AT234271B - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mittels Säurehalogeniden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Penicillinen durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mittels SäurehalogenidenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Penicillinen durch
Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mittels
Säurehalogeniden
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
Die Säurehalogenide können vorteilhaft im nichttoxischen organischen Lösungsmittel gelöst zugesetzt werden. Als Lösungsmittel für die Säurehalogenide kommen die oben angegebenen organischen Lösungs- mittel in Betracht. Zweckmässig wird das Mischungsverhältnis von Säurehalogenid zu organischem Lösungs- mittel im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20 eingestellt. i Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht :
Für die Versuche der Beispiele 1 und 2 wurden 60 16-Aminopenicillansäure-Rohlösung, aus der die natürlichen Penicilline durch Extraktion bei PH 2,5 entfernt wurden, verwendet. Die 6-Aminopenicillan- säurelösung zeigte einen Penicillingehalt von 1160 E/ml (durch Acylierung bestimmt).
Beispiel l : Saure Acylierung.
EMI2.1
201PH-Wert von 2, 2 versetzt und 45 min gerührt. Der pH-Wert der wässerigen Lösung sinkt nach dieser Zeit auf l, 8-2, 0 ab. Nach Trennung der Phasen wird das Penicillin auf der Butylacetatphase mit Natriumbi- carbonat in die wässerige Phase übergeführt und aus dieser erneut in Butylacetat bei PH 2 übergeführt.
Es wurden 198 ml Butylacetatphase a 82000 E/ml erhalten.
EMI2.2
<tb>
<tb>
Säurezahl <SEP> 3,8
<tb> Säureverhältnis <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1,9.
<tb>
Das Penicillin wurde mit Kaliumacetatlösung in Butanol ausgefällt.
Ausbeute : 9, 7 g (α-Phenoxy)-äthylpenicillin-Kalium-Salz à 1510 E/mg (= 90. 5% d. Th. Fällungsausbeute) = 63, 40/0 Gesamtausbeute.
Bei s pi el 2 : Saure Acylierung.
201 Filtrat wurden bei einem PH-Wert von 2,2 mit 101 Butylacetat und 10 ml (ct-Phenoxy)-propion- säurechlorid (= zo versetzt und 45 min gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1.
Es wurden 224 ml Butylacetatphase à 67 280 E/ml erhalten.
EMI2.3
<tb>
<tb>
Säurezahl <SEP> 2,0
<tb> Säureverhältnis <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0,8.
<tb>
Das Penicillin wurde mit Kaliumacetatlösung in Butanol ausgefällt.
EMI2.4
angegebenen Filtrats mit Natriumbicarbonat auf PH 7,5 eingestellt, mit 10 l Butylacetat und 20 ml (α-Phenoxy)-propionsäurechlorid (=1,0#) versetzt und 45 min gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte nach Beispiel 1. Es wurden 153 ml Butylacetatphase à 41460 E/ml erhalten.
EMI2.5
<tb>
<tb>
'Säurezahl <SEP> 3,8
<tb> Säureverhältnis <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 5.
<tb>
Das Penicillin wurde mit Kaliumacetatlösung in Butanol ausgefällt.
Ausbeute : 2, 8 g (α-Phenoxy)-äthylpenicillin-Kaliumsalz à 1540 E/mg (= 67 % d. Tb. Fällungsausbeute) = 18, 70/0 Gesamtausbeute.
Beispiel 3 : 18501 Kulturfiltrat, welches keinen Precursor enthält, werden bei PH 2 zur Entfernung der natürlichen Penicilline mit Butylacetat im'Verhältnis 1 : 4 extrahiert. Eine Bestimmung des 6-Aminopenicillansäuregehaltes des wässerigen, sauren Ablaufes ergibt einen Wert von 0, 41 mg. Der gesamte Säureablauf wird in einemGefäss mit 1, 85 1 (α-Phenoxy)-propionsäurechlorid und 400 1 Butylacetat 30min bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird das Penicillin in üblicher Weise in Butanol angereichert.
Es werden 17,5 1 Butylacetatphase mit einem Penicillingehalt von 93 400 E/ml erhalten. Aus der Butylacetatphase wird nach dem Trocknen derselben mit Natriumsulfat und Entfärben mit Aktivkohle das Penicillin durch Zusatz von butanolischer Kaliumacetatlösung abgeschieden.
Ausbeute : 980 g (α-Phenoxy)-äthylpenicillin-Kaliumsalz à 1540 E/mg (Jodometrischer Test).
Eine chromatographische Analyse des Salzes zeigte ein einheitliches Bild ; die Analysenwerte waren der Position nach mit jenen eines Standard-Präparates identisch.
Beispiel 4 : 20 1 6-Aminopenicillansäure-Rohlösung mit einem 6-Aminopenicillansäuregehalt von
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
3rührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Penicillin in üblicher Weise in Butylacetat angereichert.
Es werden 205 ml Butylacetatphase à 45 200 E/ml erhalten. Das Penicillin wird als N-Äthylpiperidinsalz aus der Butylacetatphase gefällt.
Ausbeute : 4,6 g N-Äthylpiperidinpenicillin G à 1330 E/mg.
Beispiel 5 : 40 1 6-Aminopenicillansäure-Rohlösung mit einem 6-Aminopenicillansäuregehalt von 0, 34mg/mlwerdenbei Zimmertemperatur mit4 l Butylacetatund20ml o-Cresoxyacetylchlorid (= 0, 05je) bei PH 2,5 40 min gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Penicillin in üblicher Weise angereichert.
Es werden 330 ml Butylacetatphase mit einem Penicillingehalt von 62000 E/ml erhalten, aus der nach Versetzen mit butanolischer Kaliumacetatlösung das Penicillin abgeschieden wird. Fällungsausbeute :
EMI3.2
erhalten.
Eine Reihe analog durchgeführter Aufarbeitungen mit andern Säurechloriden als Acylierungsmittel ergaben unter diesen Bedingungen ganz ähnliche Resultate. Weiters zeigte sich dass die Fällungsausbeuten bei der säuren Acylierung auch bei Säureverhältnis 1 : 4 rund 90% betragen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mittels Säurehalogeniden, insbesondere Säurechloriden, in einem wässerigen Medium, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Rohlösung der 6-Aminopenicillansäure im sauren Bereich bei pH-Werten unter 5, vorzugsweise bei pH-Werten zwischen 1, 5 und 4 und'insbesondere bei einem PH-Wert von etwa 2 bis 3, der Acylierung unterwirft.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart eines mit Wasser nur beschränkt oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittels durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Lösungsmittel Ester, insbesondere Butylacetat oder Amylacetat, verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Methyl-isobutylketon oder Chloroform verwendet.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurehalogenid in einem nichttoxischen organischen Lösungsmittel gelöst einsetzt.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Lösungen des Säurehalogenids in einem organischen Lösungsmittel verwendet, in dem das Mischungsverhältnis von Säurehalogenid zu organischem Lösungsmittel im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20 liegt.
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