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Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aralkyl-4- (thiazolyl-2)-piperazinen und ihren Salzen Es wurde gefunden, dass die neuen l-Aralkyl-4- (thiazolyl-2)-piperazine der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 gleich oder verschieden sind und H, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, Cl, Br, J, einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, F, Cl, Br, J, Trifluormethyl oder durch eine Methylendioxy-oder Äthylendioxygruppe
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deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeichnen sich insbesondere durch die blutdrucksenkende Wirkung aus. Ausserdem wurden dämpfende Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet.
Beispielsweise erwies sich im Vergleich zu dem Handelspräparat 2- (Oktahydroazocinyl-l)-äthyl- guanidin-sulfat das 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl) -2- [N'- (4-methylthiazolyl-2) -piperazino]-propan an narkotisierten und wachen Hunden bereits in 20 fach geringerer Dosis als jenes gleich stark blutdrucksenkend (intravenös verabreicht). Dabei beeinflusste es die andern Kreislauffunktionen nicht wesentlich und war gleichzeitig gut verträglich.
Gute Wirkungen wurden ferner bei 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-
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piperazinen der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze, das darin besteht, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel
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worin n 0-4 bedeutet, mit einer Organometall-Verbindung der allgemeinen Formel
R3-M (III) worin M MgY, oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, R3 Alkyl mit 1-5 C-Atomen und Y, C1, Br oder J bedeutet, wobei aber die Summe aus n und der Zahl der C-Atome in R3 nicht grösser als 5
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worin m 0-5 bedeutet, mit einem Nitril der allgemeinen Formel
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worin R 4 H oder (falls m kleiner als 5 ist) CHg bedeutet, umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt,
oder dass man eine Base der allgemeinen Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.
In den Formeln II - V haben Rl, R2 und Ar die angegebene Bedeutung.
Als Alkylgruppen in den Resten Rl und R2 kommen in Frage : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, ferner sek.-Butyl und tert. -Butyl. Rl und R2 können ausserdem beispielsweisen-Amyl, Isoamyl, 2-Methylbutyl-(1), Pentyl-(2), Pentyl-(3), 3-Methylbutl-(2). Neopentyl, tert.-Amyl, n-Hexyl oder Isohexyl bedeuten.
Als Aralkylgruppen in den Resten Rl und R2 seien beispielsweise genannt : Benzyl, o-, m- und p-Methylbenzyl, l-und 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl.
RI und R2 können weiterhin bedeuten : Phenyl, o-, m-oder p-Tolyl, 2, 4-Dimethylphenyl, o-, m- oder p-Äthylphenyl, p-Isopropylphenyl, 2-Methyl-5-isopropylphenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl,
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5-methylphenyl, o-, m-oder p-Äthoxyphenyl, 2, 3- oder 3, 4-Methylendioxyphenyl, 2, 3- oder 3,4- Äthylendioxyphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3, 5-Dichlorphenyl, 2,4, 6-Trichlorphenyl, 2,4-dibromphenyl, o-, m-oder p-Trifluormethylphenyl.
Rl und R2 können auch zusammen-CH=CH-CH=CH-bedeuten ; sie bilden dann gemeinsam mit dem Thiazolring einen Benzthiazolring.
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(C H)-CHO2-piperazin und mit Alkalicyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid erhältlich. Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen vorzugsweise die folgenden in Frage :
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(3, 4-Methylendioxyphenyl)-2-cyano-2- [N'- (thiazolyl-2)-piperazino]-äthan,zolyl-2) -piperazino] -propionitril.
Die Umsetzung der Nitrile Il bzw. V mit den Organometallverbindungen III bzw. IV erfolgt in der Regel, indem man das Nitril in Lösung oder in fester Form zu einer Lösung der Organometallverbindung langsam, gegebenenfalls unter Kühlung, hinzugibt und anschliessend das erhaltene Gemisch bis zur Be- endigung der Umsetzung erwärmt bzw. kocht. Als Lösungsmittel sind in erster Linie Diäthyläther, Diiso- propylätheroderTetrahydrofuran, ferner Anisol, Dibenzyläther, Dioxan, Benzol. Toluol oder Methylenchlorid geeignet, ferner auch höhere Äther oder Kohlenwasserstoffe sowie Gemische dieser Lösungs- mittel untereinander. In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz von anorganischen Salzen, wie Magnesiumbromid oder Kupfer (I) chlorid.
Reaktionszeit und Temperatur sind nicht kritisch, in der Regel wird die Umsetzung jedoch bei Temperaturen zwischen OOC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und ist nach 1/2 - 48 h, vorzugsweise nach 4-bis 6stündigem Kochen beendet. Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse des Gemisches, beispielsweise mit Wasser, verdünnten Säuren oder Ammoniumchloridlösung, und anschliessende Isolierung der Basen oder ihrer Salze.
Die erhaltenen Produkte der Formel I werden in üblicher Weise z. B. durch Extraktion, aus den Reaktionsgemischen isoliert und durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.
Ein nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes Piperazinderivat der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.
B. aliphatische, alicylische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mebrbasigecarbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und - disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Masen, wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Poly- äthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw.
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis 50 mg/Dosierungseinheit appliziert.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Gradangaben Grad Celsius.
Beispiel l : Aus 3, 5 g Magnesium und 21 g Methyljodid wird in 80 ml absolutem Äther die
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Grignard-Verbindung hergestellt. Hiezu gibt man unter Rühren eine Lösung von 10 g 1- (3, 4-Methylen- dioxyphenyl)-2- [N'- (4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-2-cyano-äthan (F. 114-115 ) inl20 ml absolutem Tetrahydrofuran und kocht anschliessend das Gemisch 5 h am Rückfluss. Nach dem Abkühlen zersetzt man mit verdünnter Salzsäure und arbeitet in üblicher Weise auf. Die erhaltene rohe Base (9, 9 g) wird als Hydrochlorid gereinigt. Das erhaltene 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-2- [NI- (4-methylthia- zolyl-2)-piperazino]-propan-dihydrochlorid schmilzt bei 238 - 2400.
Analog erhält man : mit Äthylmagnesiumbromid :
1- (3,4-Methylendioxyphenyl)-2-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-butan-dihydrochlorid, F. 236 - 238 ; mit n-Propylmagnesiumbromid :
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[N'- (4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-pentaifdihydrochlorid, 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl) -1-[N' - (4-methylthiazolyl-2) -piperazino] -äthan, Kp. 01 236 -2390 ; Dihydrochlorid, F. 256 - 2580 (Zersetzung) ;, aus 1- (3, 4-Äthylendioxyphenyl)-2-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-2-cyanoäthan (F. 141 bis 143 ) :
1- (3,4-Äthylendioxyphenyl)-2-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-propan,dihydrochlorid.
F. 246-2500 (Zersetzung),
1-(3,4-Äthylendioxyphenyl)-2-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-butan, Dihydrochlorid, F. 220-224 (Zersetzung) ; aus 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-3-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-3-cyano-propan [erhalten aus 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propionaldehyd-bisulfit-Addukt, N-(4-Methyl-thiazolyl-2)piperazin und Kaliumcyanid als Öl] :
1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-butan, Kp. 0 05 215 bis 2180 ; Dihydrochlorid, F. 222-224 ; aus 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-4-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-4-cyano-butan(F. 85 bis 870) :
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aus 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-2-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-2-cyano-propan (E.138 bis 1400) :
1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-2-[N'-(4-methylthiazoly-2)-piperazino]-propan. F. 95 bis 960 ; Disulfat, F. 208 - 2090 (Zersetzung) ;
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223Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 6g Magnesium-Spänen und 6 g Magnesium-Pulver wird in 100 ml siedendem Tetrahydrofuran kräftig gerührt. Man tropft 17 g 3, 4-Methylendioxybenzylchlorid in 100 ml
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man 12g 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-[N'-(4-methylthiazolyl-2)-piperazino]-propan vom Kp.
220-225 .