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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von zum Teil neuen y-Piperidino- - butyrophenonen der allgemeinen Formel
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in welcher Rl Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine N-Acyl-alkylaminogruppe, wobei jede der Alkylgruppen bis zu 4 C-Atome aufweisen kann, bedeutet, Ruz Wasserstoff oder ein Halogen ist, R3Wasserstoff oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen-oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe, wobei jede Alkylgruppe oder Alkoxygruppe bis zu 4 C-Atome aufweisen kann, darstellt und R Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist bzw.
von Säure- additionssalzen hievon,
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen y-Piperidino-butyrophenone besitzen die allgemeine Formel
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in welcher R7 ein Halogen, eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-oder N-Acyl-alkylaminogruppe mit bis zu 4 C-Atomen in der Alkylgruppe R ? Wasserstoff oder ein Halogen, R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe mitbis zu 4C-Atomen in
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken auf das Zentralnervensystem, u. zw. wirken zahlreiche der bekannten y-Piperidino-butyrophenone auf das Zentralnervensystem depressiv.
Es wurde nun gefunden, dass y-Piperidino-butyrophenone der allgemeinen Formel I, also in o-Stellung substituierte y-Piperidino-butyrophenone in einfacher Weise dadurch hergestellt werden können, dass ein Indol der allgemeinen Formel
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in welcher R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen darstellen und R2, R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert wird, worauf gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher RZ, R3, It, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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falls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Bedeutung Wasserstoff für R5 diazotiert wird und die erhaltene Diazoniumverbindung unter Austausch der Diazoniumgruppe gegen Wasserstoff, ein Halogen oder die Hydroxygruppe zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X Wasserstoff, ein Halogen oder die Hydroxygruppe ist und R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, zersetzt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden.
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Die Säureadditionssalze der 3 (y-Piperidino-propyl)-indol der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Sulfamin- säure. Mandelsäure od. dgl., hergestellt werden.
y -Piperidino-butyrophenone der allgemeinen Formel II werden im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens durch Oxydieren der in der oben angegebenen Weise erhaltenen 3- (y-Piperidino-propyl)-indoleder allgemeinen Formel IX erhalten, wobei für das oxydative Aufspalten des Indolringes als Oxydationsmittel vorzugsweise Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat verwendet wird. Es können jedoch auch andere Oxydationsmittel verwendet werden.
Die Oxydation läuft bereits bei Raumtemperatur ab, jedoch kann zwecks Steuerung der Umsetzung auch bei höherer oder niedrigerer Temperatur gearbeitet werden. Chromsäure oder Ozon haben sich als die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens am besten brauchbaren Oxydationsmittel erwiesen. Die Oxydation wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei das Lösungsmittel im Hinblick auf das verwendete Oxydationsmittel ausgewählt wird. Als Lösungsmittel kommt hiebei vor allem Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure od. dgl. in Frage. Das Oxydationsmittel wird zumindest in stöchiometrischer Menge verwendet, Die Reaktionstemperatur wird dem verwendeten Oxydationsmittel angepasst.
Falls als Oxydationsmittel Chromsäure und als Lösungsmittel Essigsäure verwendet wird, kann die Umsetzung bei Raumtemperatur vorgenommen und die Chromsäure in der 2-bis 3fachen Menge ihrer äquimolaren Menge eingesetzt werden, wobei das 3 (y-Piperidino-propyl)-indol zunächst im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und dann das Oxydationsmittel der erhaltenen Lösung bzw. Suspension unter Rühren zugesetzt wird.
Die Umsetzung ist in der Regel innerhalb etwa 24 h abgeschlossen.
Falls als Oxydationsmittel Ozon verwendet wird, wird vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet, wobei das zu oxydierende 3 (y-Piperidino-propyl)"indol zunächst in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff od. dgl., gelöst oder suspendiert und in die erhaltene Lösung bzw.
Suspension ozonisierter Sauerstoff unter Rühren eingeleitet wird.
Aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch kann das gewünschte y-Piperidino-butyrophenon der allgemeinen
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im sauren oder alkalischen Milieu zu Verbindungen der allgemeinen Formel III hydrolysiert werden, wobei die Hydrolyse in üblicher Weise vorgenommen wird. y-Piperidino-butyrophenone der allgemeinen Formel IV können aus der allgemeinen Formel III entsprechenden o-Aminoverbindungen (in Formel m ist in diesem Falle R ? gleich Wasserstoff) durch Diazotieren und anschliessendes Umsetzen des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einem einen Austausch der Diazoniumgruppe gegen Wasserstoff, Halogen oder die Hydroxygruppe ermöglichenden Reagens hergestellt werden.
Das Diazotieren wird hiebei in üblicher Weise vorgenommen. Der Austausch der Diazoniumgruppe gegen Wasserstoff, Halogen oder die Hydroxygruppe kann wie folgt vorgenommen werden.
Durch Umsetzen des Diazoniumsalzes mit Kupferpulver, Borfluorwasserstoffsäure oder einem Metallsalz, beispielsweise Cuprochlorid, Cuprobromid, Kaliumjodid, einem Mercurihalogenid od. gel., können γ-Piperi- dino-butyrophenone der allgemeinen Formel IV mit der Bedeutung Halogen für X hergestellt werden.
Durch Umsetzen des Diazoniumsalzes mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Äthanol, Unterphos- phorigesäure. Formaldehyd im alkalischen Milieu, Natriumstannit od. dgl., können y -Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel IV mit der Bedeutung Wasserstoff für X hergestellt werden.
Durch Umsetzen des Diazoniumsalzes mit wässeriger Schwefelsäure, Kupfersulfat, Natriumsulfat, Wasser od. dgl. in der Wärme können y-Piperidino-butyrophenone der allgemeinen Formel IV mit der Bedeutung einer Hydroxygruppe für X hergestellt werden.
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Um die obigen allgemeinen Angaben näher zu erläutern, werden das Diazotieren und den nachfolgenden Austausch der Diazoniumgruppe gegen die erwünschten andern Gruppen betreffende Reaktionsgleichungen gebracht, in welchen R2, R3 und R4 die bereits angegebene Bedeutung besitzen.
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Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens konnten folgende y-Piperidino-butyrophenone der allgemeinen Formel
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ohne Schwierigkeit erhalten werden. y-Piperidino-2-chlorbutyrophenon y-Piperidino-2-brombutyrophenon
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Stufe 2
Einem Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 m1 Äther wurde unter gelindem Rückfluss und unter Rühren innerhalb 30 min eine Lösung von 4, 9 g 1-B- (2-Methyl-indol-3-yl)-propionyl]-piperidinin 130 m1 Tetrahydrofuran gegeben,
worauf das Reaktionsgemisch für weitere 3 h unter Rückfluss gerührt und sodann tropfenweise unter Eiskühlung mit einem Gemisch aus 10 m1 Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran versetzt wurde, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde zu einem trockenen Rückstand eingeengt, der beim Umkristallisieren aus Benzol 2-Methyl-3- ( [y-piperidino-propyl)-indolmit Fp. = 140,5 bis 1410C lieferte.
Im Sinne der obigen Angaben arbeitend wurden unter anderem folgende weitere Verbindungen hergestellt.
2-Methyl-3- [y- (4-phenyl-piperidino)-propyl]-indol, Fp. = 119,5 bis 121, 0OC.
2-Methyl-3- [y- (4-phenyl-piperidino)-propyl]-5-fluor-indol, Fp. = 153 bis 154 C, 2-Methyl-3- [y- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidino)-propyl]-5-fluor-indol, Fp. = 161 bis 162 C.
Stufe 3
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wurdeγ-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-2-acetamino-5-fluor-butyrophenon, Fp. = 120 bis 121AG,
Stufe 4
Eine Lösung von 3,5 g γ-(4-Piperidino)-2-acetamino-butyrophenon, Hydrochlorid und 6 ml konz. Salzsäure in 70 ml Äthanol wurde 3 h auf Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit 50% iger wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt. Die hiebei entstandene ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingeengt wurde, der beim Umkristallisieren aus Äthanol y-Piperidino-o-amino-butyrophenon mit Fp. 92 bis 930C lieferte.
Stufe 5
Zu einer kalten Lösung von 3,6 g i'-Piperidino-2-amino-butyrophenon in 35 ml 2n-HCl wurde tropfenweise eine Lösung von 1, 1 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser unter Rühren gegeben, wobei die Temperatur unter OOC gehalten wurde. Der so erhaltenen Lösung eines Diazoniumsalzes wurde eine eiskalte Suspension von 1, 5 g Cuprochlorid in 5 ml konz. Salzsäure unter Rühren gegeben, worauf während weiterer 30 min unter Eiskühlung, dann 2 h bei Raumtemperatur und schliesslich 1 h bei 25 bis 600C gerührt wurde.
Im Anschluss daran wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit wässerigem Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und dann mit Äther extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann zu einem öligen Rückstand eingeengt wurde, der bei Behandlung mit in wasserfreiem Äther gelöstem Chlorwasserstoff γ-Piperidino-2-chlor-butyrophenon, Hydrochlorid lieferte, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 166 bis 1670C schmolz.
Beim Arbeiten in der oben angegebenen Weise wurde unter anderem auch γ-(4-Phenyl-piperidino)-2-chlor- - butyrophenon. Hydrochlorid mit Fp, = 182 bis 1840C hergestellt.
Beispiel 2 : Stufe 1
Einer Lösung von 15, 0 g ss-(2-Methyl-indol-3-yl)-propionsäure und 7,5 g Triäthylamin in 100 ml Tetra-
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Lösung von 6, 3 g Piperidin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann noch 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, der durch Behandlung mit Äther zur Kristallisation gebracht wurde. Beim Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus Äthanol wurde 1-[ss-(2-Methyl-indol-3-yl)-propionyl]-piperidin mit Fp, = 142 bis 142, 5oC erhalten.
Stufe 2
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( [y-piperidino-propyl)-indol mit Fp.Stufe 3
Zu einer Lösung von 1, 1 g 2-Methyl-3- (y-piperidino-propyl)-indol in 10 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 1, 0 g Chromsäureanhydrid in 1 ml Wasser bei einer Temperatur von unterhalb 160C gegeben, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 80 ml Wasser gegossen wurde.
Das erhaltene Gemisch wurde nun mit 10%figer Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, mit 50 ml Chloroform versetzt und dann filtriert, Das erhaltene Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, womit y -Piperidino 2-acetamino-butyrophenon erhalten wurde, das gemäss IR-Spektrum mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war. Durch Behandeln der erhaltenen Kristalle mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff wurde das Hydrochlorid mit Fp. = 147 bis 1480C erhalten.
Beispiel 3 : Stufe 1
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8Acetylbu tyroy1) -4-phenyl-piperidin gegeben, worauf das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und sodann in 180 ml einer 5%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol eingetragen, worauf das erhaltene Gemisch 4 h auf Rückfluss erhitzt und sodann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurde. Dem hiebei erhaltenen Destillationsrttck- stand wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Der erhaltene feste Stoff lieferte beim Umkristallisieren aus Äthanol l- [ss- (2-Methyl-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenyl-piperidin mit Fp. = 121 bis 1220C.
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[ss- (2-Me < hyl-5-fluor-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenyl-piperidin, Fp.1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-indol-3-yl)-propionyl]-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin, Fp. = 157 bis 1580C
1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-indol-3-yl)-propionyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)piperidin, Fp. = 180, 0 bis 181, 5 C.
1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-indol-3-yl)-propionyl]-4-hydroxy-4-(p-toluyl)-piperidin, Fp. = 177 bis 1780C
1- [ss-(2-Methyl-5-fluor-indol-3-yl)-propionyl]-4-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin,
IR : 11 = 1605 cm -1, stufe
Nach der in Beispiel 1, Stufe 2, angegebenen Arbeitsweise wurden die gemäss Stufe 1 dieses Beispiels her- gestellten Verbindungen in folgende Verbindungen übergeführt.
2-Methyl-3- [y- (4-phenyl-piperidino)-propyl]-indol, Fp. = 119, 5 bis 121, 0 C 2-Methyl-3- [y- (4-phenyl-piperidino)-propyl]-5-fluor-indol, Fp. = 153 bis 154 C 2-Methyl-3-[γ-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidino)-propyl]-5-fluor-indol, Fp. = 161 bis 162 C
2-Methyl-3 {γ-[4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidino]-propyl}-5-fluor-indol,Fp.=167,5 bis 169, 5 C.
2-Methyl-3-{γ-[4-hydroxy-4-(p-toluyl)-piperidino]-propyl}-5-fluor-indol, Fp. = 183 bis 184 C.
1-Methyl-3-{γ-[4-hydroxy-4-(m-trifluoromethyl-phenyl)-piperidino]-propyl}-5-fluor-indol, Fp. = 143, 5 bis 144, 5 C.
Stufe 3
In eine Lösung von 7, 6 g 2-Methyl-3-[γ-(4-phenyl-piperidino)-propyl]-indol in 100 ml Essigsäure wurde während etwa 2 h bei 15 bis 200C 3% Ozon enthaltender Sauerstoff eingeleitet, wobei die Farbe der Lösung allmählich von gelb auf rot und dann wieder auf gelb umschlug. Die erhaltene gelbe Lösung wurde mit 50% gem wässerigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, über Kaliumkarbonat getrocknet und sodann zu einem öligen Rückstand eingeengt wurde.
Dieser ölige Rückstand, γ-(4-Phenyl-piperidino)-2-acetamino-butyrophenon, lieferte bei Behandlung mit in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff das entsprechende Hydrochlorid mit Fp. = 237 bis 239 C.
In der oben angegebenen Weise wurden weiters folgende Verbindungen hergestellt. y (4-Phenyl-piperidino)-2-acetamino-5-fluor-butyrophenon, Fp. = 130 bis 131 C, und dessen Hydro- chlorid, Fp. = 248 C (Zers.).
γ-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-2-acetamino-5-fluor-butyrophenon, Fp. = 120 bis 1210C y- -[ 4- (p-Chlorphenyl) -4-hydroxy-piperidino ] -2-acetamino-5-fluor-butyrophenon, Fp, = 126, 5 bis 127, 5 C y- [4-Hydroxy-4- (p-toluyl)-piperidino]-2-acetamino-5-fluor-butyrophenon, Fp. = 119,5 bis 121, 0 C γ-[4-Hydroxy-4-(m-trifluoromethylphenyl)-piperidino]-2-acetamino-5-fluor-butyrophenon, Fp. = 152, 0 bis 153, OC.
Stufe 4
Eine Lösung von 3, 5 g γ-(4-Phenyl-piperidino)-2-acetamino-butyrophenon, Hydrochlorid und 6 ml konz.
Salzsäure in 70 ml Äthanol wurde 3 h auf Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 50loiger wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt wurde. Die sich hiebei abscheidende ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft wurde, der bei Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol y- (4-Phenyl-piperidino)- (o-amino)- - butyrophenon mit Fp. = 61 bis 61, sOc lieferte.
In der oben angegebenen Weise wurden weiters folgende Verbindungen hergestellt.
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Stufe 5
Einer eiskalten Lösung von 7, 13 gy- (4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-2-amino-5-fluor-butyrophenon in 200 ml eiger Salzsäure wurde unter Rühren bei einer Temperatur von-5 bis OOC Natriumnitrit in mehreren Anteilen, u. zw. insgesamt in einer Menge von 1, 52 g, zugegeben.
Die erhaltene Lösung eines Diazoniumsalzes wurde unter kräftigem Rühren einer kalten 50%gen wässerigen Lösung von Phosphinsäure zugesetzt (90 ml Phosphinsäurelösung). Nach 2stündigemRühren unter Kühlung wurde die Mischung zunächst über Nacht in einem Eisbad stehengelassen, dann durch Zusetzen einer l00/oigen wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und dann mit Äther extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen Rückstand eingeengt wurde, der beim Umkristallisieren aus Diiso- propyläthyl γ-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-3-fluor-butyrophenon mit Fp. = 119 bis 120, 50C lieferte.
In der angegebenen Weise wurden folgende weitere Verbindungen hergestellt.
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Fp.- butyrophenon in 200 ml2n-HCl wurde bei einer Temperatur unter 0 C und unter Rühren eine Lösung von 1, 52 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugegeben, worauf die erhaltene Lösung eines Diazoniumsalzes unter kräftigem Rühren einer eiskalten Suspension von 2, 0 g Cuprochlorid in 20 ml konz. Salzsäure zugegeben, dann weitere 2 h bei Raumtemperatur und schliesslich 2 h bei 55 bis 60 C gerührt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft wurde.
Als Rückstand verblieb hiebei γ-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-2-chlor-5-fluor-butyrophenon, das noch in das Hydrochlorid mit Fp. = 197,5 bis 200 C (Zers.) übergeführt wurde.
In der obigen Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt.
γ-(4-Phenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon, Hydrochlorid, Fp. = 160, 0 bis 164, 0 C γ-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-chlor-5-fluor-butyrophenon, Hydrochlorid, Fp.. = 160, 5 bis 163, 5 C.
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teilen und unter Rühren zugegeben, worauf die erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes unter kräftigem Rühren in 20 ml einer 50% igen Phosphonsäurelosung (eiskalt) eingegossen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht in einem Eisschrank stehengelassen und dann mit 10o/oi. ger wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt, womit sich ein Öl abschied, das mit Äther extrahiert wurde.
Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigterwässe- - nger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann zu einem festen Rückstand eingeengt, der Umkristallisieren aus Äthanol γ-(4-Phenyl-piperidino)-butyrophenon mit Fp. = 59 bis 600C lieferte.
In ähnlicher Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt. y-Piperidino-butyrophenon. Hydrochlorid, Fp. = 210 bis 211 C.
γ-[4-Hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidino]-4-fluor-butyrophenon, Fp. = 149 bis 1500C γ-[4-Hydroxy-4-(p-toluyl)-piperidino]-4-fluor-butyrophenon, Fp. = 119 bis 1200C
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Lösung von 1, 5 g Natriumnitrit in 10 m1 Wasser gegeben, worauf die erhaltene Diazoniumsalzlösung tropfenweise einem kochenden Gemisch aus 3 ml konz. Schwefelsäure und 30 ml Wasser zugesetzt und das erhaltene Gemisch noch mehrere Minuten unter weiterem Rühren erhitzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde dann Abkühlen gelassen, dann mit 10o/oiger wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen und dann zu einem Rückstand eingeengt wurde, der beim
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Umkristallisieren aus Äthanol y- (4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-2-hydroxy-5-fluor-butyrophenon lie- ferte.
IR-Spektrum v = issgo cm'\ Beim Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit in Methanol gelöstem Chlorwasserstoff und anschliessendem Umkristallisieren der erhaltenen Verbindung aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther wurde das Hydrochlorid in Form weisser Kristalle erhalten.
Beispiel 7 : Stufe l
Zu einer Lösung von 12, 75 g ss- (6-Fluor-2-methyl-Indol-3-yl)-propionsäure und 5, 83 g Triäthylamin in 70 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 6,25 g Chlorameisensäureäthylester in 20 m1 Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unter 20C gegeben, worauf weitere 15 min bei einer Temperatur unter 20C gerührt wurde und anschliessend das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 12, 2 g 4- (p-Chlor- phenyl) -4 -hydroxy-piperidin in 50 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Chloroform versetzt wurde.
Nach abgeschlossener Zugabe der erwähnten Lösung zum Reaktionsgemisch wurde das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck zu einem trockenen Rückstand eingeengt, der in Wasser aufgenommen wurde. Das erhaltene Gemisch wurde sodann mit Äthylacetat extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt aufeinanderfolgend mit 10gager wässeriger Salzsäure, 10longer wässeriger Natronlauge und schliesslich mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt wurde, womit 1-[8- (6-Fluor-2-methyl-indol- - 3-yl)-propionyl]-4- (p-chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidin als rötlicher öliger Rückstand erhalten wurde,
Stufe 2
Zu einem Gemisch aus 6,
6 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Äther wurde unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 26, 9 g des wie oben hergestellten rohen 1-[ss-(6-Fluor-2-methyl-indol-3-yl)-propionyl]-4- - (p-chlorphenyl) -4-hydroxy-piperidins in 250 ml Tetrahydrofuran unter gelindem Rückfluss gegeben, worauf weitere 3, h gerührt und auf Rückfluss erhitzt wurde und schliesslich das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit Eis tropfenweise zu einem Gemisch aus Wasser und Tetrahydrofuran gegeben wurde. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das erhaltene Filtrat zu einem trockenen Rückstand eingeengt wurde, der beim Umkristallisieren aus Toluol 2-Methyl-3- [y- (4-p-chlorphenyl-4-hydroxy-piperidino)-propyl]-6-fluor- - indol mit Fp. = 167 bis 1690C lieferte.
Stufe 3 In eine Lösung von 14, 9 g des wie oben hergestellten 2-Methyl-3-[y - (4-p-chlorphenyl-4-hydroxy-piperi- dino) -propyl]-6-fluor-indol in 150 ml Essigsäure wurde bei einer Temperatur von 15 bis 200C 3 bis 4% Ozon enthaltender Sauerstoff während 1 h eingeleitet, wobei sich das Reaktionsgemisch zunächst nach dunkelrot ver-
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Trockene eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der beim Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol y- [4- (p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidino]-2-acetamino-4-fluor-butyrophenonmitFp. = 119,5 bis 1210C lieferte.
Stufe 4
Eine Lösung von 7, 3 g γ-[4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidino]-2-acetamino-4-fluor-butyrophenon in einem Gemisch aus 8 ml konz. Salzsäure und 80 ml Äthanol wurde 3 h auf Rückfluss erhitzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der erhaltene feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert wurde. Es wurde so γ-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidino]-2-amino-4-fluor-butyrophenon. Mono- hydrochlorid mit Fp. = 2360C (Zers.) erhalten.
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nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol einen Fp. von 144, 5 bis 146, 5 C besass.
Stufe 5
Zu einer kalten Lösung von 4, 7 g γ-[4-(p-Chlorphenyl-4-hydroxy-piperidino]-2-amino-4-fluor-butyro- phenon. Hydrochlorid in 110 ml 1 n-HCl wurden unter dauerndem Kühlen auf eine Temperatur unter 50C und unter Rühren in mehreren Anteilen 0, 7 g Natriumnitrit gegeben, worauf weitere 30 min gerührt wurde und das erhaltene Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren zu einer kalten Suspension von 1, 5 g Cuprochlorid in 15 ml konz. Salzsäure gegeben wurde.
Das nunmehr vorliegende Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min bei Raumtemperatur und dann 2 h bei 50 bis 700C gerührt, Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit konz. wässerigen Ammoniak versetzt und anschliessend mit Chloroform extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt wurde, der durch Behandeln mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff in y- [4- (p-chlorphenyl)-4-hydroxy-piperi- din]-2-chlor-4-fluor-butyrophenon, Hydrochlorid übergeführt wurde, das beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol mit Fp. = 185,5 bis 188, OOC (Zers.) erhalten wurde,