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Verfahren zur Herstellung von 3,3-Bis-(p-acylaminophenyl)-2-butanonen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-Bis-(p-acylaminophenyl)-2-butanonen
der allgemeinen Formel:
in der R den Acylrest einer niederen Alkancarbonsäure mit nicht mehr als 4 C-Atomen
darstellt. Die neuen Verbindungen der Erfindung werden durch Acylierung von 3,3-Bis-(p-aminophenyl)-2-butanon
(Amphenon) erhalten.
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Die Entdecker des Amphenons (Allen und Corwin, J. Am. Chem. Soc.,
Bd. 72, 1950, S. 117) schrieben ihm die Struktur eines substituierten Desoxybenzoins
zu; es wurde jedoch gefunden, daß die genaue Struktur des Amphenons die folgende
sein muß
Es wurde nachgewiesen, daß »Amphenon B«, 3,3-Bis-(p-aminophenyl)-2-butanon-Dihydrochlorid,
die Sekretion der Nebennierenrindenhormone in ungewöhnlichem Umfange hemmt (Thorn
und Mitarbeiter, New England J. Med., Bd. 254, 1956, S. 547 bis 551; Renold und
Mitarb., a. a. O., Bd. 256, l957, S. 16 bis 21, und Vogt, J. Endocrinol, Bd. 14,
XXV/XXVI, 1956). Es eignet sich daher für die Behandlung einer Überfunktion der
Nebennierenrinden (Cushing's Syndrom). Das Amphenon besitzt eine dem Progesteron
ähnliche antiöstrogene Wirkung; dabei ist ungewöhnlich, daß es, obgleich es keine
Steroidverbindung ist, beim Claubergschen Kaninchen-Test progestationale Wirksamkeit
zeigt. (Hertz und Mitarbeiter, Recent Progress in Hormone Research, Bd. 11,
1955, S. 119 bis 141). Darüber hinaus wirkt es ferner als dem Pentobarbital
in der Wirkung ähnliches Anästhetikum, wenn es Hunden, Katzen und Kaninchen in ausreichenden
Konzentrationen verabreicht wird.
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Die Verabreichung von »Amphenon B« an Patienten, die an einer Nebennierenrindenüberfunktion
leiden, ist jedoch von unerwünschten Nebenwirkungen, wie extremer Depression, Verdauungsstörung
und Methämoglobinämie, begleitet. Ferner treten unerwünschte hohe Blutspiegel mit
verhältnismäßig rascher Ausscheidung in dem Urin auf.
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Ziel der Erfindung ist daher die Herstellung von Amphenonderivaten,
die die physiologische Wirksamkeit des Amphenons-B besitzen, von den unerwünschten
Nebenwirkungen jedoch frei sind und gleichzeitig länger anhaltend wirken.
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Es wurde nun gefunden, daß die Amide des Amphenons mit niederen Alkancarbonsäuren
die Nebennierenüberfunktion wirksam unterdrücken, doch viele der unerwünschten Nebenwirkungen
des Amphenons-B nicht mehr aufweisen. Sie sind weniger wasserlöslich als das Amphenon
und seine Säureanlagerungssalze und wirken bei oraler Verabreichung länger. Die
erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen
erleichtern daher die
Aufrechterhaltung eines gleichmäßigen Amphenon-Blutspiegels.
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Die erfindungsgemäßen niederen Alkancarbonsäure= amide können leicht
in guten. Ausbeuten nach bekannten chemischen Umsetzungen hergestellt werden. Das
Halogenid einer niederen Alkancarbonsäure kann direkt mit den Aminogruppen des Amphenons
umgesetzt werden; vorzugsweise mischt man das Amphenon mit einem Anhydrid einer
niederen Alkancarbonsäure und trennt das erhaltene Amid nach üblichen Verfahren
ab. Bei Verwendung, eines Säurehalogenids kann ein Säureakzeptor, wie Pyridin, Dimethylanilin,
Triäthylamin, Methylpyndin;. Lutidin"bnd Collidin, zur Neutralisierung des während
der Umsetzung sich bildenden Halogenwasserstoffes verwendet werden. Bei Verwendung
eines Säureanhydrids braucht kein Säureakzeptor zugesetzt zu werden. Manchmal ist
es vorteilhaft, die Acylierungsgeschwindigkeit- durch Erhitzen und Rühren des Reaktionsgemisches
zu erhöhen. Nachdem die Umsetzung im wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Amid
gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gießt, das ausgefällte
Rohprodukt isoliert, wäscht und gegebenenfalls durch übliche Verfahren, wie Umkristallisieren,
Chromatographieren usw., weiterreinigt. Erfindungsgemäß sollen beide primäre Aminogruppen
des Amphenons acyliert werden; dementsprechend sind 2 Mol Acylierungsmittel - (Halogenid
oder Arthydrid einer niederen Carbonsäure) je_Mo1Amphenon erforderlich. Gewöhnlich
gewährleistet ein -leichter. -Überschuß an Anhydrin eine vollständige Umsetzung,
und es werden etwas bessere Ausbeuten erzielt: Typische Acylierungsmittel sind Acetylchlorid,
Acetylbromid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Essigsäureanhydrid;
Propionsäureanhydrid, B_ uttersäureanhydrid und Isobuttersäu_reanhydrid. .
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T Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 3,3-Bis-(p-acetamidophenyl)-2-butanon Eine Mischung aus
3 g 3,3-Bis-(p-aminophenyl)-2-butanon und 15 ccm Essigsäureanhydrid wurde unter
Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und in kaltes
Wasser gegossen. Von der wäßrigen Phase trennte sich ein Öl ab, das sich nach einiger
Zeit verfestigte. Der Feststoff wurde zweimal aus einem Gemisch von Äthylacetat
und technischem Hexan (im wesentlichen methylsubstituierte Pentane und n-Hexan mit
einem Siedebereich -zwischen. etwa -60 und 70°C) umkristallisiert. Das Produkt,
3,3-Bis-(p-acetamidophenyl)-2-butanon, wog 1,86 g und schmolz'bei 160,5 bis 162,5°C.
| Analyse für C"H22N203# |
| Berechnet ... C 70,98, H 6,55, N 8,28; |
| gefunden ... C 70,93, H 6,86, N 8,02. |
Beispiel 2 3,3-Bis-(p-propionamidophenyl)-2-butanon Eine Mischung aus 3 g 3,3-Bis-(p-aminophenyl)-2-bütanon
und 10 ccm Prppionsäureanhydrid wurde auf einem Dampfbad 3 Stünden erhitzt. Dann
wurde sie gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Von der wäßrigen Phase schied sich
ein Öl ab, das abdekantiert_ wurde. Es wurde dann in Methylenchlorid gelöst, mit
5°/jgem wäßrigem Natriumhydroxyd und darauf mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das gewünschte 3,3-Bis-(p-propionamidophenyl)-2-butanon wurdenach der Entfernung
des Lösungsmittels durch Destillation als Öl erhalten.
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Beispiel 3 3,3-Bis-(p-butyramidophenyl)-2-butanon 3,3-Bis-(p-butyramidöphenyl)-2-butanon
wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der äquivalenten Menge
Buttersäureanhydrid hergestellt. Beispiel 4 3,3-Bis-(p-isobutyramidophenyl)-2-butanon
3,3-Bis-(p-isobutyramidophenyl) 2-butanon wurde nach dem Verfahren des Beispiels-2
unter Verwendung der äquivalenten Menge Isobuttersäureanhydrid hergestellt.