PL89617B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, Rt oznacza rodnik pirydylowy, rodnik pirydylowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik tienylowy, rodnik tienylowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik furylowy, rodnik furylowy podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik indolilowy, rodnik piroli- lowy lub rodnik pirolilowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja inne wlasciwosci lecznicze, a mianowicie dzialaja uspokojajaco na osrodkowy uklad nerwowy.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie na drodze katalitycznego przegrupowania hydrazonów 4-hydrazyno-lH-2,3-ben- zoksazyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie. W wyniku tej reakcji, której schemat podano na rysunku, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 w którym R i Rft maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa. W celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, otrzymany produkt poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu.Proces przegrupowania prowadzi sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w nizszym alko¬ holu lub benzanie, w obecnosci kwasnego katalizatora. Jako katalizator stosuje sie korzystnie bezwodny chloro¬ wodór, kwas p-toluenonilfonowy, kwas trójchlorooctowy, kwas trójfluorooctowy i tym podobne. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przewaznie w ciagu 1,5—5 godzin. Otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, wyosobnia sie latwo przez odsaczenie go lub odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymany produkt ewentualnie poddaje sie katali¬ tycznemu uwodornianiu w znany sposób, na przyklad stosujac katalizatory takie, jak metale z grupy platyny, ich tlenki lub siarczki, przy czym otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri Rt maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru. Otrzymany produkt wyosobnia sie znanymi sposobami.2 89 617 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci wolnych zasad ewentualnie przeprowadza sie w ich sole z kwasami, dzialajac w znany sposób odpowiednim kwasem, na przyklad kwasem solnym.Zwiazki o wzorze 2, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami znanymi i wytwarza sie je na przyklad sposobem podanym w brytyjskim opisie patentowym nr 1 227 490.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wywieraja silne dzialanie uspokajajace na osrodkowy uklad nerwowy i maja wlasciwosci nasenne. Równoczesnie jednak ich toksycznosc jest nieznaczna i nie powodu¬ ja one takich skutków, które wystepuja przy stosowaniu kwasu barbiturowego. Badania przeprowadzone na myszach wykazaly, ze zwiazki te podawane sródtrzewnowo w ilosci okolo 10-100 mg/kg zmniejszaja samorzut¬ na aktywnosc tych zwierzat. Inne próby wykazaly, ze zwiazki te podawane myszom sróddotrzewnowo w ilo¬ sciach okolo 10—120 mg/kg wplywaja silnie na koordynacje ruchów i na odruchy powstawania, zas dawki okolo 50—300 mg/kg powoduja calkowity zanik tych odruchów.Badania przeprowadzone na psach i kotach wykazaly, ze zwiazki te sa skuteczne przy podawaniu doust¬ nym w dawkach 25-120 mg/kg. Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest bardzo mala i dla myszy przy podawaniu sródotrzewnowym wartosc LD5 0 wynosi wiecej niz 500 mg/kg.•W tablicy I podano wlasciwosci farmakologiczne niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie tych, których sposoby wytwarzania opisano w przykladach I-XIX, w porównaniu z odpowiednimi wlasciwosciami zwiazku znanego pod nazwa Glutethimid to jest 3-etylo-3-fenylopiperydyno- dionu-2,6, bedacego znanym srodkiem uspokojajacym i nasennym, którego dzialanie nie jest podobne do dziala¬ nia kwasu barbiturowego i który jest w praktyce czesto stosowany.Tablica I Zwiazek z przykladu nr I II IV V VI VII VIII IX X XI XIII XV XVI XVII XVIII XIX Glutethimj 1 J Najnizsza dawka nasenna dla myszy mg/kg i srodotrzewnowo 200 80 200 50 100 100 200 100 150 50 100 200 d 300 LD50 dla mysky mg/kg sródotrzewnowo ~ 600 500 500 450 500 600 500 450 600 500 450 800 500 400 600 600 400 Dawka powodujaca porazenie i sen u kotów mg/kg sródotrzewnowo 50 ¦ 40 100 40 60 100 80 40 100 50 100 50 40 100 100 100 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie doustnie lub pozajelitowo, ale mozna je podawac równiez innymi sposobami. Doustnie zwiazki te podaje sie w postaci srodków takich jak tabletki, kapsulki, eliksiry, roztwory i tym podobne. Srodki te moga zawierac znane dodatki, takie jak skrobia, guma, alkohole, cukier, kwasy tluszczowe i tym podobne. Srodki do stosowania pozajelitowego moga zawierac takie znane dodatki jak przeciwutleniacze, substancje konserwujace i substancje buforowe, na przyklad sól sodo¬ wa sulfoksylanu aldehydu mrówkowego, alkohol benzylowy, pochodne kwasu etylenodwuaminoczterooctowego, octan, roztwory i tym podobne. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w dawkach dzien¬ nych okolo 0,5—20 mg na 1 kg masy ciala pacjenta, korzystnie w postaci dawek czesciowych.Przyklad I. Mieszanine 26,5 g4-[l-metylo-2-/3-pirydylometyleno/-hydrazyno|-lH-2,3-benzoksazyny o temperaturze topnienia 114-115°C, 265 ml etanolu i 265 ml 5 flcwasu solnego utrzymuje sie w ciagu 3 godzin wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje etanol. Pozostalosc zobojetnia sie roztworem weglanu sodowego i czterokrotnie ekstrahuje dwuchlorometanem. Wyciagi suszy sie, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z eteru izopropylowego, otrzymujac 17,5 g (67% wydajnosci teoretycznej) 5-/o-hydroksymety- lofenylo/-l-metylo-3-/3-pirydylo/-lH-l,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 91 -92°C, Przyklad II. Mieszanine 22,8 g 4-[l-metylo-2-/6-metylo-2-pirydylometyleno/-hydrazyno]-lH-2,3- benzoksazyny o temperaturze topnienia 127 128°C, 39,7 kg kwasu trójchlorooctowego i 400 ml benzenu utrzy-89617 3 muje sie w stanic wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc alkalizuje sie 10% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego do wartosci pH 11, mieszanine odparo¬ wuje do malej objetosci i ekstrahuje dwuchlorometanem. Wyciag odparowuje sie i pozostalosc przekrystalizowu- je«z octanem etylu, otrzymujac 15 g 5-/o-hydroksymetylofenylo/-l-metylo-3 /6-metylo-2-pirydylo/-lH-l,2,4-tria- zolu o temperaturze topnienia 139—140°C.Przyklad Ul. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, przez reakcje 4-[l-me- tylo-2-/4-pirydylometyleno/-hydrazyno]-1 H*2,3-benzoksazyny o temperaturze topnienia 166-167°C z kwasem trójfluorooctowym otrzymuje sie 5-/o-hydroksymetylofenylo/-l-metylo-3-/4-pirydylo/-lH-l,2,4-triazol o tempe - raturze topnienia 136—137°C. Wydajnosc procesu wynosi 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, lecz poddajac reakcji ' 4-[l-metylo-2-/2-pirydylometyleno/-hydrazyno]-lH-2,3-benzoksazyne o temperaturze topnienia 110-114°C i sto¬ sujac jako katalizator kwas p-toluenosulfonowy, otrzymuje sie 5-/o-hydroksymetylofenylo/-l-metylo-3-/2-pirydy- lo/-lH-l,2,4-triazol o temperaturze topnienia 116—118°C. Wydajnosc reakcji wynosi 35% wydajnosci teoretycz - nej.Przyklady% V—XI, Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, lecz stosujac produkty wyjsciowe o wzorze 2 podane w tablicy II, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 podane równiez w tabli¬ cy II. W tablicy tej podano takze temperatury topnienia zwiazków wyjsciowych i otrzymanych produktów.Tablica II Numer przykladu 1 V VI VII VIII IX X XI Produkt wyjsciowy Nazwa 4-/l-metylo-2-furfulidenohydrazyno/- -1H-2,3-benzoksazyna 4-[l-metylo-2-/2-pirolilometylenoA -hydrazyno]-lH-2,3-benzoksazyna 4-[ 1-metylo-2-/ l-metylo-2-pirolilome- tyleno/-hydrazyno]-lH-2,3-benzoksazynfl 4-[l-metylo-2-/3-indOlilometyleno/- ¦;¦ hydrazyno]-lH-2,3-benzoksazyna 4-[ 1-metylo-2-/5-metylofurfury lideno/ -hydrazyno]-lH-2,3-benzoksazyna 4-[ 1-metylo-2-/tienylideno/-hy diazyno]- -1 H-2,3-benzoksazyna 4-[ 1-metylb-2-/5-metylo-2-tienylideno/- -hydrazyno/-lH-2,3-benzoksazyna Temperatura topnienia°C 93- 95 149-151 114-115 ¦'*:229.': ¦/,.-.¦¦ (rozklad) 106-108 124-126 137-138 Produkt otrzymany Nazwa -/o-hydroksymetylofenylo/-l-metylo- -3-/2-fenylo/-lH-l,2,4-triazol -/o-hydroksymetylofenylo/-l metylo- -3-/2-pirolilo/-lH-l,2,4-triazol -/o-hydroksymetylofenylo/-l-metylo-3- -/l-metyló-2-piroUo/-lH-l,2,4-triazol -/o-hyditflwymetylofenylo/-l-metylo-3- -/3-indolo/-lH-l,2,4-triazol • -/o-hydroksymetylofenylo/-l-metylo-3- -/5-metylo-2-furylo/-lH,2,4-triazol -/o-hydroksymetylofonylo/-l-metylo- -3-/2-tienylo/-lH-l,2,4-triazol -/o-hydroksymetylofenylo/-l-metylo-3- -/5-metylo-2-tienylo/-lHI,2,4-triazol Temperatura 1 topnienia°C 115-117 148-150 149-150 214-215 124-126 111-112 90- 92 Przyklad XII. W 180 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 8 g 5-/o-hydroksymetylofenylo/-l-metylo-3- -/3-pirydylo/-lH-l,2,4-triazolu i do roztworu dodaje 9,75 ml 60% kwasu nadchlorowego i 1,5 g 10% palladu na weglu drzewnym, po czym mieszanine utrzymuje sie w atmosferze wodoru w ciagu 8 godzin. Zaabsorbowaniu ulega okolo 900 ml wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml wody i za pomoca 125 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego alkalizuje do wartosci pH 9. Wydzielony oleisty produkt ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem etylowym, wyciag przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z heksanu, otrzymujac 5,9 g (79% wydajnosci teoretycznej) l-metylo-3-/3-pirydylo/-5-/o-tolilo/-lH-l ,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 89-90°C.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII, lecz stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie zwiazki podane w przykladach XIII-XX.Przyklad XIII. l-metylo-3-/6-metylo-2-pirydylo/-5-/o-tolilo/-lH-l,2,4-triazol o temperaturze topnie¬ nia 119-120°C. Wydajnosc wynosi 78% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. l-metylo-3-/4-pirydylo/-5-/o-tolilo/-lH-l 2,4-triazol o temperaturze topnienia 108-110°C. Wydajnosc wynosi 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XV. l-metylo-3-/5-metylo-2-fennylo/-5-/o-tolilo/-lH-l ,2,4 triazol o temperaturze topnienia 132-133°C. Wydajnosc wynosi 80% wydajnosci teoretycznej.4 89617 Przyklad XVI. 1-metylo-3-/1 -metylo-2-pirolilo/-5-/o-tolilo/-l H-l ,2,4-triazol o temperaturze topnienia 78- 80°C. Wydajnosc wynosi 82% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVII. l-metylo-3-/2-fenylo/-5-/o-tolilo/-lH-l,2,4-triazol o temperaturze wrzenia 160°C/0,01 mm Hg. Wydajnosc wynosi 83% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. l-metylo-3-/2-tienylo/-5-/o-tolilo/-lH-l,2,4-triazol o temperaturze topnienia 71-72°C. Wydajnosc wynosi 46% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. l-metylo-3-/5-metylo-2-tienylo/-5-/o-tolilo/-lH-l,2,4-triazol o temperaturze topnienia 74-75°C. Wydajnosc wynosi 59 wydajnosci teoretycznej.Przyklad XX. Chlorowodorek l-metylo-3-/3-indolilo/-5-/o-tolilo/-l H-l ,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 220-225°C. Wydajnosc wynosi 70% wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, R% oznacza rodnik pirydylowy, rodnik pirydylowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik tienylowy, rodnik tienylowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik pirylowy, rodnik piryto¬ wy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik indolilowy, rodnik pirolilowy lub rodnik pirolilowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, znamienny t y m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie przegrupowaniu w obecnosci kwasnego katalizatora, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R, Rt i R2 maja podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, Ri oznacza rodnik pirydylowy, rodnik pirydylowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik tienylowy, rodnik tienylowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik pirylowy, rodnik pirylo¬ wy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, rodnik indolilowy, rodnik pirolilowy lub rodnik pirolilowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie przegrupowaniu w obecnosci kwasnego katalizatora, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, poddaje sie w znany sposób procesowi uwodornienia i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, ewen¬ tualnie przeprowadza sie w znany sposób w sól addycyjna z kwasem. Schemat Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL