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Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methylderivaten von Neomycinen,
Kanamycinen und Paromomycinen
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Der Begriff "reduktive Alkylierung" betrifft die Einführung niedriger Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierter niedriger Alkylgruppen, durch Umsetzung derartiger Antibiotica mit Carbonylverbindungen in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators.
Es wurde nun gefunden, dass einige der nach diesem Vorschlag erhältlichen Verbindungen, die als Alkylsubstituenten Methyl enthalten, durch Umsetzung der basischen Antibiotica mit Formaldehyd unter dem Einfluss von Wärme ohne Mitverwendung von Wasserstoff erhalten werden können.
Erfindungsgemäss bringt man Neomycine, Kanamycine oder Paromomycine mit Formaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Wasser, zur Reaktion.
Das Ausgangsantibiotieum wird im allgemeinen als Sulfat in Formaldehyd/Wasser-Lösung verwendet, doch können auch andere geeignete Reagens/Lösungsmittel-Systeme verwendet werden. Die Verwendung solcher anderer möglicher Systeme liegt im Bereich der Erfindung.
Bei dem erfindungsgemässenverfahren können zwar unterschiedlicheMengen von Formaldehyd verwendet werden, doch werden in der Praxis vorzugsweise zumindest 1, 5Mol Formaldehyd je Aminogruppe, die in dem Molekül des basischen Ausgangsantibioticums vorhanden ist, verwendet.
Die nach dem erfindungsgemässenverfahren erhältlichen N-methylierten Verbindungen weisen eine wertvolle hypocholesterinämische Wirksamkeit auf, während sie von der antibiotischen Wirksamkeit der Ausgangsmaterialien praktisch frei sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : 25 g handelsübliches Neomycinsulfat werden in 50 ml 35loigem Formaldehyd bei 400C gelöst, und das Reaktionsmedium wird 2 h lang bei 1000C auf einem Ölbad erhitzt. Nach dieser Reaktionszeit werden 100 ml Wasser zugegeben und eine Fraktion von nicht umgesetztem Formaldehyd wird unter vermindertem Druck verdampft.
Die erhaltene rötliche Lösung wird abgekühlt und der pH-Wert wird durch Zugabe von n-Ammoniumhydroxyd auf 7 gebracht. Die Lösung wird dann mit Aktivkohle entfärbt und auf ein Endvolumen von 50 ml eingeengt.
Die eingeengte Lösung wird unter kräftigem Rühren in 500ml Methanol gegossen. Nach Beendigung der Zugabe wird 1/2 h weitergerührt, um Hexamethylentetramin und Ammoniumformiat, die sich als Nebenprodukte bei der Reaktion gebildet haben, aufzulösen.
Das Medium wird filtriert und der Niederschlag wird mit Methanol und dann mit Äther gewaschen.
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Neomycinsulfat.gangs-Neomycinsulfats gegen E. coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
Das durchschnittliche Verhältnis von tertiären Aminogruppen zu sekundären Aminogruppen beträgt 1, 12. Primäre Aminogruppen werden praktisch nicht nachgewiesen.
B e isp ie l 2 : 30 g handelsübliches Neomycinsulfat werden in 60 ml 35% igem Formaldehyd bei 400C gelöst und die Lösung wird unter Rückfluss erhitzt. Anteile von je 15 ml werden der Reihe nach nach 1/2-, 1-. 11/2-, 2-, 2 1/2-und 3stündigem Rückfliessen entnommen und jeder Anteil wird folgendermassen behandelt :
20 ml Wasser werden zugegeben und eine Fraktion des nicht umgesetzten Formaldehyds wird unter vermindertem Druck verdampft.
Der pH-Wert der abgekühlten Lösung wird durch Zugabe von In-Ammoniumhydroxyd auf 7 eingestellt. Die Lösung wird dann mit Aktivkohle entfärbt und auf 10 ml eingeengt.
Die konzentrierte Lösung wird unter kräftigem Rühren in 100 ml Methanol gegossen. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1/2 h weitergerührt.
Das Medium wird dann filtriert und der Niederschlag wird mit Methanol und mit Äther gewaschen.
Nach 15stündigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 500C über Phosphorpentoxyd erhält man Nmethylierte Neomycinsulfat, das verschiedene durchschnittliche Methylierungsgrade zeigt, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.
Tabelle
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<tb>
<tb> Reaktionszeit <SEP> Durchschnittliche <SEP> Anzahl <SEP> (Äquiv./Mol)
<tb> (in <SEP> Stunden) <SEP> Aminogruppen
<tb> Primäre <SEP> Sekundäre <SEP> Tertiäre
<tb> 1/2 <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 11/2 <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> 2, <SEP> 29 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 45 <SEP> 2, <SEP> 55 <SEP>
<tb> 21/2 <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> 2, <SEP> 68 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 67 <SEP> 3, <SEP> 33 <SEP>
<tb>
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5%Beispiel 3 : 30 g Neaminsulfat werden in 60ml 35' igem Formaldehyd bei 400C gelöst und das Reaktionsmedium wird 2 h bei 1050C auf einem Ölbad erhitzt.
Nach dieser Reaktionszeit werden 100 ml Wasser zugegeben und eine Fraktion von nicht umgesetztem Formaldehyd wird unter vermindertem Druck verdampft.
Die Lösung wird dann durch Zugabe von 1n-Ammonimnhydroxyd neutralisiert und mit Aktivkohle entfärbt.
Nach Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck zu einem dicken Sirup konzentriert, der unter kräftigem Rühren in 500 ml Methanol gegossen wird. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1/2 h weitergerührt.
Das Medium wird filtriert und der Niederschlag mit Methanol und Äther gewaschen. Nach 48stündigem Trocknen unter vermindertem Druck wird N-methylierte Neaminsulfat erhalten.
Das Produkt ist frei von der antibiotischen Aktivität des Ausgangs-Neaminsulfats gegen E. coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
Das durchschnittliche Verhältnis von tertiären Aminogruppen zu sekundären Aminogruppen beträgt 0, 71. Es werden praktisch keinerlei restliche primäre Aminogruppen mehr gefunden.
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4 :löst und das Reaktionsmedium wird 2 h bei 100 C auf einem Ölbad unter Rückfluss gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit werden 100ml Wasser zugegeben und eine Fraktion von nicht umgesetz- tem Formaldehyd wird unter vermindertem Druck verdampft.
Der p-Wert der abgekühlten Lösung wird durch Zugabe von 1n-Ammoniumhydroxyd auf 7 gebracht. Die Lösung wird dann mit Aktivkohle entfärbt und auf 50 ml eingeengt.
Die konzentrierte Lösung wird unter kräftigem Rühren in 500 ml Methanol gegossen. Das Rühren
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wird noch 1/2 h nach beendeter Zugabe aufrecht erhalten.
DasMedium wird filtriert und der Niederschlag mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. Nach 48stündigem Trocknen unter vermindertem Druck wird N-methyliertes Paromomycinsulfat erhalten.
Dieses Produkt ist frei von antibiotischer Aktivität des Ausgangs-Paromomycinsulfats gegen E. coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (A TCC 6538 P).
Beispiel 5 : 2g Kanamycinsulfat werden in 4 ml 35%obigem Formaldehyd bei 400C gelöst und das Reaktionsgemisch wird 2 h auf einem Ölbad unter Rückfluss gehalten.
Das Reaktionsmedium wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis ein Sirup erhalten ist. Dann werden 20 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird durch Zugabe von In-Ammoniumhydroxyd neutralisiert und mit Aktivkohle entfärbt.
Nach Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck auf ein Endvolumen von 5 ml eingeengt und dann unter kräftigem Rühren in 25 ml Methanol gegossen. Nach beendeter Zugabe wird noch 20 min weitergerührt.
DasMediumwird filtriert und der Niederschlag mit Methanol und mit Äther gewaschen. Nach 48stUndigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 500C über Phosphorpentoxyd wird N-methylierte Kanamycinsulfat erhalten.
Dieses Produkt ist frei von der antibiotischen Wirksamkeit des Ausgangs-Kanamycinsulfats gegen E. coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methylderivaten von Neomycinen, Kanamycinen und Paromomycinen sowie Additionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Antibiotika mit Formaldehyd unter dem Einfluss von Wärme umsetzt.