AT233563B

AT233563B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2-β-Methoxyäthylpyridins

Info

Publication number: AT233563B
Application number: AT35562A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd; Midland Tar Distillers Ltd
Priority date: 1960-06-08
Filing date: 1960-12-01
Publication date: 1964-05-11

Description

Verfahren zur Herstellung des neuen 2-ss-Methoxyäthylpyridins
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2-ss-Methoxyäthylpyridins. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 2-ss-Hydroxyäthylpyridin mit Methanol erhitzt wird.
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und das Prikrolonat bei 149-151 C.

Dieses Verfahren wird zweckmässig so ausgeführt, dass die Reaktionskomponenten zusammen im flüssigen Zustand oder in Dampfform entweder bei atmosphärischem Druck oder bei höheren Drucken erhitzt werden. Vorteilhafterweise wird das Verfahren in Gegenwart eines Katalysators, der ein saurer oder basischer Katalysator sein kann, vorgenommen. Als geeignete basische Katalysatoren seien genannt : Ammoniak, ein Alkali- oder ein Erdalkalimetallhydroxyd, z. B. Natrium- oder Kalziumhydroxyd, ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, ein Alkalimetallkarbonat, z. B. Natriumkarbonat, ein tertiäres Amin, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder Triäthanolamin, ein Alkalimetallalkoxyd, z. B. Natrium- oder Kaliummethoxyd oder Natriumoder Kaliumäthoxyd, oder ein anionisches Austauscherharz, z.

B. das im Handel erhältliche Amerlite IRA 400 (OH).

Zu geeigneten sauren Katalysatoren zählen z. B. : Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, saure Salze, z. B. Natriumdihydrogenphosphat oder Kaliumpyrosulfat, Lewis-Säuren, z. B. Kalziumchlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid, als Säure wirkende Verbindungen, z. B. Aluminiumoxyd, mit Säure aktivierte Erden, z. B. Fuller-Erde, und kationische Austauscherharze.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels ausgeführt, z. B. in Gegenwart eines Überschusses einer der Reaktionskomponenten, z. B. Methanol, oder in Gegenwart von Toluol, Xylol oder einer im Handel unter der Bezeichnung Dowtherm A erhältlichen Mischung von Diphenyl und Diphenyläther.

Bevorzugte Katalysatoren sind Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Mineralsäuren, z. B.

Schwefelsäure, sowie sauer reagierende Salze derselben oder Lewis-Säuren, z. B. Natriumdihydrogenphosphat, Zinkchlorid oder Bortrifluorid. Es wird vorgezogen, ungefähr 0, 001 bis ungefähr 1, 0, insbesondere ungefähr 0, 2 bis ungefähr 0, 7 eines molekularen Anteiles des Katalysators, bezogen auf die Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-ss-Hydroxyäthylpyridins, einzusetzen.

Zweckmässigerweise wird Methanol mit 2-ss-hydroxyäthylpyridin in Gegenwart von Natriumhydroxyd bei erhöhtem Druck erhitzt.

Erfindungsgemäss können auch eine oder beide Reaktionskomponenten in situ gebildet werden, wobei Ausgangsmaterialien zu verwenden sind, die unter den gegebenen Reaktionsbedingungen als 2-ss-Hydroxy- äthylpyridin und Methanol wirken. So kann das als Ausgangsmaterial verwendete 2-ss-Hydroxyäthylpyridin in situ entstehen gelassen werden, indem a-Pikolin und Formaldehyd, zweckmässig in einem wässerigen Reaktionsmedium, unter überatmosphärischem Druck und bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden, z. B. indem oc-Pikolin mit wässeriger Formaldehydlösung bei ungefähr 130-160 C mehrere Stunden erhitzt wird.

Das wässerige Reaktionsmedium, welches das so erhaltene 2-ss-Hydroxyäthylpyridin enthält, kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial verwendet oder aber auch vor Weiterverwendung zwecks Entfernung von Wasser und/oder nicht in Reaktion getretenem oc-Pikolin durch Destillation gereinigt werden. Es können aber auch das oc-Pikolin, das Formaldehyd, letzteres in Form einer wässerigen Lösung, als Paraformaldehyd oder als Trioxymethylen, und das Methanol direkt in einem Einstufenverfahren mit oder ohne Katalysator, z. B. Natriummethoxyd, erhitzt werden, wobei das 2-ssMethoxyäthylpyridin gebildet wird. Ferner können Formaldehyd und Methanol in Form von Form-

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Erhitzen mit oc-Pikolin gleichfalls das gewünschte Produkt (2-ss-Methoxyäthylpyridin) erhalten wird.

Bevorzugt wird aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und im Hinblick auf die Reinheit des so erhältlichen Endprodukts ein Verfahren, nach welchem das 2-ss-Hydroxyäthylpyridin in situ aus Cl-Pikolin und wässerigem Formaldehyd gebildet wird, wonach das Wasser und der Überschuss an Cl-Pikolin abdestilliert und das so erhaltene rohe ss-Hydroxyäthylpyridin mit Methanol in Gegenwart von Natriumhydroxyd umgesetzt wird.

Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist, wie schon aufgezeigt, wirksam bei der Entfernung verschiedenster Wurmarten aus Haustieren. Bei Versuchen mit Schafen wurde die Verbindung entweder oral in einer Einzeldosis von 150 bis 300 mg/kg oder subkutan in einer Einzeldosis von 100 bis 300 mg/kg eingegeben, wobei hervorragende Resultate erzielt wurden, die durch die Abtreibung eines Teiles von Würmern aus Schafen nachzuweisen waren. Diese Versuche zeigen, dass eine Dosis von ungefähr 200 mg/kg Körpergewicht eine optimale Dosis zur Behandlung von Schafen darstellt.

Die Verbindung ist ebenfalls als Wurmmittel bei Behandlung von Rindern wirksam. Wenn die Rinder mit einer Einzeldosis von 200 mg/kg, die subkutan verabreicht wurde, behandelt worden waren, wurde eine, verglichen mit nicht behandelten Kontrolltieren, sehr bedeutende Abtreibung von Würmern erzielt. Die behandelten Tiere zeigten eine 95% ige Herabsetzung der gesamten Wurmanzahl, wobei bei bestimmten Nematoden die betreffenden Prozentzahlen zwischen 81 (Ostertagia spp. ) bis 100 (Cooperia und Nematodirus spp.) variieren. In einem weiteren Versuch wurde mit einer ähnlichen Dosis eine 100%ige Herabsetzung der Wurmeieranzahl in den Faeces 7 Tage nach der Behandlung erzielt.

Die Erfindung wird an Hand folgender Beispiele ohne Einschränkung auf dieselben, näher erläutert.

Die Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1 : Eine Mischung von 9, 3 Teilen Cl-Pikolin, 5, 1 Teilen Formaldehyd (eingesetzt als Paraformaldehyd) und eine durch Zusatz von 2, 3 Teilen Natrium zu 30 Teilen Methanol erhaltene Lösung wird in einem abgeschlossenen Gefäss 20 h auf 110-120 C erhitzt. Die Mischung wird mit 25 Teilen konzentrierter Salzsäure (Dichte 1, 18) Kongorot gegenüber sauer gemacht und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 Teilen wässeriger Natronlauge (Dichte = 1, 35) alkalisch gemacht, die Mischung viermal mit 100 Teilen Äther extrahiert und die ätherische Lösung über Natriumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird dann abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert.

Man erhält auf diese Weise 2-ss-Methoxyäthy1pyridin, Sp. 94-96 C/17 mm.

Obige Verfahrensweise wird unter Verwendung von 3, 9 Teilen Kalium an Stelle der 2, 3 Teile Natrium als Ausgangsmaterial wiederholt. Man erhält so ebenfalls das 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 C/ 17mm.

Beispiel 2 : Eine Mischung von 9, 3 Teilen K-Pikolin, 5, 1 Teilen Formaldehyd (eingesetzt als Paraformaldehyd) und einer Lösung von 1, 4 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid in 30 Teilen Methanol wird in einem abgeschlossenen Gefäss 20 h auf 150 C erhitzt. Die Mischung wird mit 25 Teilen konzentrierter Salzsäure (Dichte = 1, 18) Kongorot gegenüber sauer gemacht und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 Teilen wässeriger Natronlauge (Dichte = 1, 35) alkalisch gemacht, die Mischung viermal mit je 100 Teilen Äther extrahiert und die ätherische Lösung über Natriumhydroxyd getrocknet. Sodann wird der Äther abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält so das 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 C/17 mm.

Das bei obiger Arbeitsweise verwendete Paraformaldehyd kann durch Trioxymethylen ersetzt werden, wobei man ebenfalls das 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-960 C/l7 mm, erhält.

Beispiel 3 : 370 Teile 2-ss-Hydroxyäthylpyridin werden einer Lösung von 40 Teilen Natriumhydroxyd in 480 Teilen Methanol zugesetzt und das Gemisch in einem Autoklaven 12 h auf 120-130 C erhitzt.

Hierauf wird abgekühlt und der Katalysator durch Zusatz von 49 Teilen Schwefelsäure neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird zunächst zwecks Entfernung des Methanols bei atmosphärischem Druck und dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 C/ 17mm.

Beispiel 4 : Eine Mischung von 300 Teilen Cl-Pikolin und 120 Teilen 37 Gew.-% wässeriger Formaldehydlösung wird in einem Autoklaven 6 h auf 145 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ungefähr 500 C abgekühlt und diesem dann eine Lösung von 24 Teilen Natriumhydroxyd in 296 Teilen Methanol zugesetzt, wonach das Gemisch weitere 12 h auf 120-130 C erhitzt wird. Es wird sodann abgekühlt und der Katalysator durch Zusatz von 29 Teilen Schwefelsäure neutralisiert. Die Mischung wird, zwecks Entfernung des Methanols, zunächst bei atmosphärischem Druck und hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-960 C/17 mm.

Beispiel 5 : Eine Mischung von 300 Teilen x-Pikolin und 120 Teilen 37 Gew.-% wässeriger Formaldehydlösung wird in einem Autoklaven 6 h auf 145 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwecks Entfernung des Wassers und von nicht umgesetzten cc-Pikolin bei atmosphärischem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 296 Teilen Methanol und sodann mit einer Lösung von 24 Teilen Natriumhydroxyd in 24 Teilen Wasser behandelt und das so erhaltene Gemisch auf 120-130 C weitere 12 h erhitzt. Hierauf wird abgekühlt und der Katalysator durch Zusatz von 29 Teilen Schwfelsäure neutralisiert. Das Gemisch

wird zwecks Entfernung des Methanols zunächst bei atmosphärischem Druck und dann unter vermindertem Druck destilliert.

Man erhält 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 C/17mm.

Beispiel 6 : Eine Mischung von 93 Teilen 2-ss-HydroxyäthyIpyridin und 120 Teilen Methanol wird
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C2-ss-Methoxyäthy1pyridin, Sp. 94#96 C/17 mm.

Obige Verfahrensweise wird wiederholt, wobei als zusätzliche Reaktionskomponente in dem Reaktionsgemisch entweder 16, 5 Teile Triäthylamin oder 25 Teile Triäthanolamin eingesetzt werden. Man erhält ebenfalls 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94#96 mm.
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50 Teilen Natriumkarbonat wird in einem Autoklaven 12 h auf 180 C erhitzt, wonach filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 mm.

Obige Arbeitsweise wird wiederholt, wobei entweder 28 Teile Kalziumhydroxyd oder 50 Teile säureaktivierte Fuller-Erde (Nr. FE 237 aus The Fuller's Earth Union) oder 50 Teile Aluminiumoxyd an Stelle der 50 Teile Natriumkarbonat eingesetzt werden. Man erhält in analoger Weise 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 C/17 mm.

Beispiel 9 : Eine Mischung von 93 Teilen 2-ss-Hydroxyäthylpyridin, 120 Teilen Methanol und 37 Teilen Natriumhydrogenphosphat wird in einem Autoklaven 12 h auf 130#140 C erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält 2-ssMethoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 mm.

Werden die 37 Teile Natriumdihydrogenphosphat entweder durch 42 Teile Kaliumpyrosulfat oder durch 28 Teile Kalziumchlorid oder durch 34 Teile Zinkchlorid bzw. durch 17 Teile Bortrifluorid (als 30% iger Komplex mit Pyridin), ersetzt, erhält man in analoger Weise 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94 bis 96 C/17mm.

Beispiel 10 : Eine Mischung von 93 Teilen 2-ss-Hydroxyäthylpyridin, 120 Teilen Methanol und 9 Teilen Phosphorsäure wird in einem Autoklaven 12 h auf 120#130 C erhitzt. Der Katalysator wird mit Alkali neutralisiert und das Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 mm.

Werden die 9 Teile Phosphorsäure entweder durch 16 Teile Schwefelsäure oder durch 10 Teile Essigsäure ersetzt, erhält man gleichfalls 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 C/17mm.

Beispiel 11 : Eine Mischung von gleichen Teilen x-Pikolin und Formaldehyddimethylacetal wird zum Verdampfen gebracht und der Dampf durch ein Rohr, das granulierte Tonerde enthält, mit einer Stundengeschwindigkeit von 216 cm3 Mischung pro Liter Katalysator bei einer Temperatur von 415 bis 435 C durchgeleitet. Die ausströmenden Dämpfe werden kondensiert und das Kondensat unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 C/17 mm.

Wenn bei obiger Verfahrensweise das Formaldehyddimethylacetal durch den Monochlordimethyl- äther ersetzt und das so erhaltene Kondensat vor der Destillation unter vermindertem Druck mit Alkali gewaschen wird, erhält man gleichfalls 2-ss-Methoxyäthylpyridin, Sp. 94-96 mm.

Beispiel 12 : 1 Teil 2-ss-Methoxyäthylpyridin wird in 50 Teilen wasserfreiem Äther gelöst. Hierauf wird ein Überschuss an wasserfreiem ätherischem Chlorwasserstoff hinzugefügt und das ausgefällte 2-ssMethoxyäthylpyridinhydrochlorid aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Es schmilzt bei 104#105 C.

Obige Arbeitsweise wird wiederholt, wobei jedoch wasserfreier ätherischer Bromwasserstoff verwendet wird. Man erhält das 2-ss-Methoxyäthylpyridinhydrobromid, F. = 84-86 C.

Beispiel 13 : Ein Überschuss an einer gesättigten Lösung von Pikrinsäure in Methanol wird einer Lösung von 1 Teil 2-ss-methoxyäthylpyridin in 5 Teilen Methanol zugesetzt und das Gemisch zum Kochen erhitzt. Nach Abkühlen werden die gelben Nadeln des 2-ss-Methoxyäthylpyridinpikrats gesammelt und mit einem Minimum an Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 130#131 C.

Beispiel 14 : Ein Überschuss an einer gesättigten Lösung von Pikrolonsäure in Methanol wird einer Lösung von 1 Teil 2-ss-Methoxyäthylpyridin in 5 Teilen Methanol zugesetzt und die Mischung zum Kochen erhitzt. Nach Abkühlen werden die gelben Nadeln des 2-ss-Methoxyäthylpyridinpikrolonats gesammelt und mit einem Minimum an Methanol gewaschen und sodann getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 149-151 C.

Beispiel 15 : 34 Teile 3,3',5,5'-Tetrachlor-2,2'-dihydroxydiphenylmethan und 14 Teile 2-ss-Methoxy- äthylpyridin werden in 250 Teilen Äther gelöst. Der Äther wird abgedampft, die zurückbleibende feste Substanz mehrmals mit Wasser verrieben, schliesslich mit Wasser verrührt und filtriert. Der feste Rück-
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Claims

3', 5, 5'-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2-ss-Methoxyäthylpyridins, dadurch gekennzeichnet, dass 2-ss-Hydroxyäthylpyridin mit Methanol erhitzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskomponenten zusammen in flüssiger oder dampfförmiger Phase, gegebenenfalls unter Druck, erhitzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart eines Katalysators gearbeitet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als basischer Katalysator einer der folgen- den angewendet wird : Ammoniak, ein Alkali- oder ein Erdalkalimetallhydroxyd, z. B. Natrium-oder Kalziumhydroxyd, ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, ein Alkalimetallkarbonat, z. B. Natriumkarbonat, ein tertiäres Amin, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder Triäthanolamin, ein Alkalimetallalkoxyd, z. B. Natrium-oder Kalium- methoxyd oder Natrium-oder Kaliumäthoxyd, oder ein anionisches Austauscherharz.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator einer der folgenden verwendet wird : Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, saure Salze, z. B. Natriumdihydrogenphosphat oder Kaliumpyrosulfat, Lewis-Säuren, z. B. Kalziumchlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid, als Säure wirkende Verbindung, z. B. Aluminiumoxyd, mit Säure aktivierte Erden, z. B. Fuller-Erde und kationische Austauscherharze.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels gearbeitet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verdünnungs- oder Lösungsmittel ein Überschuss einer der Reaktionskomponenten, z. B. Methanol, Toluol oder Xylol bzw. eine Mischung von Diphenyl mit Diphenyläther, verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass, bezogen auf die Menge (Mole) eingesetztem 2-ss-Hydroxyäthylpyridin, zwischen 0, 001 und 1, 0 Mole des Katalysators eingesetzt werden.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass, bezogen auf die Menge (Mole) eingesetztem 2-ss-Hydroxyäthylpyridin, zwischen 0, 2 und 0, 7 Mole des Katalysators eingesetzt werden.

10. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass 2-ss-Hydroxyäthylpyridin und Methanol in Gegenwart von Natriumhydroxyd unter Druck erhitzt werden.

11. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-ss-Hydroxyäthylpyridin durch Umsetzung von K-Pikolin und Formaldehyd in situ gebildet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das K-Pikolin und Formaldehyd in einem wässerigen Medium unter Druck auf eine Temperatur von ungefähr 130-160 C erhitzt werden.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das in situ gebildete 2-ss-Hydroxy- äthylpyridin vor dessen Umsetzung mit Methanol, zwecks Entfernung von Wasser und/oder von nicht in Reaktion getretenem K-Pikolin, durch Destillation gereinigt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Reaktionsmischung des in situ aus ix-Pikolin und wässerigem Formaldehyd gebildeten 2-ss-Hydroxyäthylpyridins das Wasser und der Überschuss an K-Pikolin durch Destillation entfernt und sodann die Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Natriumhydroxyd ausgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass K-Pikolin, Formaldehyd und Methanol in einem Einstufenverfahren, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, erhitzt werden.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Natriummethoxyd verwendet wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass Formaldehyd in Form einer wässerigen Lösung oder als Paraformaldehyd bzw. als Trioxymethylen eingesetzt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung mit < x-Pikolin, an Stelle der Umsetzungskomponenten Formaldehyd und Methanol, Formaldehyddimethylacetal verwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung mit x-Pikolin, an Stelle der Umsetzungskomponenten Formaldehyd und Methanol, Monochlordimethyläther oder Monobromdimethyläther verwendet wird.