AT231613B - Verfahren zur Stabilisierung wässeriger Lösungen anionischer oder kationischer Estersalze von 21-Hydroxy-20-ketosteroiden - Google Patents
Verfahren zur Stabilisierung wässeriger Lösungen anionischer oder kationischer Estersalze von 21-Hydroxy-20-ketosteroidenInfo
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Description
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Verfahren zur Stabilisierung wässeriger Lösungen anionischer oder kationischer Estersalze von 21-Hydroxy-20-ketosteroiden
EMI1.1
Nr. 2, 880, 130sem Verfahren erreichbaren Löslichkeiten liegen zwischen 0, 8 und 6 mg Steroidalkohol/ml.
Auch nach der deutschen Patentschrift Nr. 930171 lassen sich therapeutisch verwendbare Steroidlösungen von nur sehr geringer Konzentration unter Verwendung von Urethan als Lösungsvermittler herstellen.
Therapeutisch, wie z. B. in der Chirurgie sowie zur Verhinderung des Schockes nach Verbrennungen und andern Verletzungen, sind jedoch Lösungen von Interesse, die Glucocorticoide in Mengen von zirka 40 mg/Dosis enthalten.
Es ist weiterhin bereits bekannt, 21-Hydroxy-20-ketosteroide mit Säuren zu verestern, die ausser der Carboxylgruppe noch eine zur Salzbildung fähige Gruppe enthalten, wie z. B. Bernsteinsäure oder Diäthyl-
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USA-Patentschrift Nr. 270, 865). Insbesondere die Natriumsalze von Steroid-Bernsteinsäurehalbestern sind klinisch wertvolle Anästhesie-und Hormonpräparate. Diese Estersalze hydrolysieren jedoch schon bei
Zimmertemperatur und ihre Lösungen zeigen nur eine geringe Stabilität. Sie trüben sich bis zur Ausfäl- lung von Hydrolyseprodukten und verlieren damit ihre Injektionsfähigkeit. Vor jeder therapeutischen Anwendung müssen die Lösungen frisch zubereitet werden.
Nach einem bekannten Verfahren können Lösungen von Steroid-Bernsteinsäurehalbestersalzen durch Zusatz von Ascorbinsäuresalzen stabilisiert werden. Die stabilisierende Wirkung der Ascorbate ist jedoch nur sehr gering und auch nur bei sehr geringen Steroidkonzentrationen, d. h. bei solchen von 5 mg Steroid/ml, möglich. Bei höheren Konzentrationen, wie sie vorwiegend pharmazeutisch verwendet werden, z. B. 5-50 mg Steroid/ml, wirken sich die Ascorbate nachteilig auf die Haltbarkeit aus.
Es wurde nun ein Verfahren zur Stabilisierung wässeriger Lösungen anionischer oder kationischer Estersalze von 21-Hydroxy-20-ketosteroiden gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man den Lösungen dieser Salze einen oder mehrere physiologisch verträgliche Stabilisatoren aus der Gruppe der Alkylamide, Alkylphenolformaldehydäthylenoxydkondensate, Polyoxyäthylensorbitanoleat, Polyoxyathylenfettsäure- glyceride, Milchsäureester, Polyglykole, Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Pyrazolderivate, Sarkosinanhydrid, Urethane, Dextrine, Dextrane oder wasserlöslichen Stärkepräparate bei einem PH von 5 bis 8 zusetzt.
Es muss als überraschend angesehen werden, dass die erfindungsgemäss verwendeten Stabilisatoren auch bei hohen Steroidkonzentrationun den Steroidlösungen eine 4-10mal so grosse Haltbarkeit verleihen, wie sie die nicht oder mit Ascorbaten stabilisierten Lösungen besitzen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in den stabilisierten Lösungen erreichten Konzentrationen von 20 bis 40 mg/ml entsprechen den bereits diskutierten therapeutischen Erfordernissen. Weiterhin lassen sich die erfindungsgemäss stabilisierten Lösungen mehrere Stunden auf 100 C erhitzen.
Mittels dieser Stabilisatoren lassen sich anionische und kationische Steroidestersalze in wässeriger Lösung stabilisieren, z. B. Steroid-malonate, Steroid-succinate sowie substituierte und nicht substituierte
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dere Fluor in Betracht kommt.
Zur Salzbildung mit den oben genannten Steroidestern sind im Falle der anionischen Ester ausser dem Natriumkation auch z. B. die andern Alkalikationen sowie Ammoniak, Alkylamine, Hydroxyalkylamine und analoge Diamine sowie Polyamine wie Hexamethylentetramin geeignet. Im Falle der kationischen
Steroidester dienen zur Salzbildung z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, niedrigmolekulare aliphatische Carbonsäuren. acylierte Aminosäuren, Dicarbonsäuren sowie Hydroxycarbonsäuren und Hydroxydicarbonsäuren.
Beispiel l : 2 g Prednisolon-natriumsuccinat werden in 40 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff und Rühren durch Zugabe von 20mg Prednisolon-hemisuccinat auf den pH-Wert von 6, 2 eingestellt. Nach der Filtration werden 10 g Sarcosinanhydrid zugefügt, hierauf wird die Lösung filtriert.
B e i s p i e l 2: 1 g Prednisolon-natriumsuccinat wird in 40 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff und Rühren durch Zugabe von 10mg Prednisolon-hemisuccinat auf den pH-Wert von 6, 4 eingestellt. Nach der Filtration werden zu der Lösung 5 g Äthylurethan zugefügt, und die Lösung wird auf 50 ml aufgefüllt.
Beispiel 3 : Es wird eine Lösung entsprechend Beispiel 2 hergestellt, die jedoch an Stelle von Äthylurethan 5 g 1-Phenyl-2. 3-dimethyl-pyTazolon- (5) enthält.
Beispiel 4 : Es wird eine Lösung entsprechend Beispiel 2 hergestellt, die an Stelle von Äthylurethan 5 g Diäthylacetamid enthält.
B e i s p i e l 5: Es wird eine Lösung entsprechend Beispiel 2 hergestellt, die an Stelle von Äthylurethan 5 g Polyvinylpyrrolidon enthält.
Beispiel 6 : Es wird eine Lösung entsprechend Beispiel 2 hergestellt, die an Stelle von Äthylurethan 2 g Dextrin enthält.
Beispiel 7 : Es wird eine Lösung entsprechend Beispiel 2 hergestellt, die an Stelle von Äthylurethan 5 g l, 2-Propylenglykol enthält.
Beispiel 8 : Es wird eine Lösung entsprechend Beispiel 2 hergestellt, die an Stelle von Äthylurethan 5 g Polyglykol-500 enthält.
Beispiel 9 : Es wird eine Lösung entsprechend Beispiel 2 hergestellt, die an Stelle von Äthylurethan 5 g Milchsäureäthanolamid enthält.
Beispiel 10: 1 g Prednisolon-hemisuccinat wird unter Stickstoff und Rühren mit einer 2%igen wäs- serigen Triäthanolaminlösung zunächst auf den pH-Wert von 7 und dann durch erneute Zugabe von etwas
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die Lösung auf 50 m1 aufgefüllt und filtriert.
B e i s p i e l 11: 1 g Prednisolon-hemisuccinat wird unter Stickstoff und Rühren mit einer 2Uíoigen Lö- sung von Tetraoxyäthyläthylendiamin zunächst auf den PH- Wert von 7 und dann durch erneute Zugabe von wenig Prednisolon-hemisuccinat auf den pH-Wert von 6,3 eingestellt. Nach Zusatz von 2,5 g Sarcosinanhydrid wird die Lösung auf 50 ml aufgefüllt und filtriert.
B e i s p i e l 12: 1 g ss α-Methylprednisolon-diäthylaminoacetathydrochlorid wird mit 5 g Sarcosinanhydrid in 50 ml Wasser gelöst (PH-Wert 4,6) und filtriert.
Beispiel 13: 1 g ss α-Methylprednisolon-natriumsuccinat wird mit 10 g Sarcosinanhydrid in 50 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff und Rühren durch Zusatz von sehr wenig Ionenaustauscher ("Lewatit S-100", H-Form) auf den pH-Wert von 6. 4 eingestellt und filtriert.
B e i s p i e l 14: 1 g ss α-Methylprenisolon-natriumsuccinat wird mit 5 g Sarcosinanhydrid und 2 g Dextrin in 50 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff und Rühren durch Zusatz von sehr wenig Ionenaustauscher ("Lewatit S-100", H-Form) auf den pH-Wert von 6, 4 eingestellt und filtriert.
Beispiel 15: 1 g 6 α-Methylprednisolon-natriumsuccinat wird mit 20gSarcosinanhydrid und 2, 5 g oxäthyliertem Ricinusöl in 50 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff und Rühren durch Zusatz von Ionenaustauscher ("Lewatit S-100", H-Form) auf den PH-Wert 6 eingestellt und filtriert.
Bei s pie 1 16 : Es wird eine Lösung wie in Beispiel 15 hergestellt, die an Stelle des oxyäthylierten Ricinusöls 2,5 g tert.-Oktylphenolformaldehydäthylenoxydkondensat enthält.
B e i s p i e l 17: 1 g ss α-Methylprednisolon-diäthylaminoacetat-hydrochlorid werden mit 5 g Sarcosinanhydrid in 50 ml Wasser gelöst.
Beispiel 18 : 1 g 6 α-Methylprednisolon-natriumsuccinat wird mit 7,5 g Sarconsinanhydrid und 3, 75 g tert.-Oktylphenolformaldehydäthylenoxydkondensat in 50 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff und Rühren mit Ionenaustauscher ("Lewatit S-100", H-Form) auf den PH-Wert 6,4 eingestellt und filtriert.
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Beispiel 19 : Es wird eine Lösung wie in Beispiel 18 hergestellt, die an Stelle von tert.-Oktylphenolformaldehydäthylenoxydkondensat 1, 5 g Polyoxyäthylenstearat ("Myrj 53") enthält.
Beispiel 20 : Es wird eine Lösung wie in Beispiel 18 hergestellt, die an Stelle von tert.-Oktyl- phenolformaldehydäthylenoxydkondensat l, 5 g Polyoxyäthylensorbitanoleat ("Tween 80") enthält.
Beispiel 21 : Es wird eine Lösung wie in Beispiel 18 hergestellt, die an Stelle von tert.-Oktyl- phenolformaldehydäthylenoxydkondensat 1. ; ; g Polyäthylenglykol ("Polyglykol 4000") enthält.
Beispiel 22 : Es wird eine Lösung wie in Beispiel 18 hergestellt, die an Stelle von tert.-Oktyl- phenolformaldehydäthylenoxydkondensat 5, 0 g"Polyglykol 4000"enthält.
Beispiel 23 : Es wird eine Lösung wie in Beispiel 18 hergestellt, die an Stelle von tert.-Oktylphenolformaldehydäthylenoxydkondensat 5, 0 g Polyvinylpyrrolidon enthält.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Stabilisierung wässeriger Lösungen anionischer oder kationischer Estersalze von 21-Hy- droxy-20-ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man den Lösungen dieser Salze einen oder mehrere physiologisch verträgliche Stabilisatoren aus der Gruppe der Alkylamide, Alkylphenolformaldehyd- äthylenoxydkondensate, Polyoxyäthylensorbitanoleate, Polyoxyäthylenfettsäureglyceride, Milchsäure- EMI3.1
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1961
- 1961-03-31 AT AT264561A patent/AT231613B/de active
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