei 0 C mit trockenem HCl-Gas gesättigtem Chloroform bis zur eben sauren Reaktion versetzt. Dabei scheidet sich das
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Claims

EMI8.2 worin A eine Gruppierung der Formel , A,, A, oder A4 EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 Acetothyl und A eine Gruppierung A1 mit R1 = wasserstoff darstellt, γ- oder ss-Wasserstoff, und sonst ss-Wasser- stoff bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI9.3 worin A, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, die vorzugsweise in ss-Stell1mg stehende Aminogruppealkanoyliert und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in ein Salz überführt,