AT259562B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, Ra Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellt,
EMI1.2
worin R 2 Wasserstoff oder Halogen, R. Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano oder Alkylthio und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur einfachen Herstellung von Verbindungen der Formel I aus billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien mittels leicht herstellbarer, nicht korrodierender und
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nicht reizender Reaktionsmittel.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man einChinazolinderivatder allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Rl R2 und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Xl und X Halogen bedeuten, mit Ammoniak, einem Alkyl- oder Alkenylamin umsetzt.
Der Ausdruck "Alkyl" (entweder allein oder in Kombinationen, wie Alkoxy und Alkylthio) und der Ausdruck "Alkenyl" umfasst geradkettige und verzweigte Gruppen, die entweder gesättigt oder ungesättigt sind und bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Wenn mehr als ein Halogenatom vorhanden ist, können es die gleichen oder verschiedene Halogene sein. In bezug auf X 1 und X2 und das Symbol RI in der Bedeutung Halogen ist Brom oder Chlor bevorzugt. Wenn der Sub-
EMI2.2
Ammoniak oder flüssiges Amin, als Lösungsmittel durchgeführt werden. In diesem Falle wird die Reaktion durch einfaches Mischen der Reaktionspartner durchgeführt.
Die Reaktion beginnt unmittelbar nach Vermischen der Reaktionspartner und ist üblicherweise in etwa 3 - 4 h beendigt. Alternativ dazu kann die Reaktion auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol u. dgl., Äthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol u. dgl. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann man die Umsetzung so durchführen, dass zuerst eine Suspension des Chinazolins in einem Lösungsmittel gebildet wird und diese Suspension sodann mit gasförmigem Ammoniak-oder einem Amin behandelt wird. Die Suspension des Chinazolins kann durch einfaches Rühren einer Mischung der Chinazolinverbindung und des Lösungmittels erhalten werden.
Alternativ dazu kann Ammoniak oder das gewählte Amin in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und das Chinazolin zu dieser Lösung zugesetzt werden. Die Reaktionspartner können in irgendeinem Molekularverhältnis eingesetzt werden ; es ist jedoch als zweckmässig festgestellt worden, mindestens etwa 3 Mole von Ammoniak oder einem Amin pro Mol Chinazolin zu verwenden. Die Reaktion des Chinazolins mit Ammoniak oder einem Amin kann bei der Siedetemperatur von Ammoniak oder dem Amin, bei Raumtemperatur oder unterhalb oder überhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist zwischen etwa -7 und etwa 800 C.
Eine besonders zweckmässige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von 7-Chlor- 2-methylamino-5-phenyl-3H -1, 4-benzodiazepin-4-oxyd.
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein Chinazolinderivat der Formel III zuerst durch Behandlung mit einer starken Base in das entsprechende Chinazolinderivat der allgemeinen Formel
EMI2.3
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worin R. R , Rg und Xl die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umwandelt. Die starke Base ist insbesondere eine schwach nukleophile starke Base, wie z. B. ein Alkali-tert. -Alkoholat, vorzugsweise ein niederes Alkyl-Alkoholat, wie Natrium-oder Kalium-t-butoxydoder Natrium- oder Kalium-t-amylat
EMI3.1
zur Bildung von Verbindungen der Formel IV führt, wird zweckmässigerweise mit etwa einem Mol der starken Base pro Mol Chinazolinderivat durchgeführt, obwohl man erwünschtenfalls das Chinazolinderi- vat im Überschuss einsetzen kann.
Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol od. dgl. vorgenommen werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder ober- oder unterhalb Raumtemperatur vorge- nommen werden. Es ist jedoch zweckmässig, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa - 30 und + 300 C durchzuführen. Verbindungen der Formel IV sind gegen Basen empfindlich. Sie können in bekannter Weise durch Behandeln mit Ammoniak oder Alkyl- oder Alkenylamin in Verbindungen der
Formel I übergeführt werden.
Die Chinazolinderivate der Formel III können durch Umsetzung entweder eines ct-Oxims oder eines ss-Oxims der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin Rg, X, und X2 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann unter Verwendung des Aldehyd der Formel VI als Reaktionsmedium vorgenommen werden. Sie kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem das Oxim im wesentlichen löslich ist, z. B. einem niederen Alkanol, mit Methanol. Äthanol od. dgl., Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, w, w- Dimethoxy-
EMI3.4
Formel V umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwermetallsalz zum Reaktionsmedium zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann abgeleitet werden, entweder von einer organischen oder von einer anorganischen Säure, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Cuprisalz, z. B. Cuprisulfat zu verwenden.
Die Menge des verwendeten Cuprisulfats erscheint nicht wesentlich zu sein ; es wurde jedoch festgestellt, dass Cuprisalze, wie Cuprisulfat einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des a-Oxims der Formel V mit einem Aldehyd der Formel VI besitzen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem ss-Oxim der Formel V wird zweckmässigerweise - wie für das oc-Oxim bereits beschrieben-in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder aber in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator entweder anorganisch oder organisch sein. Ein geeigneter basischer Katalysator ist z.
B. Pyridin od. dgl. und ge- eignete saure Katalysatoren sind Halogen-Wasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure od. dgl. Dihalogenacetaldehyd ist ein bevorzugtes Reaktionsmittel. Obwohl man irgendeinen Dihalogenacetaldehyd einsetzen kann, ist es zweckmässig, Dichloracetaldehyd zu ver-
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wenden. Der Dichloracetaldehyd kann entweder in destillierter Form oder in polymerer Form eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung des Dihalogenacetaldehyd als Reaktionsmischung durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 00 C und etwa 800 C.
Man kann Verbindungen der Formel ni auch aus den a-Oximen der Formel V durch Behandlung des a-Oxims mit Aceton in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie vorstehend beschrieben, herstellen, wobei man ein 2, 2-DimethyI-1, 2-dihydrochinazolin 3-oxyd erhält. Dieses wird in einer weiteren Stufe unter Ersatz der zwei Methylgruppen durch Wasserstoff und einen Dihalogenalkylrest durch Erhitzen der Dimethylverbindung mit einem Dihalogenacetaldehyd unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten Acetons durch Destillation in eine Verbindung der Formel ni umgewandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel l : Eine Lösung von 3, 4 g (10 mMole) 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 100 ml flüssigem Methylamin wird 2 1/2 h unter Verwendung eines Trockeneis-Rückflusskühlers gerührt. Man lässt dann das Methylamin über Nacht langsam abdampfen. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit einer Mischung von 50 ml lOigerNatriumbicarbonatlösung und 50 ml Eis gewaschen und die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält ein gelbes Öl, aus welchem man durchzusatz vonÄther 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelz- punkt 220 - 2300 (Sinterung bei 1900) erhält. Durch Umkristallisation aus etwa 15 ml Äthanol erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 236 - 2410.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Polymerer Dichloracetaldehyd wird durch Erhitzen von 200 g der Handelsware in einem Ölbad auf 1800 und Auffangen des Destillates depolymerisiert. Die zwischen 90 und 1200 übergehende Fraktion von 171, 5 g (1, 52 Mole) wird mit 492,5 g (2 Mole) 2-Amino-5-chlorbenzophenon - ss - oxim in 1. 3 l Äthanol vereinigt. Die Mischung wird etwa 5 min auf einem Dampfbad erwärmt, wobei das Reaktionsprodukt auszukristallisieren beginnt. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Kühlschrank ge-
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b) Eine Lösung von 10 g (40, 5 mMole) von 2-Amino-5-chlorbenzophenon-0-oximinlOO ml Aceton, welches 2 Tropfen Eisessig enthält, wird 20 min zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird sodann auf 0 gekühlt und das in Form eines gelben Niederschlages ausgeschiedene 6-Chlor-1, 2-dihydro-
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Eine Mischung von 14, 3 g (50 mMole) 6-Chlor-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylchinazolin- 3-oxyd, 150 ml Äthanol und 6, 78 g (entsprechend 60 mMole monomerem Dichloracetaldehyd) von polymerem Dichloracetaldehyd wird 30 min erhitzt, wobei 70 ml Lösungsmittel abdestillieren. Die zurückbleibende Mischung wird gekühlt ; das gelbe kristallisierte 6-Chlor-2-dichlormethyl-l, 2-dihydro- 4-phenyl-chinazolin-3-oyxd wird abfiltriert und mit Äther und Pertroläther gewaschen; Schmelzpunkt 205 bis 2070.
Beispiel 2 : In eine Suspension von 10 g (29 mMole) 6-Chlor-2 -dichlormethyl-1, 2-dihydro- 4-phenylchinazolin-3-oxyd in 250 ml Methanol leitet man während 5 h gasförmiges Methylamin ein.
Die Reaktionswärme bewirkt eine Hitzung des Methanols zum Rückfluss. Es bildet sich eine klare Lösung, die man 11 h bei Raumtemperatur stehen lässt und anschliessend im Vakuum einengt. Der Rückstand wird zwischen 250 ml Methylenchlorid und 250 ml1Ò%iger Nattiumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. wobei man 11, 9 g eines
EMI4.3
- 236, 50.Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 13, 6 g (40 mMole) 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro- 4-phenylchinazolin-3-oxyd in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche in einem Trockeneis/Aceton- bad gekühlt ist, setzt man 4, 48 g (40 mMole) Kalium-t-butoxyd zu. Man entfernt die Reaktionsmischung vom Kühlbad und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Sodann filtriert man durch Kieselgur und engt das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Öl ein, welches man in Methylenchlorid löst und 3 mal mit Wasser und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung wäscht. Die Methylenchloridlösung wird über Na-
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wandelt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Ruz Wasserstoff, Alkyl
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meinen Formel
EMI5.4
worin R R, und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X, und X2 Halogen bedeuten, mit Ammoniak, einem Alkyl- oder Alkenylamin umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel HI mit einem Alkali-tert.-Alkoholat, einem Alkalihydrid, einem Alkalitriphenylmethan oder einem Alkli-sek,-amid umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Ammoniak, einem Alkyl- oder Alkenylamin behandelt.
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Claims (1)
- EMI5.6 EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 methyl-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd mit Methylamin behandelt.4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2-dichlor- methyl-1, 2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd mit Kalium-t-butoxyd behandelt und das erhaltene 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd mit Methylamin behandelt.
Applications Claiming Priority (2)
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| US40019364A | 1964-09-29 | 1964-09-29 | |
| US415793A US3398139A (en) | 1964-04-10 | 1964-12-03 | Process for preparing 2-amino-benzodiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT259562B true AT259562B (de) | 1968-01-25 |
Family
ID=27016942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT838265A AT259562B (de) | 1964-09-29 | 1965-09-14 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT259562B (de) |
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-
1965
- 1965-09-14 AT AT838265A patent/AT259562B/de active
- 1965-09-28 ES ES0317893A patent/ES317893A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES317893A1 (es) | 1966-05-16 |
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