AT269148B - Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Oxime von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-onen und von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Oxime von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-onen und von deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Oxime von 6, 11-Uihydro-dibenz- [b, e]-oxepin- bzw. -thiepin-l1-onen und von deren Salzen
Es ist bekannt, dass die Umsetzung von 6, 1l-Dihydro-dibenz-[b, e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-onen mit tert. Aminoalkylmagnesiumhalogeniden zu 11- (tert.-Aminoalkyl)-1l-hydroxy-6, 11-dihydro-dibenz- [b, e]-
EMI1.1
liefert deutsche Auslegeschrift Nr. 1198353 und deutsche Auslegeschrift Nr. 1204217].
Basisch substituierte Oxime von 6, 11-Dihydro-dibenz-[b, e]-oxepin bzw. -thiepin-11-onen sind bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass man neue basisch substituierte Oxime von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxe- pin- bzw. -thiepin-ll-onen der allgemeinen Formel I :
EMI1.2
in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder eine Alkoxy-Gruppe, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen und Ru und R3 Wasserstoff und/oder Alkylgruppen und/oder Aralkylgruppen bedeuten, wobei zwei Alkylgruppen auch ringförmig direkt oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atom miteinander verknüpft sein können, und ein die Alkylgruppen verbindendes Stickstoffatom als dritten Substituenten eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxyalkylgruppe trägt, dadurch erhält, dass man Oxepinone bzw.
Thiepinone der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
in der X und R die oben genannte Bedeutung haben, mit (Amino-alkoxy)-aminen der allgemeinen Formel III : HN-0-A-NRJ, (III) in der A, R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit den Salzen dieser (Amino-alkoxy)amine der Formel III zur Reaktion bringt.
Das Gelingen des erfindungsgemässen Verfahrens muss als überraschend bezeichnet werden, denn nach einer Veröffentlichung in der Zeitschrift "Angewandte Chemie", 74,31 (1962) sollen sich 6, 11-Di- hydro-dibenz-[b,e]-oxepin- und -thiepin-11-one nicht mit Ketonreagentien umsetzen lassen.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Umsetzung der Oxepinone bzw. Thiepinone der Formel II mit den (Amino-alkoxy)-aminen der Formel III bzw. deren Salzen wird vorzugsweise im sauren pH-Bereich vorgenommen. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung sind u. a. Wasser, Alkohole wie z. B. Äthanol oder Isopropanol, aliphatische und cycloaliphatische Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan sowie Gemische dieser Lösungsmittel geeignet. Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur dieser Lösungsmittel. Der pH-Wert kann z. B. durch Einleiten von Salzsäuregas oder durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff im verwendeten Lösungsmittel eingestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung von pharmakologisch verträglichen Salzen der basisch substituierten Oxime von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-onen der Formel I mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, z. B. Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen bemerkenswerte pharmakodynamische Eigenschaften und können therapeutisch bei allen Formen des manisch-depressiven Irreseins sowie bei neurotischen Depressionszuständen und solchen, die auf Erschöpfung zurückzuführen sind, angewendet werden.
Beispiel 1: 21 g (0,1 Mol) 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-11-on und 15,85 g (0,12 Mol) (2-Diäthylamino-äthoxy)-amin werden in 400 cm3 Äthanol gelöst, die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure bis pH-Wert 3 angesäuert und anschliessend über Nacht rückfliessend gekocht. Dann setzt man nochmals 2, 6 g (0, 02 Mol) (2-Diäthylamino-äthoxy)-amin zu, stellt mit äthanolischer Salzsäure wieder auf pH-Wert 3 und kocht weitere 24 h unter Rückfluss. Anschliessend wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand einige Stunden mit Wasser verrührt. Man saugt dann vom Ungelösten ab (8 g Oxepinon, Schmp. 68 C [Koflerbank]), stellt das Filtrat mit Natronlauge alkalisch und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf.
Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert : Sdp. 0, 3 = 192--196 C, Ausbeute 14, 7 g (45, 5% d. Th.) 11- (2-Di- äthylamino-äthoximino)-6, ll-dihydro-dibenz- [b, e]-oxepin.
C20H24N2O2 (324,4)
Berechnet : C 74, 05% H 7, 46% N 8, 64%.
Gefunden : C 73, 94% H 7,55% N 8,36%.
Hydrochlorid hergestellt in Methyl-äthyl-keton mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt (Methanol/Äther) : unscharf bei 176-182 C.
Nach Beispiel 1 werden ausserdem folgende Verbindungen hergestellt :
EMI2.1
Hydrochlorid, hergestellt in Aceton mit ätherischer Salzsäure, ist in Wasser relativ schwerlöslich, kristallisiert aus Wasser als Halbhydrat.
Schmelzpunkt : 186-1870 C.
C18H20N2O2.HCl.1/2H2O (341,8)
Berechnet : C 63, 25% H 6, 48% N 8, 20% Cl-10, 38% H2O 2, 64%
Gefunden : C 62, 12% H 6, 85% N 8, 24% Cl-10, 24% H2O 2, 70% b) durch Umsetzung von 2-Methoxy-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-11-on mit (2-Diäthylamino- äthoxy)-amin das 2-Methoxy-11-(2-diäthylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin.
Siedepunkt : 0,15:202--207 C; Ausbeute: 52% der Theorie.
CHNN O, (354, 5)
Berechnet : N 7,90% OCH3 8,75%
Gefunden : N 7,72% OCH3 8,94%
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 201-203 C. c) Durch Umsetzung von 2-Methyl-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-11-on mit (2-Diäthylamino- äthoxy)-amin das 2-Methyl-11-(2-diäthylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin.
Siedepunkt : 0,2: 201--203 C; Ausbeute: 61% der Theorie.
C21H25N2O2 (338,5)
Berechnet : C 74, 51% H 7, 74% N 8, 27%.
Gefunden : C 74, 63% H 7, 76% N 8, 21%.
Hydrochlorid hergestellt in Aceton mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt : 176-1770 C.
EMI2.2
11-dihydro-dibenz-[b, e]-oxepin-ll-onHydrochlorid hergestellt in Aceton mit, ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt : (Methanol/Aceton) 189--191 C (Dunkelfärbung); Ausbeute: 51% der Theorie.
C20H23ClN2O2 (395,3) Berechnet : N 7, 08% Cl-8, 97% Cl gesamt 17, 94% Gefunden : N 6, 91% Cl-9, 42% Cl gesamt 18, 22%
<Desc/Clms Page number 3>
e) durch Umsetzung von 2-Methoxy-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-11-on mit (2-Dimethylamino- äthoxy)-amin das 2-Methoxy-11-(2-dimethylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids (Methanol/Äther): 226--227 C (Zersetzung).
C19H22N2O3.HCl (362,9)
Berechnet : N 7,72% OCH3 8,55% Cl-- 9,77%
Gefunden : N 7,46% OCH3 8,32% Cl-- 9,77%
Beispiel 2 : 22, 6 g (0, 1 Mol) 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-thiepin-11-on werden analog Beispiel l in Äthanol bei pH-Wert 3 mit zunächst 15, 85 g (0, 12 Mol) und nach Kochen über Nacht mit weiteren 2, 6 g (0, 02 Mol) (2-Diäthylamino-äthoxy)-amin umgesetzt. Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf und erhält zunächst 8, 7 g Thiepinon vom Schmelzpunkt 83 C [Koflerbank] zurück. Der Rückstand der Ätherphase wird im Vakuum destilliert : Siedepunkt 0, 1 = 198-2040 C, Ausbeute 16, 4 g (48% d. Th.) 11- (2-Diäthylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-thiepin.
C20H21N2OS (340,5).
Berechnet : C 70,55% H 7,11% N 8, 23% S 9, 42%
Gefunden : C 70, 86% H 7, 39% N 8, 08% S 9, 77%
Hydrochlorid hergestellt in Methyl-äthyl-keton mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt (Methanol/Äther) : unscharf bei 136-139 C.
EMI3.1
:Siedepunkt : 0,2:190--195 C; Ausbeute: 37% der Theorie.
C18H20N2OS (312,4)
Berechnet : C 69, 20% H 6, 45% N 8,97% S 10,26%
Gefunden : C 69, 78% H 6, 50% N 8, 64% S 10, 10%
Hydrochlorid hergestellt in Aceton mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt (Methanol/Äther): 208--209 C (Zersetzung). b) durch Umsetzung von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-thiepin-11-on mit (3-Dimethylamino-propoxy)amin das 11-(3-Dimethylamino-propoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,3]-thiepin.
Siedepunkt : 0,2:196--200 C; Ausbeute: 47% der Theorie.
C19H22N2OS (326,5)
Berechnet : C 69,89% H 6,79% N 8,58% S 9, 83%
Gefunden : C 70,85% H 7, 77% N 8, 24% S 10,33%
Hydrochlorid hergestellt in Methyl-äthylketon mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt (Methanol/Äther): 199--204 C (Braunfärbung). c) durch Umsetzung von 2-Chlor-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-thiepin-11-on mit (2-Diäthylamino- äthoxy)-amin das 2-Chlor-11-(2-diäthylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-thiepin. Die Rohbase konnte durch fraktionierte Kristallisation aus Petroläther in die stereoisomeren Verbindungen getrennt werden, in eine schwerer lösliche Fraktion vom Schmelzpunkt 118--119 C; Ausbeute: etwa 20% der Theorie.
C20H23ClN2OS (374,9)
Berechnet : N 7, 47% S 8, 55% Cl 9, 46%
EMI3.2
:Siedepunkt : 0,25: 219--221 C; Ausbeute: 59% der Theorie.
C21H26N2OS (354,5).
Berechnet : N 7, 90% S 9, 04%
EMI3.3
:äthoxy)-amin das 2-Methyl-11-(2-dimethylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-thiepin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids (Methanol/Äther): 214--215 C (Zersetzung).
C19Hz2NpS. HCl (362, 9)
EMI3.4
7, 72%CisHCINsOS. HCl (383, 4) Berechnet : N 7, 31% S 8, 36% Cl gesamt 18,50% Cl--9,25% Gefunden : N 7, 31% S 8, 59% Cl gesamt 18, 93% Cl-9, 43%
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Oxime von 6, 11-Dihydro-dibenz- [b, e]oxepin- bzw. -thiepin-ll-onen der allgemeinen Formel I : EMI4.1 in der X für Sauerstoff oder Schwefel stet, ruz Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder eine Alkoxy-Gruppe,.A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen und Ru und Rg Wasserstoff und/oder Alkylgruppen und/oder Aralkylgruppen bedeuten, wobei zwei Alkylgruppen auch ringförmig direkt oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atom miteinander verknüpft sein können, und ein die Alkylgruppen verbindendes Stickstoffatom als dritten Substituenten eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxyalkylgruppe trägt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxepinone bzw.Thiepinone der allgemeinen Formel II : EMI4.2 in der X und R die obige Bedeutung besitzen, mit (Amino-alkoxy)-aminen der allgemeinen Formel III : H2N--O--A--NR2R3, (III) in der A und R2 und Rg wie oben angegeben definiert sind, oder mit den Salzen dieser (Amino-alkoxy)amine der Formel III zur Reaktion bringt, schliesslich die basisch substituierten Oxime von 6, 11-Dihydro- dibenz- [b, e]-oxepin- bzw.-thiepin-11-onen isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6, 11-Dihydro-dibenz-[b, e]- oxepin-11-on mit (2-Diäthylamino-äthoxy)-amin zu 11-(2-Diäthylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz- [b, e]-oxepin umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6, 11-Dihydro-dibenz- [b, e]oxepin-11-on mit (2-Dimethylamino-äthoxy)-amin zu 11-(2-Dimethylamino-äthoximino)-6,11-dihydro- dibenz- [b, e]-oxepin umsetzt. EMI4.3 11-dihydro-[b, e]-thiepin umsetzt.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6, 11-Dihydro-dibenz- [b, e]thiepin-ll-on mit (2-Dimethylamino-äthoxy)-amin zu 11-(2-Dimethylamino-äthoximino)-6,11-dihydro- dibenz- [b, e]-thiepin umsetzt.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6, 11-Dihydro-dibenz-[b, e]- thiepin-ll-on mit (3-Dimethylamino-propoxy)-amin zu 11-(3-Dimethylamino-propoximino)-6,11-dihydro- dibenz- [b, e]-thiepin umsetzt. EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 11-dihydro-dibenz-6, 11-dihydro-dibenz-[b, e]-thiepin umsetzt.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung im sauren pH-Wert-Bereich erfolgt.16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Alkohol, Äther oder in Gemischen derselben erfolgt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE269148T | 1966-03-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT269148B true AT269148B (de) | 1969-03-10 |
Family
ID=29787963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT267367A AT269148B (de) | 1966-03-18 | 1967-03-20 | Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Oxime von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-onen und von deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT269148B (de) |
-
1967
- 1967-03-20 AT AT267367A patent/AT269148B/de active
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