AT241701B - Verfahren zur Herstellung eines Steroids - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines Steroids 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Steroids und umfasst die Herstellung der 21-Polycarbonsäuremonoester der   16a. 17a-Acetal-   (und Ketal-) derivate der   16a. 17a. 21-Tri-   oxysteroide und deren wasserlösliche Salze.

   Die erfindungsgemässen Steroide haben die allgemeine Formel 
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 in welcher die 1, 2- und 6, 7-Stellungen gesättigt oder doppelt gebunden sind, R Wasserstoff und   R'eine   ss-Oxygruppe oder R und R'zusammen ein Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeuten und X und X'Wasserstoff, Halogen, eine Oxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellen, wobei wenigstens ein X für Wasserstoff steht, Y und Y'Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten, Z ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit   1 - 9   Kohlenstoffatomen ist, M Wasserstoff oder ein Kation darstellt, welches ein wasserlösliches Salz bildet und P und Q Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen monocyclischen, aromatischen Rest, einen durch einen niederen Alkylrest substituierten monocyclischen, aromatischen Rest, einen monocyclischen,

   heterocyclischen Rest oder einen durch einen niederen Alkylrest substituierten monocyclischen, heterocyclischen Rest bedeuten und P und Q zusammen ein Alkylenrest sind, wobei diese Reste gegebenenfalls durch Halogen, Oxy-, Alkoxy-, Acylamino-, Cyan- oder niedere Alkylgruppen substituiert sein können. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Steroid der allgemeinen Formel 

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 in welcher die 1, 2- und 6, 7-Stellungen gesättigt sind oder eine Doppelbindung aufweisen und R, R', X,   X',   Y,   Y',   P und Q die vorerwähnte Bedeutung haben, mit einem Anhydrid oder Acylhalogenid einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel   HOOC-Z-COOH,   in welcher Z die vorerwähnte Bedeutung hat, umsetzt und das so erhaltene Derivat gegebenenfalls durch Behandeln mit einer Base neutralisiert, um ein wasserlösliches Salz zu bilden. Die Veresterung wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen 
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B.- 6-dehydroprednisolon und   9&alpha;-Halogen-16&alpha;-oxy-6-dehydroprednisolon mit niederen   Alkanalen, wie   z.

   B.   Paraldehyd, Propanal und hexanal; Di(niedere Alkyl-)ketone, wie z.B. Aceton, Diäthylketon, Dibutylketon, Methyläthylketon und Methylisobutylketon, Cycloalkanone, wie z. B. Cyclopentanon, Cyclohexanon, Suberon und   Cyc1odexanon ; monocyclische   aromatische Aldehyde, wie z. B. Benzaldehyd, Halogenbenzaldehyde   (z. B. p-Chlorbenzaldehyd),   niedere Alkoxy-Benzaldehyde (z. B. o-Anisaldehyd), 
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 Acylamidobenzaldehyde   (z. B. N-Acetylanthranilaldehyde),   und Cyanbenzaldehyde ; monoeyclische aromatische niedere Alkanale, wie z. B.

   Phenylacetaldehyd,   a-Phenylpropionaldehyd,   ss-Phenylpropionaldehyd,   y -Phenylbutyraldehyd   und aromatisch-substituierte Halogen-, niedere Alkoxy-,   Oxy-,   niedere Alkyl-, Nitro-, Acylamido- und Cyanderivate davon; monocyclische heterocyclisch Aldehyde, wie   z. B.   



  Picolinaldehyde, Furfurol, Thiophen, Carbonale und Halogen-, niedere Alkoxy-, Oxy-, niedere Alkyl-, Nitro- und Cyanderivate davon ; und monocyclische heterocyclische niedere Alkanale ; monocyclische aromatische Ketone, wie z. B. Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Valerophenon, Isocaprophenon, Halogenphenyl-niedere Alkyl-Ketone   (z. B.   p-Chloracetophenon), (niedere Alkoxy-) phenyl-niedere Al-   kyl-Ketone   (z. B. p-Anisylmethylketon), Di (niedere Alkoxy-) Phenyl-niedere Alkyl-Ketone, Oxyphenyl-   - niedereAlkyl-Ketone, Dioxyphenyl-niedere Alkyl-Ketone (z. B. Resacetophenon), (niedere Alkyl-) phe-    nyl-niedere Alkyl-Ketone (z. B. Methyl-p-tolyl-keton),   Di (niedere Alkyl-) phenyl-niedere   Alkyl-Ketone   (0, p-Xylylmethylketon),   Nitrophenyl-niedere Alkyl-Ketone   (z.

   B.   p-Nitroacetophenon), Acylamidophenyl-niedere Alkyl-Ketone   (z. B.   Acetylamino-acetophenon) und Cyanphenyl-niedere Alkyl-Ketone; Benzophenon und mono- oder bis-substituierte Halogen-, niedere Alkoxy-, Oxy-, niedere Alkyl-, Nitro-,   Acylamido-und Cyanderivate davon ; monocyclische aromatische niedere Alkanone, wie z. B. 1-Phenyl-    - 3-butanon und J-Phenyl-4-pentanon und aromatische substituierte Derivate davon ; monocyclische heterocyclische Ketone, wie   z. B. 2-Acetylfuran,   2-Benzoylfuran und   2-Acetylthiophen ;   und monocycli- 

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 sehe heterocyclische niedere Alkanone. 



   Vorzugsweise werden Steroide verwendet, in welchen die 1, 2-Stellung entweder gesättigt oder doppelt gebunden ist, die   6, 7-Stellung   gesättigt ist, R Wasserstoff bedeutet und   R'eine   ss-Oxygruppe ist oder   R und R'zusammen   eine Ketogruppe darstellen, X und X'Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, wobei wenigstens ein X für Wasserstoff steht und Y und Y'Wasserstoff, P einen niederen Alkylrest und Q entweder Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten. 



   Zur Herstellung der 21-Ester-Derivate gemäss der Erfindung werden die als Ausgangsmaterial dienenden 21-Oxysteroide entweder mit dem Säureanhydrid oder dem Acylhalogenid, vorzugsweise dem Acylchlorid, einer Dicarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen umgesetzt. Geeignete Dicarbonsäuren sind unter anderem niedere Alkandicarbonsäuren, wie z. B. Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure und Sebacinsäure ; niedere Alkendicarbonsäuren, wie z. B. Maleinsäure, Fumarsäure und   Citraconsäure ; Cycloalkandicarbonsäuren,   Cycloalkendicarbonsäuren und monocyclische aromatische Dicarbonsäuren, wie z.   B.   die Phthalsäuren. Als vorzugsweise Reaktionskomponenten werden die inneren Anhydride niederer Alkandicarbonsäuren mit 4-5 Kohlenstoffatomen, wie z. B.

   Bernsteinsäureanhydrid und Glutarsäureanhydrid, sowie der Phthalsäureanhydrid verwendet. 



   Zur Herstellung der wasserlöslichen Salze wird der 21-Ester (der eine freie Carboxylgruppe enthält) entweder in situ oder in einer getrennten Stufe mit einer Base umgesetzt. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie z. B. Ammoniumhydroxyd, die Alkalimetallhydroxyde, z. B. Kaliumhydroxyd und Natriumhydroxyd, die Erdalkalimetallhydroxyde, sowie organische Basen, wie   z. B. Di- (niedere AI-   kyl-) amine und heterocyclische Amine, wie etwa Pyridin. Vorzugsweise werden die Alkalimetallhydroxyde verwendet. 



   Sämtliche erfindungsgemässe Verbindungen sind physiologisch aktive Substanzen mit glucocorticoider Wirkung und können demnach an Stelle der bekannten Glucocorticuide, wie z. B. des Hydrocortisons, bei der Behandlung von Hautleiden, wie etwa Dermatitis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und   anogenitalem   Pruritus, angewendet werden. Die wasserlöslichen Salze gemäss der Erfindung sind im Gegensatz zu dem verwendeten freien Steroid oder dessen einbasischen Estern besonders gut für die örtliche Verabreichung geeignet, insbesondere zur Verwendung in Arzneizubereitungen, für die Ohren- und Augenheilkunde. 



   In den folgenden Beispielen, in denen die Temperatur in Centigraden angegeben ist, wird die Erfindung näher erläutert. 
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   Eine Lösung von 4 g Triamcinolonacetonid und 8 g Bernsteinsäureanhydrid in 40 ml wasserfreiem Pyridin wird 2 h lang auf   60 - 700   erhitzt. Nach Abkühlen auf 150 werden 20 g Eis zugegeben, worauf das Gemisch langsam unter Rühren auf 150 ml zerkleinertes Eis, welches 16 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, geschüttelt wird. Der entstehende Niederschlag von Triamcinolonacetonid-21-succinsäure wird filtriert und mit Wasser schwefelsäurefrei gewaschen. Nach Umkristallisieren des trockenen Ma- 
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   4, 55, 71., 5, 79, 6, 02, 6, 17, 6, 26 Il.    b) Herstellung des   Triamcinolonacetonid-21-natriumhemisuccinat.   



   500 mg Triamcinolonacetonid-21-hemisuccnsäure werden in möglichst wenig 95%igem Alkohol gelöst, worauf man die resultierende Lösung mit 0,   ln-Natronlauge   neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wird im Vakuum vom Alkohol befreit, mit Chloroform zur Entfernung von restlicher, nicht neutralisierter Säure extrahiert und die wässerige Lösung im Hochvakuum lyophilisiert. Das verbleibende weisse Pulver ist das reine Natriumsalz. 



   Beispiel2 :Triamcinolonacetonid-21-natrium-o-hemiphthalat. 



   Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch werden im Teil a) an Stelle des Bernsteinsäureanhydrids 10 g Phthalsäureanhydrid eingesetzt. Man erhält auf diese Weise das Triamcinolonaceto-   nid -21-natrium -o-hemiphthalat.    
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   3 : 1Beispiel6:Triamcinolonacetophenon-21-natriumbemisuccinat. 



   Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch werden an Stelle des Triamcinolonacetonid 4 g Triamcinolonacetophenon eingesetzt. Man erhält auf diese Weise das Triamcinolonacetophenon-21- - natriumhemisuccinat. 
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 entsprechenden 21-Natriumhemisuccinatderivate. 



   Beispiel7 :Triamcinolonacetonid-21-kaliumhemiglutarat. 



   Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch werden an Stelle des Bernsteinsäureanhydrids 9 g Glutarsäureanhydrid im Teil a und 0, 1n-Kalilauge an Stelle der Natronlauge in Teil b eingesetzt. 



  Man erhält auf diese Weise   Triamcinolonacetonid-21-kaliumhemiglutarat.   



   Die Erfindung kann auf verschiedene Art durchgeführt werden, ohne damit den Rahmen der Erfindung zu überschreiten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines Steroids der allgemeinen Formel EMI4.3 in welcher die 1, 2- und 6,7-Stellungen gesättigt oder doppelt gebunden sind, R Wasserstoff und R'eine B-Oxygruppe oder R und R'zusammen ein Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeuten und X und X'Wasserstoff, Halogen, eine Oxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellen, wobei wenigstens ein X für Wasserstoff steht, Y und Y'Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten, Z ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 9 Kohlenstoffatomen ist, M Wasserstoff oder ein Kation darstellt, welches ein wasserlösliches Salz bildet und P und Q Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen monocyclischen, aromatischen Rest, einen durch einen niederen Alkylrest substituierten monocyclischen aromatischen Rest, einen monocyclischen,

   heterocyclischen Rest oder einen durch einen niederen Alkylrest substituierten monocyclischen, heterocyclischen Rest bedeuten und P und Q zusammen ein Alkylenrest sind, wobei diese Reste gegebenenfalls durch Halogen, Oxy-, Alkoxy-, Acylamino-, Cyan- oder niedere Alkylgruppen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in welcher die 1, 2- und 6, 7-Stellungen gesättigt sind oder eine Doppelbindung aufweisen, und R, R', X, X', Y, Y', P und Q die vorerwähnte Bedeutung haben, mit einem Anhydrid oder Acylhalogenid einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel HOOC-Z-COOH, in welcher Z die vorerwähnte Bedeutung hat, umsetzt und das so erhaltene Derivat gegebenenfalls durch Behandeln mit einer Base neutralisiert,

   um ein wasserlösliches Salz zu bilden.