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Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen von Steroidderivaten
Zahlreiche Steroide, z. B. derAndrostan-, Testan-, Pregnan-, Cholestan- usw. -Reihen, sind allgemein bekannt und werden für verschiedenartige Zwecke, beispielsweise als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung von Allergien, als den Aufbaustoffwechsel betreffende Mittel, als androgene Mittel usw. benutzt, Es ist gleichfalls bekannt, dass die Verwendung dieser Steroide im allgemeinen von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist, beispielsweise der iatrogenen (vom Arzt erzeugten) Cushingschen Krankheit, der mit Ödemen verbundenen Natriumretention und Kaliumausscheidung, der Hypertension (hoher Blutdruck), der Hyperglykämie (übermässiger Zuckergehalt im Blut), der Zuckerausscheidung im Harn usw.
In zahlreichen Fällen sind die Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Corticosteroiden so gross, dass eine fortgesetzte Verwendung derselben trotz des bestehenden Bedürfnisses für den Steroideffekt unmöglich wird. Es ist daher häufig notwendig, Dosierungen zu geben, die unterhalb der gewünschten Dosis liegen und weiterhin ist es auch oft notwendig, die Behandlung mit dem Steroid zu unterbrechen, selbst wenn eine Fortsetzung der Behandlung, ausgenommen natürlich die unerwünschten Nebenwirkungen, wünschenswert wäre.
In der Fachwelt hat man daher dauernd versucht, Steroidderivate zu erzeugen, welche die gewünschten Steroidwirkungen aufweisen, ohne dabei jedoch gleichzeitig die unerwünschten Nebenwirkungen zu zeigen, die im allgemeinen bei der Verwendung von Steroiden auftreten.
Die Aufgabe der Erfindung ist es somit, aus bekannten Steroidbasen neue Steroidderivate zu schaffen, die in der gleichen Weise und für dieselben Zwecke wie die ursprünglichen Steroidbasen anwendbar sind, dabei jedoch verminderte Nebenwirkungen aufweisen, so dass grössere Dosen verabreicht werden können und die Verabreichung über längere Zeiträume durchgeführt werden kann, ohne dass unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen von Steroidderivaten der allgemeinen Formel
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worin ABC und D für die entsprechenden Ringe einesSteroids stehen, Y für Wasserstoff oder eine a-bzw.
ss-Alkylgruppe mit bis zu fünf C-Atomen und Z für Wasserstoff oder eine a-Hydroxylgruppe steht, A den Rest einer polyvalenten Säure mit 1 bis 5 freien Säuregruppen darstellt, worin R eine Alkylgruppe
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mit bis zu 5 C-Atomen und R teine Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen ist, die in 2- oder 4-Stellung an den Pyridinring gebunden ist und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, jedoch nicht grösser ist als die Anzahl der freien Säuregruppen des Restes A, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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worin ABC, D, A, Y und Z die obige Bedeutung haben, in einem polaren organischen Lösungsmittel mit mindestens einem ss-Pyridyla1kylamin der Formel
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ist, umgesetzt wird.
Als Ausgangssteroid kann jede beliebige Verbindung der Former II verwendet werden, z.B. Androstane, Testane, Pregnane, Cholestane, Androstene, Testene, Pregnene usw.
Beispiele hiefür sind Derivate des Cortisons und seiner Derivate, des Hydrocortisons und seiner Derivate, des Prednisons, des Dexamethasons, des Corticosterons und seiner Derivate, wie des 11-Dihy-
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mals grösser als die Anzahl der in der Verbindung der Formel II vorhandenen freien Säuregruppen sein, ist vorzugsweise gleich gross, kann jedoch auch kleiner sein.
A kann beispielsweise der Rest folgender polyvalenter Säuren sein :
1. Anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure
2. Polycarbonsäuren (einschliesslich Dicarbonsäuren), wie Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
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succinat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Äthanol, Methanol, gelöst. Zu dieser Lösung wird das ss-2- oder 4-(Pyridylalkyl)-amin der Formel III in der gewünschten Menge gegeben. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck und ohne Anwendung äusserer Wärme entfernt. Es sei ausdrücklich vermerkt, dass die Reaktion in einem polaren organischen Lösungsmittel und nicht in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, so wird ein braun-
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schwarzes Produkt erhalten, welches nicht kristallin ist und nicht die gewünschte Struktur aufweist. Die Gründe hiefür liegen möglicherweise darin, dass die Pyridylalkylamine ausserordentlich hygroskopisch sind, so dass die Reaktion dann nicht sauber verläuft.
Die erhaltenen Salze der allgemeinen Formel I besitzen etwa die gleiche Wirkung wie die Verbindungen der Formel II, ohne jedoch seine unerwünschten Nebenwirkungen zu besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anschliessend an Hand von Beispielen näher erläutert.
B eis pie I 1 : Herstellung von Hydrocortison-21- ss-histin-succinat der Formel
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1 g nach herkömmlichen Methoden hergestelltes Hydrocortisonhemisuccinat wurde in 15 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0, 294 g (1 Äquivalent) ss-Histin gegeben. Die Lösungwurde dann in einer flachen Schale in einen Exsikkator gegeben und Vakuum (25 mm Hg) angelegt, bis das Lösungsmittel entfernt war. Dies wurde bei Raumtemperatur ohne Wärmezufuhr von aussen durchgeführt.
Das erhaltene Material wog 1, 29 g (quantitative Ausbeute) und schmolz bei 61 bis 650C. Die Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoffbestimmung bestätigte, dass die Verbindung ein 1 : 1 Salz von Hydrocortisonhemisuccinat und ss-Histin war. Die Verbindung war kristallin.
Beispiel 2 : Herstellung von Cortison-21- ss-histinsuccinat der Formel
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1 g nach bekannten Verfahren hergestelltes Cortisonhemisuccinat wurde in 15 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0, 295 g B-Histin gegeben. Die Lösung wurde in einer flachen Schale in einen Exsikkator gegeben und Vakuum (25 mm Hg) angelegt, bis das Lösungsmittel entfernt war. Dies wurde bei Raumtemperatur und ohne Wärmezufuhr von aussen durchgeführt. Das erhaltene Material wog 1, 29 g und schmolz bei 61 bis 640C. Die Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoffbestimmung bestätigte, dass die Verbindung ein 1 : 1 Salz von Cortisonhemisuccinat und ss-Histin war. Die Verbindung war kristallin.
Beispiel 3 : Herstellung von Hydrocortison-21-di-ss-histin-tricarballylat der Formel
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5 g nach bekannten Verfahren hergestelltes Hydrocortison-21-hemitricarballylat wurden zu 75 ml absolutem Äthanol gegeben. Der erhaltenen Lösung wurden 2, 62 g (2 Äquivalente) ss-Histin zugesetzt.
Die Lösung wurde in einer flachen Schale in einem Exsikkator gegeben und Vakuum (25 mm Hg) angelegt, bis das gesamte Lösungsmittel entfernt war. Das erhaltene Produkt wog 7, 62 g (quantitative Ausbeute) und schmolz bei 55 bis 58 C. Die Verbindung war kristallin.
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