AT263209B - Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Desoxytetracyclinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 6-DesoxytetracyclinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 6- Desoxytetracyclinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Desoxy-Tetracyclinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
Reste RundR Wasserstoffatome sein können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Tetracyclin, das in der 7- und /oder 9-Stellung eine Aminogruppe oder eine zur Aminogruppe reduzierbare Nitrogruppe enthält, einer reduzierenden Alkylierung unter Verwendung von Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton oder einer unter den Reduktionsbedingungen Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton liefernden Verbindung unterwirft, wobei bei Verwendung von 2 Mol Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton das zweite Mol während oder nach der Kondensation und Reduktion des ersten Mols eingeführt werden kann.
Spezifische Ausgangsverbindungen, die beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, sind z. B.
EMI1.3
9-Dinitro-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin,7-Nitro-6-desoxytetracyclin, 7-Amino-6-desoxytetracyclin, 9-Nitro-6-desoxytetracyclin, 7, 9-Diamino-6-desoxytetracyclin, 9-Amino-7-nitro-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin und 9-Amino-7-nitro-6-desoxytetracyclin.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
abfiltriert und die orangefarbige Lösung in l, 5 l trockenen Äther gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit trockenem Äther gewaschen, getrocknet und wog 391 mg. Bei der turbidimetrischen Untersuchung ergaben sich 852 y/ml.
Es lag eine Mischung von 7-Methylamino- und 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin vor, in welcher das Dimethylderivat überwog, das chromatographisch abgetrennt werden konnte. 83 mg des Materials wurden auf neutraler Diatomeenerde unter Verwendung eines Verteilungssystems aus Heptan, Essigsäureäthylester, Methanol, Wasser im Verhältnis 45 : 55 : 15 : 6 chromatographiert. Die Verbindung wurde als freie Base laufengelassen, der pH-Wert der Probe betrug 5, 0. Das Produkt wurde in dem zweiten Zurückhaltevolumen eluiert und wog 15 mg.
EMI4.1
gipH 3, 4-Puffer- 20 : 10 : 3 : 3).
Beispiel 2 : EineLösungvon 527mg 7-Amino-6-desoxy-6-desmethyl-tetracyclinsulfat, 0, 25 ml 97% tiger Ameisensäure und 0, 2 ml 37% iger Formaldehydlösung wurde unter Rückfluss 2 h erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in 100 ml Wasser aufgenommen. Durch Papierchromatographie ergab sich das Vorliegen von 7-Methylamino- und 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin sowie dessen 4-Epimeren in einer Menge von weniger als 5% ; Rf des Produktes 0, 65, Rf der Epimeren 0, 25.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 278, 7 mg 7-Nitro-6-desoxy-6-desmethyltetracyclinsulfat in 15 ml 93%igem Methylcellosolve (7% Wasser), 0,75 ml 40%iger wässeriger Formaldehydlösung und 50 mg eines 10%igen Palladium-Kohle-Katalysators wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Die Aufnahme war in 2 h beendet (4 Äquivalente). Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrierung wurde die Lösung in 300 ml trockenen Äther gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, gut mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet und wog 200 mg. Das Produkt bestand aus einer Mischung von 7-Methylamino- und 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin. Die turbidimetrische Untersuchung ergab 1600 y/ml.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 233 mg (0,5 mMol) 9-Amino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin- - monohydrochlorid in 14 ml Methylcellosolve, 0, 75 ml 40%iger wässeriger Formaldehyd und 0, 5 ml 2 N Schwefelsäure wurde, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, unter Verwendung von 50 mg 10%iger Palladium-Kohle hydriert. Das so erhaltene gemischte Salz (1 g) wurde in 75 ml trockenem Methanol gelöst und auf einen scheinbaren pH-Wert von 6, 0 eingestellt. Es traten Kristalle auf, die nach einigen Minuten abfiltriert, mit 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet werden. Ausbeute 309 mg ; Rf 0, 45.
EMI4.2
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Die neutrale Form wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt und auf neutralem (mit Säure gewaschenem) Celit unter Verwendung eines Verteilungssystems aus Heptan, Äthylacetat, Methanol und Wasser im Verhältnis 70 : 30 : 15 : 6 chromatographiert, wobei das Produkt im zweiten Zurückhaltevolumen auftrat.
EMI5.1
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R und R ein Wasserstoffatom, eine Mono- oder eine Di-Methyl-, Äthyl- oder Isopropylaminogruppe, bedeuten, mit der Bedingung, dass nicht bei- de Reste R und R Wasserstoffatome sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Tetracyclin, das in der 7-und/oder 9-Stellung eine Aminogruppe oder eine zur Ami- nogruppe reduzierbare Nitrogruppe enthält, einer reduzierenden Alkylierung unter Verwendung von For- maldehyd, Acetaldehyd oder Aceton oder einer unter den Reduktionsbedingungen Formaldehyd, Acetal- dehyd oder Aceton liefernden Verbindung unterwirft, wobei bei Verwendung von 2 Mol Formaldehyd,Acetaldehyd oder Aceton das zweite Mol während oder nach der Kondensation und Reduktion des ersten Mols eingeführt werden kann.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7-und/oder 9-Amino- - 6-desoxytetracyclin mit einem Mol der Carbonylverbindung je Aminogruppe des Tetracyclins in Gegenwart von Wasserstoff und Katalysator umgesetzt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7-und/oder 9-Nitro- - 6-desoxytetracyclin mit einem Mol der Carbonylverbindung je Nitrogruppe des Tetracyclins in Gegenwart von Wasserstoff und Katalysator umgesetzt wird.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Palladium oder Platin auf einem inerten Trägerstoff verwendet wird.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Aus- gangstetracyclinreaktionsteilnehmer 7-Nitro (oder 9-Nitro-)-6-desoxy-6-desmethyltetracyclln oder 7-Amino (oder 9-Amino-)-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin verwendet wird.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonylverbindung Formaldehyd verwendet wird und die Reduktion während eines Zeitraumes von 0, 5 bis 5 h durchgeführt wird. , 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7- oder 9-Amino-6- desoxytetracyclin mit einem Mol Formaldehyd je Aminogruppe des Tetracyclins in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt wird.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7- oder 9-Amino-6- desoxytetracyclin mit einem Formylierungsmittel zur Bildung einer 7-oder 9-Formalimino-6-desoxytetracyclinverbindung umgesetzt und das erhaltene Produkt zu einem 7- oder 9-Methylamino-6-desoxytetracyclin reduziert wird.9. Verfahren nachAnspruch l, da. durch gekennzeichnet, dassalsAusgangstetracyclinre- aktionsteilnehmer ein 6-Desoxy-7-amino- (oder 9-amino-)-tetracyclin verwendet wird.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 7-Amino- (oder 7-Nitro-) - 6-desoxy-6-desmethyltetracyclin mit Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator reduzierend zu 7-Mehtylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin alkyliert wird.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 9-Amino- (oder 9-Nitro-) - 6-desoxy-6-desmethyltetracyclin mit Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator reduzierend zu 9-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin alkyliert wird.
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| FI40627B (de) | 1968-12-31 |
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