AT250345B - Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Phenylamino-1, 3-diazacyclopentene-(2) - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter   Phenylamino-1,     3-diazacyclopentene- (2)   
Es wurde gefunden, dass substituierte   Phenylamino-l, 3- diazacyclopentene-   (2) der allgemeinen Formel 
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 der Formel 
 EMI1.3 
 worin Z die angegebene Bedeutung besitzt und Y = S oder = 0 bedeutet, durch Pyrolyse. 



   Die benötigten Ausgangsverbindungen können durch Reaktion eines substituierten Phenyliso (thio)cyanats mit Äthyneldiamin nach den Angaben in Journal Organic Chemistry, Band 24, S. 818   [1959]   erhalten werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden in die entsprechenden 
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 stoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure oder Propionsäure. 



   Die Herstellung von Säureadditionssalzen ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn wasserlösliche, für Injektionszwecke geeignete Verbindungen hergestellt werden sollen. 

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   Nach der Erfindung können die folgenden Endprodukte bzw. deren Säureadditionssalze, ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel II, erhalten werden : 
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Die nach der Erfindung erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische, insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften. So weist z.   B.   am Kaninchen das 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)-amino-   - 1, 3 -diazacycIopenten -   (2) die 80fache, das   2- (2, 6-Dibromphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten-   (2) die 40fache Wirkung des als blutdrucksenkendes Mittel bekannten   [2- (Octahydro-l-azocinyl) -äthyl]-   - guanidinsulfats auf. 



   Weitere der neuen Verbindungen wurden an Versuchspersonen auf ihre blutdrucksenkende Wirkung geprüft. So bewirkte beispielsweise bei gesunden Versuchspersonen eine Dosis von 0, 3 mg 2- (2, 6-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) eine systolische Blutdrucksenkung bis zu 35 mm Hg, die nach 24 h noch nicht völlig abgeklungen war. Etwa die gleiche Blutdrucksenkung über den gleichen Zeitraum wurde mit   0,   6   mg 2- (2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2)   und 0, 6 mg   2- (2-Chlor-6-methylphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2)   erreicht. Hiebei ist besonders hervorzuheben, dass sich durch die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen die Blutdrucksenkung auch bei gesunden Versuchspersonen mit normalem Blutdruck erzielen lässt. 



   Dies ist besonders wichtig, weil die meisten therapeutisch angewandten blutdrucksenkenden Mittel bei Gesunden mit normalen Blutdruckwerten entweder gar keine Wirkung zeigen oder den Blutdruck nur bei extremer Überdosierung senken. Erfahrungsgemäss werden bei der therapeutischen Anwendung zur Behandlung von Hochdruckkranken wesentlich kleinere Dosen benötigt. Beispielsweise bewirkt das   2- (2, 6-Dichlorphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2)   in orientierenden klinischen Versuchen bereits in einer Dosierung von 0, 15 mg eine systolische Blutdrucksenkung um durchschnittlich 45 mm Hg. 
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   B.127, 5 mg/kg, für 2-(2-Chlor-ss-methylphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) 280 bzw. 102   mg/kg   und für 2-(2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) 320 bzw. 42, 5 mg/kg. Aus diesen Werten resultiert eine ausserordentlich günstige therapeutische Breite, die eine individuell dosierte, gefahrlose Anwendung der neuen Verbindungen gestattet. 



   Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen eine gute sedative Wirkung, die bei den oben genannten blutdrucksenkenden Dosen bereits nachweisbar ist, jedoch erst in höherer 
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    4 mg 2- (2, 6-Dichlorphenyl)-amino-l, 3-diaza-thylphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten-   (2). 



   Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird ein fester und lang anhaltender Schlaf hervorgerufen, aus dem aber die Versuchsperson jederzeit erweckt werden kann. Die neuen Substanzen bieten somit einen wesentlichen Vorteil vor den üblichen Schlafmitteln, vor allem den Barbituraten, bei denen eine Überdosierung, die z. B. eine Schlafdauer von 20 bis 30 h erzeugt, stets in den ersten Stunden 

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 zu einer fast narkoseähnlichen Bewusstlosigkeit führt, aus der die Patienten nur durch starke Reize kurz- fristig erweckt werden können und dann stark benommen sind. 



   Die neuen Verbindungen sollen in der Medizin als Hypotensiva bzw. Sedativa Verwendung finden. 



   Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Pillen, Dragees, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und Injektions- lösungen herstellen. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. 



     Beispiel : 2- (2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten-   (2). a) Die Lösung von 41 g des analog der Vorschrift in Org. Synth. Band I, S. 165, synthetisierten   2- Chlor-4-methylphenyl- isothiocyanats   in 60 cm3 absolutem Benzol wird zu einer Lösung von 15 g Äthylendiamin in 350 cm3 absolutem Benzol innerhalb einer halben Stunde unter Rühren tropfenweise zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit Wasser auf zirka 800 cm3 auf- gefüllt und die Reaktionsmischung über Nacht stehengelassen. Sodann wird die Suspension mit 21 cm3 konz. Salzsäure versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 250   cm3   Wasser aufgenommen, im Wasserbad bei 500 C unter Rühren gelöst, vom Unlöslichen abgesaugt und unter Eis- kühlung mit 2n-Natronlauge alkalisiert.

   Die zunächst auftretende viskose Ausscheidung wird nach kurzer
Zeit kristallin. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 30 g   N- (2-Chlor-     - 4-methylphenyl)-N'- (ss-aminoäthyl)-thioharnstoff   (I) vom Fp. =   123 - 1250   C. b) 10 g I werden im Ölbad bei 1550 C 1 1/2 h erhitzt. Hiebei entweicht Schwefelwasserstoff. Nach dem Erkalten wird der Kolbeninhalt in 2n-Salzsäure aufgenommen und die Lösung unter Verwendung von
Kohle gereinigt. Beim Alkalisieren mit 5n-Natronlauge scheidet sich die Imidazolinbase zunächst ölig ab und kristallisiert beim Behandeln mit Petroläther. Sie wird abgesaugt, mit Wasser und Petroläther ge- waschen und aus   Benzol/Petroläther   umkristallisiert.

   Die Ausbeute beträgt 1, 15 g vom Fp.   =148-150  C ;  
Nitrat : Fp.   162 - 1640   C. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Phenylamino-1, 3-diazacyclopentene- (2) der all- gemeinen Formel 
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 logisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin Z die angegebene Bedeutung besitzt und Y = S oder = 0 bedeutet, der Pyrolyse unterwirft. und dass man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen der Reste 2, 6-Di- EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4>

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen der Reste 3, 5-Di- chlorphenyl-, 3, 4-Dichlorphenyl-, 2, 6-Dibromphenyl-, 2-Fluor-4-chlorphenyl- oder 2, 4, 6-Trimethyl- phenyl-bedeutet.