AT248428B - Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Phenylamino-1, 3-diazacyclopentene-(2) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Phenylamino-1, 3-diazacyclopentene-(2)Info
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Phenylamino-lJ 3-diazacyclopentene- (2)
Es wurde gefunden, dass substituierte Phenylamino -1, 3 - diazacyc1opentene- (2) der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin Z einen der Reste 2, 6-Dichlorphenyl-, 3, 5-Dichlorphenyl-, 3, 4-Dichlorphenyl-, 2, 6-Dibrom- phenyl-, 2-Fluor-4-chlorphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2-Chlor-6-methylphenyl-, 2-Methyl- - 4-chlorphenyl-, 2-Chlor-4-methylphenyl-, 2-Chlor-4-äthylphenyl-, 2-Chlor-6-äthylphenyl-, 2-Chlor-
EMI1.2
Salze wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen.
Nach der Erfindung können die neuen Verbindungen dadurch hergestellt werden, dass man ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel :
EMI1.3
worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R'einen niederen Alkylrest und X einen Säurerest bedeutet, unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, das vorzugsweise polare Gruppen enthält, wie Wasser oder niedere Alkohole, mit Äthylendiamin umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 140 C. Der Ablauf der Reaktion unter Druck, gegebenenfalls unter Verwendung eines inerten Gases, kann unter Umständen eine Steigerung der Ausbeute bewirken.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden in die entsprechenden
EMI1.4
stoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure oder Propionsäure. Die Herstellung von Säureadditionssalzen ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn wasserlösliche, für Injektionszwecke geeignete Verbindungen hergestellt werden sollen.
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EMI2.1
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Dies ist besonders wichtig, weil die meisten therapeutisch angewendeten blutdrucksenkenden Mittel bei Gesunden mit normalen Blutdruckwerten entweder gar keine Wirkung zeigen oder den Blutdruck nur bei extremer Überdosierung senken. Erfahrungsgemäss werden bei der therapeutischen Anwendung zur Be-
EMI3.1
von Hochdruckkranken wesentlich kleinere Dosen benötigt. Beispielsweise bewirktDosierung von 0, 15 mg eine systolische Blutdrucksenkung um durchschnittlich 45 mm Hg.
Einen weiteren Vorteil bietet die geringe Toxizität der neuen Verbindungen. Die LDso für Mäuse beträgt z. B. per os und subkutan für 2- (2, 6-Dichlorphenyl) -amino-1, 3-diazacyclopenten- (2) 390 bzw.
127, 5 mg/kg, für 2- (2-Chlor-6-methylphenyl) -amino-1, 3-diazacyclopenten- (2) 280 bzw. 102 mg/kg
EMI3.2
(2-Chlor-4-methylphenyl) -amino-1, 3-diazacyclopenten- (2) 320gefahrlose Anwendung der neuen Verbindungen gestattet.
Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen eine gute sedative Wirkung, die bei den oben genannten blutdrucksenkenden Dosen bereits nachweisbar ist, jedoch erst in höherer Do- sierung deutlich zutage tritt. So wurden mit 0, 2 - 0, 4 mg 2- (2, 6-Dichlorphenyl)-amino-1, 3-diaza- cyclopenten- (2) eine 6 h anhaltende Sedation erreicht, während bei Gaben von 1 bis 2 mg diese Wirkung zirka 30 h anhielt. Mit dem 2- (2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-1, 3-diazacyclopenten- (2) liess sich in Dosen vcn 0,6 bis 1 mg eine 5 - 8stündige Sedation beobachten ; bei 2,4 mg schliefen die Versuchspersonen zirka 19 h. Einen ähnlichen Wirkungsverlauf zeigt beispielsweise auch das 2- (2-Chlor-6-methyl- phenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2).
Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird ein fester und lang anhaltender Schlaf hervorgerufen, aus dem aber die Versuchsperson jederzeit erweckt werden kann. Die neuen Substanzen bieten somit einen wesentlichen Vorteil vor den üblichen Schlafmitteln, vor allem den Barbituraten, bei denen eine Überdosierung, die z. B. eine Schlafdauer von 20 bis 30 h erzeugt, stets in den ersten Stunden zu einer fast narkoseähnlichen Bewusstlosigkeit führt, aus der die Patienten nur durch starke Reize kurzfristig erweckt werden können und dann stark benommen sind.
Die neuen Verbindungen sollen in der Medizin als Hypotensiva bzw. Sedativa Verwendung finden.
Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Pillen, Dragees, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und Injektionslösungen herstellen.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel : 2- (2, 6-Dichlorphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2).
36, 3 g N- (2, 6-Dichlorphenyl)-isothiuronium-hydrojodid werden mit 10 ml Äthylendiamin (150%) in 100 ml Isoamylalkohol 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin werden im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 1 n-Salzsäure aufgenommen, vom unlöslichen Anteil abfiltriert und das Filtrat mit 5 n-Natronlauge alkalisiert. Die abgeschiedene Imidazolinbase wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird sie in Äther gelöst und aus der ätherischen Lösung - nach Reinigen über Tierkohle - das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Nach Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Methanol/Äther erhält man 7, 5 g reines Hydrochlorid vom Fp. = 311-3150C.
Entsprechend dem vorstehenden Beispiel wurden folgende Verbindungen, ausgehend von entsprechenden Ausgangsstoffen der Formel 11 und Äthylendiamin, erhalten :
EMI3.3
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(2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-1, 3-diazacyclopenten- (2)2- (2-Chlor-4-tert. butylphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) Fp. der Base 156 - 1580C, Fp. des Nitrats 129 C.
2- (2-Chlor-6-äthylphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) Fp. des Hydrochlorids 2000C.
EMI4.1
(2-Trifluormethylphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2)Nitrat : Fp. = 126-1270C.
2- (2, 4, 6-Trimethylphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2) Fp. 156 - 157, 50C, Hydrochlorid : Fp. 117 - 1210C.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Phenylamino-1,3-diazacyclopentene-(2) der all- EMI4.2 EMI4.3 worin Z einen der Reste 2,6-Dichlorphenyl-, 3, 5-Dichlorphenyl-, 3, 4-Dichlorphenyl-, 2,6-Dibromphenyl-, 2 -Fluor -4 - chlorphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2-Chlor-6-methylphenyl-, 2-Methyl- EMI4.4 4-chlorphenyl-,physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel : EMI4.5 worin Z die angegebene Bedeutung besitzt, R' einen niederen Alkylrest und X einen Säurerest bedeutet, <Desc/Clms Page number 5> unter Verwendung eines geeigneten, vorzugsweise polare Gruppen enthaltenden Lösungsmittels, wie z. B.Wasser oder niedere Alkohole, mit Äthylendiamin umsetzt und dass man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt. EMI5.1 2, 6-Dimethyl-4-chlorphenyl-bedeutet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen der Reste 3, 5-Di- chlorphenyl-, 3, 4-Dichlorphenyl-, 2, 6-Dibromphenyl-, 2-Fluor-4-chlorphenyl-oder 2, 4, 6-Trime- thylphenyl-bedeutet.
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