AT333275B - Verfahren zur herstellung von neuen 3,5-disubstituierten triazolderivaten und ihren sauresalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 3,5-disubstituierten triazolderivaten und ihren sauresalzen

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AT333275B AT621175A AT621175A AT333275B AT 333275 B AT333275 B AT 333275B AT 621175 A AT621175 A AT 621175A AT 621175 A AT621175 A AT 621175A AT 333275 B AT333275 B AT 333275B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-disubstituierten Triazolderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R einen niederen Alkylrest und    R   1 einen Pyridylrest, einen durch   nied.-Alkyl   substituierten Pyridylrest, einen Thienylrest, einen durch nied.-Alkyl substituierten Thienylrest, einen Furylrest, einen durch   nied.-Alkyl   substituier- ten Furylrest, einen Indolylrest, einen Pyrrolylrest oder   einen durch nied-Alkyl substituierten Pyr-   rolylrest bedeuten, sowie ihren pharmazeutisch verträglichen Säuresalzen. 



   Bei den Verbindungen der vorstehend genannten Klasse hat man eine bemerkenswert beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem festgestellt. Diese pharmakologische Wirksamkeit geht mit geringer Toxizität einher. 



   1,2,   4-Triazolderivate,   die gleichzeitig einen heterocyclischen Ring an der 3-Stellung und. einen durch 
 EMI1.2 
 nicht bekanntgeworden. 



   Die neuen   3, 5-disubstituierten Triazolderivate   und ihre Säuresalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem sauren Lösungsmittel katalytisch hydriert und gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Säuresalz die Base freisetzt bzw. eine Base in ihr Säuresalz überführt. 



   Die Herstellung der Triazolderivate der allgemeinen Formel (II) erfolgt nach einem nicht zum Stande 
 EMI1.4 
 oxazins der allgemeinen Formel   (II)   und nach einer nicht zum Stande der Technik   gehörenden Verfahren   durch   Säure-katalytische   Umlagerung eines 4-Hydrazino-1H-2, 3-benzoxazins der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 worin
R und R die obige Bedeutung besitzt. Die Umlagerung erfolgt beim Erhitzen, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole oder Benzol. Als Katalysatoren werden vorzugsweise Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure usw. verwendet. Die verwendeten Ausgangsstoffe werden nach einem in der brit. Patentschrift Nr.   l,   227,490 beschriebenen Verfahren hergestellt. 



   Die Säuresalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält man, indem man der freien Base eine geeignete Säure, wie Chlorwasserstoff, zusetzt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen zeigen eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie weisen insbesondere hypnotische Eigenschaften auf, die jedoch nicht an Barbitursäure 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   ähnliche   Effekte gebunden sind. 



   Repräsentative Versuche, die an Mäusen durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Mengen von etwa 10 bis 100 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung zur Herabsetzung der spontanen Aktivität dieser Tiere wirksam sind. Andere Versuche haben gezeigt, dass Mengen von etwa 10 bis etwa 120 mg/kg bei intraperitonealerVerabreichung eine wesentliche Beeinträchtigung der Bewegungskoordination und des Aufrichtreflexes hervorrufen. Zudem wurde festgestellt, dass in einigen Fällen bei intraperitonealer Verabreichung Dosen der   erfindungsgemässen Verbindungen von   etwa 50 bis etwa 300 mg/kg zu einem völligen   VerlustdesAufricht-   reflexes bei diesen Tieren führen. 



   An Hunden und Katzen durchgeführte Versuche haben gezeigt, dass bei diesen Tieren die neuen Substanzen auch bei oraler Verabreichung in Dosen zwischen 25 und 120 mg/kg wirksam sind. Die Toxizität der Verbindungen ist sehr niedrig, da bei Mäusen im allgemeinen bei intraperitonealer Verabreichung der    li -   Wert höher als 500 mg/kg ist. 



   Die folgende Tabelle veranschaulicht die pharmakologischen Wirkungen einiger repräsentativer Beispiele der neuen Verbindungsklasse : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Hypnotische <SEP> Mindest-LD <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> Dosis, <SEP> die <SEP> bei <SEP> Katzen
<tb> des <SEP> dosis <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> in <SEP> mg/kg, <SEP> 1. <SEP> p. <SEP> : <SEP> Lähmungen <SEP> und <SEP> HypBeispiels <SEP> : <SEP> in <SEP> mg/kg, <SEP> i. <SEP> p. <SEP> : <SEP> nose <SEP> hervorruft,
<tb> in <SEP> mg/kg, <SEP> i. <SEP> p. <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 30 <SEP> 450 <SEP> 20
<tb> 4 <SEP> 30 <SEP> 800 <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> 50 <SEP> 500 <SEP> 50
<tb> 6 <SEP> 20 <SEP> 400 <SEP> 40
<tb> 7 <SEP> 100 <SEP> 600 <SEP> 100
<tb> 8 <SEP> 200 <SEP> 600 <SEP> 100
<tb> Glutethimid <SEP> 300 <SEP> 400 <SEP> 100
<tb> 
 
Das als Standardverbindung verwendete Glutethimid,   d. h. 3-Äthyl-3-phenylpiperidin-2, 6-dion, ist ein   bekanntes Sedativum und Hypnotikum, das der Barbitursäure nicht ähnlich ist und das in der chemotherapeutischen Praxis meist eingesetzt wird. Diese Verbindungen werden vorzugsweise peroral oder parenteral verabreicht, jedoch kann sich eine andere Verabreichungsform als nützlich erweisen. Im ersteren Falle sind die Substanzen in pharmazeutischen Dosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen u. ähnl., enthalten.

   Die Dosierungseinheit kann die üblichen Exzipientien, wie Stärke, Gummi, Alkohole, Zucker, Fettsäuren usw. enthalten. Auch die parenterale Verabreichung hat sich als geeignet erwiesen, und in diesem Falle wird das Arzneimittel in Form von wässerigen parenteralen Lösungen unter Beimischung   vongewöhnlichenAntioxydantien, Konservierungs-und GellerungsmitteIn,   sowie Puffern, wie z. B. Natriumformaldehydsulfoxylat, Benzylalkohol, Äthylendiamintetraessigsäurederivaten, Natriumacetat u. a., verabreicht. 



   Die Tagesdosierung liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise in mehreren Einzeldosen zu verabreichen. 



   Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung :
Beispiel   1 : 1-Methyl-3- (3-pyridyl) -5- (o-tolyl) -lH-1, 2, 4-triazol.   



   In 180 ml Essigsäure wurden 8 g 5-   (0-Hydroxymethylphenyl) -1-methyl-3- (3-pyridyl) -lH-1,   2, 4-triazol 
 EMI2.2 
 sorbiert wurden. Der Katalysator wurde sodann abfiltriert und die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst und unter Verwendung von etwa 125 ml einer gesättigten Lösung von Na2   CO   auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Das abgetrennte Öl wurde mehrmals mit Äthyläther extrahiert und die gewonnene organische Lösung wurde mit H   0   gewaschen und dann über Na 2SO4 getrocknet. Nach Eindampfen wurde ein Feststoff erhalten, der nach Kristallisation aus Hexan bei 89 bis   900C   schmolz. 



   Ausbeute : 5,9 g (79%). 



   Beispiele 2 bis 9 : Durch katalytische Hydrierung der entsprechenden   o-Hydroxymethylderivate   nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden folgende Triazole gewonnen : 
2. 1-Methyl-3-   (6-methyl-2-pyridyl) -5- (o-tolyl) -lH-1, 2, 4-triazol ;  
Fp. : =119 bis 1200C ; Ausbeute : 78%. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 (o-tolyl)-lH-l, 2, 4-triazol ;5.   1-Methyl-3-   (1-methyl-2-pyrrolyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol;
Fp. = 78 bis   800C ; Ausbeute : 82%.   
 EMI3.2 
 
Fp. = 74 bis   750C ; Ausbeute : 59%.   



  9. 1-Methyl-3- (3-indolyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol-hydrochlorid;
Fp. = 220 bis   2250C ; Ausbeute : 70%.  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-disubstituierten Triazolderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R einen niederen Alkylrest und EMI3.4 -Alkyl substituiertendurch nied.-Alkylsubstituierten Thienylrest, einen Furylrest, einen durch nied.-Alkyl substituier- ten Furylrest, einen Indolylrest, einen Pyrrolylrest oder einen durch nied.-Alkyl substituierten Pyrrolylrest bedeuten, sowie ihren pharmazeutisch verträglichen Säuresalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.5 worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem sauren Lösungsmittel katalytisch hydriert und gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Säuresalz die Base freisetzt bzw. eine Base in ihr Säuresalz überführt.
AT621175A 1972-12-22 1975-08-11 Verfahren zur herstellung von neuen 3,5-disubstituierten triazolderivaten und ihren sauresalzen AT333275B (de)

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