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Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter
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Es wurde gefunden, dass substituierte Phenylamino-l, 3-diazacyclopentene- (2) der allgemeinenFor- mel :
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worin Z einen der Reste 2,6-Dichlorphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 2, 6-Dibromphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2-Chlor-6-methylphenyl-, 2-Methyl-4-chlor- phenyl-, 2-Chlor-4-methylphenyl-, 2-Chlor-4-äthylphenyl-, 2-Chlor-6-äthylphenyl-, 2-Chlor-4-tert. butylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methylphenyl-, 2,4-Dichlor-6-methylphenyl-, 2,4-Dimethyl-6-chlorphenyl-, 2, 6-Dimethyl-4-chlorphenyl- oder 2, 4, 6-Trimethylphenyl- bedeutet, sowie deren Salze wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen.
Nach der Erfindung können die neuen Verbindungen dadurch hergestellt werden, dass ein Thioharnstoffderivat der Formel :
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worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Äthylendiamin umgesetzt wird. Hiebei werden die Reaktionspartner, vorzugsweise im Vakuum, zusammen erhitzt, wobei es vorteilhaft ist, einen Überschuss an Äthylendiamin einzusetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden in die entsprechenden physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure oder Pro- pionsäure.
Die Herstellung von Säureadditionssalzen ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn wasserlösliche, für Injektionszwecke geeignete Verbindungen hergestellt werden sollen.
Nach der Erfindung können die folgenden Endprodukte bzw. deren Säureadditionssalze, ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel II, erhalten werden :
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(2, 6-Dichlorphenyl)-amino-1, 3-diazacyclopenten- (2),2- (2, 4, 6 -Trimethylphenyl) -amino-I, 3 -diazacyclopenten - (2).
Die nach der Erfindung erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische, insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften. So weist z. B. am Kaninchen das 2- (2, 4, 6-Trimethylphenyl)- amino- - 1, 3-diazacyclopenten- (2) die 80fache, das 2- (2, 6-Dibromphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2) die 40fache Wirkung des als blutdrucksenkendes Mittel bekannten [2- (Octahydro-1-azocinyl) äthyl] - guani- dinsulfats auf.
Weitere der neuen Verbindungen wurden an Versuchspersonen auf ihre blutdrucksenkende Wirkung geprüft. So bewirkte beispielsweise bei gesunden Versuchspersonen eine Dosis von 0,3mg 2- (2, 6-Dichlorphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2) eine systolische Blutdrucksenkung bis zu 35 mm Hg, die nach 24 h noch nicht völlig abgeklungen war. Etwa die gleiche Blutdrucksenkung über den gleichen Zeitraum wurde mit 0, 6mg 2- (2-Chlor-4-methlphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) und 0,6 mg 2-(2-Chlor- -6-methylphenyl)-aimino-1,3-diazacyclopenten-(2) erreicht. Hiebei ist besonders hervorzuheben, sich durch die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen die Blutdrucksenkung auch bei gesunden Versuchspersonen mit normalem Blutdruck erzielen lässt.
Dies ist besonders wichtig, weil die meisten therapeutisch angewendeten blutdrucksenkenden Mittel bei Gesunden mit normalen Blutdruckwerten entweder gar keine Wirkung zeigen oder den Blutdruck nur bei extremer Überdosierung senken. Erfahrungsgemäss werden bei der therapeutischen Anwendung zur Behandlung von Hochdruckkranken wesentlich kleinere Dosen benötigt. Beispielsweise bewirkt das 2- (2, 6-Di-
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für 2-(2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) 320 bzw. 42, 5mg/kg. Aus diesen Werten resultiert eine ausserordentlich günstige therapeutische Breite, die eine individuell dosierte, gefahrlose Anwendung der neuen Verbindungen gestattet.
Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen eine gute sedative Wirkung, die bei den oben genannten blutdrucksenkenden Dosen bereits nachweisbar ist, jedoch erst in höherer Dosierung deutlich zutage tritt. So wurden mit 0, 2-0,4 mg 2-(2,6-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) eine 6 h anhaltende Sedation erreicht, während bei Gaben von 1 bis 2 mg diese Wirkung zirka 30 h anhielt. Mit dem 2- (2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2) liess sich in Dosen von 0,6 bis 1 mg eine 5- bis 8stündige Sedation beobachten; bei 2,4 mg schliefen die Versuchsper-
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(2-Chlor-6-methyl-phenyl)-amino-1, 3-diazacyclopenten- (2).
Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird ein fester und lang anhaltender Schlaf hervorgerufen, aus dem aber die Versuchsperson jederzeit erweckt werden kann. Die neuen Substanzen bieten somit einen wesentlichen Vorteil vor den üblichen Schlafmitteln, vor allem den Barbituraten, bei denen eine Überdosierung, die z. B. eine Schlafdauer von 20 bis 30 h erzeugt, stets in den ersten Stunden zu einer fast narkoseähnlichen Bewusstlosigkeit führt, aus der die Patienten nur durch starke Reize kurzfristig erweckt werden können und dann stark benommen sind.
Die neuen Verbindungen sollen in der Medizin als Hypotensiva bzw. Sedativa Verwendung finden. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel
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