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Verfahren zur Herstellung von Penicillinen durch
Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mittels
Säurehalogeniden
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Die Säurehalogenide können vorteilhaft im nichttoxischen organischen Lösungsmittel gelöst zugesetzt werden. Als Lösungsmittel für die Säurehalogenide kommen die oben angegebenen organischen Lösungs- mittel in Betracht. Zweckmässig wird das Mischungsverhältnis von Säurehalogenid zu organischem Lösungs- mittel im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20 eingestellt. i Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht :
Für die Versuche der Beispiele 1 und 2 wurden 60 16-Aminopenicillansäure-Rohlösung, aus der die natürlichen Penicilline durch Extraktion bei PH 2,5 entfernt wurden, verwendet. Die 6-Aminopenicillan- säurelösung zeigte einen Penicillingehalt von 1160 E/ml (durch Acylierung bestimmt).
Beispiel l : Saure Acylierung.
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201PH-Wert von 2, 2 versetzt und 45 min gerührt. Der pH-Wert der wässerigen Lösung sinkt nach dieser Zeit auf l, 8-2, 0 ab. Nach Trennung der Phasen wird das Penicillin auf der Butylacetatphase mit Natriumbi- carbonat in die wässerige Phase übergeführt und aus dieser erneut in Butylacetat bei PH 2 übergeführt.
Es wurden 198 ml Butylacetatphase a 82000 E/ml erhalten.
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<tb>
<tb>
Säurezahl <SEP> 3,8
<tb> Säureverhältnis <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1,9.
<tb>
Das Penicillin wurde mit Kaliumacetatlösung in Butanol ausgefällt.
Ausbeute : 9, 7 g (α-Phenoxy)-äthylpenicillin-Kalium-Salz à 1510 E/mg (= 90. 5% d. Th. Fällungsausbeute) = 63, 40/0 Gesamtausbeute.
Bei s pi el 2 : Saure Acylierung.
201 Filtrat wurden bei einem PH-Wert von 2,2 mit 101 Butylacetat und 10 ml (ct-Phenoxy)-propion- säurechlorid (= zo versetzt und 45 min gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1.
Es wurden 224 ml Butylacetatphase à 67 280 E/ml erhalten.
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<tb>
<tb>
Säurezahl <SEP> 2,0
<tb> Säureverhältnis <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0,8.
<tb>
Das Penicillin wurde mit Kaliumacetatlösung in Butanol ausgefällt.
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angegebenen Filtrats mit Natriumbicarbonat auf PH 7,5 eingestellt, mit 10 l Butylacetat und 20 ml (α-Phenoxy)-propionsäurechlorid (=1,0#) versetzt und 45 min gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte nach Beispiel 1. Es wurden 153 ml Butylacetatphase à 41460 E/ml erhalten.
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<tb>
<tb>
'Säurezahl <SEP> 3,8
<tb> Säureverhältnis <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 5.
<tb>
Das Penicillin wurde mit Kaliumacetatlösung in Butanol ausgefällt.
Ausbeute : 2, 8 g (α-Phenoxy)-äthylpenicillin-Kaliumsalz à 1540 E/mg (= 67 % d. Tb. Fällungsausbeute) = 18, 70/0 Gesamtausbeute.
Beispiel 3 : 18501 Kulturfiltrat, welches keinen Precursor enthält, werden bei PH 2 zur Entfernung der natürlichen Penicilline mit Butylacetat im'Verhältnis 1 : 4 extrahiert. Eine Bestimmung des 6-Aminopenicillansäuregehaltes des wässerigen, sauren Ablaufes ergibt einen Wert von 0, 41 mg. Der gesamte Säureablauf wird in einemGefäss mit 1, 85 1 (α-Phenoxy)-propionsäurechlorid und 400 1 Butylacetat 30min bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird das Penicillin in üblicher Weise in Butanol angereichert.
Es werden 17,5 1 Butylacetatphase mit einem Penicillingehalt von 93 400 E/ml erhalten. Aus der Butylacetatphase wird nach dem Trocknen derselben mit Natriumsulfat und Entfärben mit Aktivkohle das Penicillin durch Zusatz von butanolischer Kaliumacetatlösung abgeschieden.
Ausbeute : 980 g (α-Phenoxy)-äthylpenicillin-Kaliumsalz à 1540 E/mg (Jodometrischer Test).
Eine chromatographische Analyse des Salzes zeigte ein einheitliches Bild ; die Analysenwerte waren der Position nach mit jenen eines Standard-Präparates identisch.
Beispiel 4 : 20 1 6-Aminopenicillansäure-Rohlösung mit einem 6-Aminopenicillansäuregehalt von
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3rührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Penicillin in üblicher Weise in Butylacetat angereichert.
Es werden 205 ml Butylacetatphase à 45 200 E/ml erhalten. Das Penicillin wird als N-Äthylpiperidinsalz aus der Butylacetatphase gefällt.
Ausbeute : 4,6 g N-Äthylpiperidinpenicillin G à 1330 E/mg.
Beispiel 5 : 40 1 6-Aminopenicillansäure-Rohlösung mit einem 6-Aminopenicillansäuregehalt von 0, 34mg/mlwerdenbei Zimmertemperatur mit4 l Butylacetatund20ml o-Cresoxyacetylchlorid (= 0, 05je) bei PH 2,5 40 min gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Penicillin in üblicher Weise angereichert.
Es werden 330 ml Butylacetatphase mit einem Penicillingehalt von 62000 E/ml erhalten, aus der nach Versetzen mit butanolischer Kaliumacetatlösung das Penicillin abgeschieden wird. Fällungsausbeute :
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erhalten.
Eine Reihe analog durchgeführter Aufarbeitungen mit andern Säurechloriden als Acylierungsmittel ergaben unter diesen Bedingungen ganz ähnliche Resultate. Weiters zeigte sich dass die Fällungsausbeuten bei der säuren Acylierung auch bei Säureverhältnis 1 : 4 rund 90% betragen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mittels Säurehalogeniden, insbesondere Säurechloriden, in einem wässerigen Medium, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Rohlösung der 6-Aminopenicillansäure im sauren Bereich bei pH-Werten unter 5, vorzugsweise bei pH-Werten zwischen 1, 5 und 4 und'insbesondere bei einem PH-Wert von etwa 2 bis 3, der Acylierung unterwirft.